Селексипаг (Selexipag)

Селексипаг является селективным агонистом простациклиновых (IP) рецепторов, отличным от простациклина и его аналогов по химической структуре. Селексипаг гидролизуется карбоксилэстеразами с образованием активного метаболита, активность которого примерно в 37 раз превышает активность селексипага. Селексипаг и его активный метаболит являются высокоафинными агонистами IP рецепторов с высокой чувствительностью к IP рецепторам по сравнению с другими рецепторами простаноидов (EP1-EP4, DP, FP и TP). Селективность в отношении EP1, EP3, FP и TP рецепторов важна, так как эти рецепторы отвечают за сократительную активность в желудочно-кишечном тракте и кровеносных сосудах. Селективность в отношении EP2, EP4 и DP1 рецепторов важна, так как эти рецепторы опосредуют иммуносупрессивные эффекты. Стимулирование селексипагом и его активным метаболитом IP рецепторов приводит к вазодилатации, а также антипролиферативному и антифибротическому эффектам. Селексипаг предотвращает ремоделирование сердца и лёгких у крыс с лёгочной артериальной гипертензией (ЛАГ) и вызывает пропорциональное снижение лёгочного и периферического давления, показывая, что периферическая вазодилатация отражает фармакодинамическую эффективность в отношении лёгочных сосудов. Селексипаг не вызывает десенсибилизацию IP рецепторов in vitro и тахифилаксию у крыс. Электрофизиология сердца. В тщательном исследовании влияния на интервал QT у здоровых добровольцев применение повторных доз 800 мкг и 1600 мкг селексипага дважды в день не влияло на сердечную реполяризацию (интервал QTc) или проведение (интервалы PR и QRS) и вызывало умеренное повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) (плацебо скорректированное, скорректированное на исходное значение повышение ЧСС составило 6-7 ударов в минуту через 1,5-3 ч после приёма 800 мкг селексипага и 9-10 ударов в минуту через эти же промежутки времени после приёма 1600 мкг селексипага). Факторы свёртывания крови. В исследованиях фазы 1 и 2 при применении селексипага наблюдалось незначительное снижение уровня фактора Виллебранда в плазме крови; уровень фактора Виллебранда при этом оставался выше нижней границы нормы. Лёгочная гемодинамика. В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 2 оценивались гемодинамические переменные после 17 недель лечения у пациентов с ЛАГ, II-III функциональных классов (ФК) по классификации ВОЗ, при совместном применении с антагонистами рецепторов эндотелина (АРЭ) и/или ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5). Пациенты, получавшие нарастающие дозы селексипага до индивидуально переносимой дозы (два раза в день с шагом увеличения 200 мкг до 800 мкг два раза в день; N = 33), достигли статистически значимого среднего снижения лёгочного сосудистого сопротивления на 30,3% (95% доверительный интервал [ДИ]: -44,7%, -12,2%; р = 0,0045) и увеличения сердечного индекса (средняя эффективность лечения) на 0,48 л/мин/м2 (95% ДИ: 0,13, 0,83) по сравнению с плацебо (N = 10). Клиническая эффективность. Влияние селексипага на прогрессирование ЛАГ было продемонстрировано в многоцентровом, долгосрочном (максимальная продолжительность экспозиции примерно 4,2 года), двойном слепом, плацебо-контролируемом в параллельных группах исследовании 3 фазы (GRIPHON), управляемом исходами, у 1156 пациентов с симптоматической ЛАГ (ВОЗ ФК I-IV). Лечение селексипагом в дозах 200-1600 мкг два раза в день привело к снижению на 40% (отношение рисков (ОР) 0,60; 99% ДИ: 0,46, 0,78) частоты возникновения явлений, связанных с прогрессированием заболевания или летальным исходом, по сравнению с плацебо. Эффективность селексипага в первую очередь относится к уменьшению случаев госпитализации по поводу ЛАГ и уменьшению частоты других явлений, ассоциированных с прогрессированием заболевания. Эффективность селексипага по первичной конечной точке была одинаковой для всех подгрупп, стратифицированных по возрасту, полу, расе, этиологии заболевания, географическому региону, ФК ВОЗ, а также независимо от того, использовался он в качестве монотерапии или в сочетании с АРЭ или иФДЭ-5, или в тройной комбинации. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании начальной тройной комбинированной терапии селексипагом, мацитентаном и тадалафилом у пациентов с недавно диагностированной ЛАГ (исследование TRITON) первичная конечная точка (изменение лёгочного сосудистого сопротивления по сравнению с исходным уровнем на 26-й неделе) не показала статистически значимой разницы между группами тройной и двойной терапии.

Фармакокинетика селексипага и его активного метаболита в основном изучалась на здоровых добровольцах. Фармакокинетика селексипага и его активного метаболита после применения однократной и повторных доз была пропорциональной в диапазоне доз до 800 мкг для однократной дозы и до 1800 мкг два раза в день для повторных доз. После применения повторных доз равновесные состояния селексипага и активного метаболита достигаются в течение 3 дней. Кумуляция селексипага или активного метаболита в плазме крови после применения повторных доз не наблюдалась. AUC селексипага и его активного метаболита в равновесном состоянии у пациентов с ЛАГ и здоровых добровольцев была сходной. Фармакокинетика селексипага и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ не зависела от тяжести заболевания и не изменялась с течением времени.

Всасывание. Селексипаг быстро абсорбируется и гидролизуется карбоксилэстеразами до его активного метаболита. Максимальная концентрация селексипага и его активного метаболита в плазме крови после перорального применения достигается в течение 1-3 ч и 3-4 ч, соответственно. Абсолютная биодоступность селексипага у человека составляет около 49%, что, наиболее вероятно, является следствием эффекта первого прохождения селексипага через печень, так как концентрации активного метаболита в плазме крови являются схожими после перорального и внутривенного введения. AUC селексипага после приёма однократной дозы 400 мкг во время еды увеличивается на 10% у представителей европеоидной расы и снижается на 15% у представителей японской нации, в то время как степень воздействия активного метаболита снижается на 27% (европеоидная раса) и 12% (японская нация). Нежелательные явления наблюдаются чаще при приёме препарата натощак по сравнению с применением во время еды.

Распределение. Селексипаг и его активный метаболит в высокой степени связываются с белками плазмы крови (примерно 99% в сумме и в равной степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином). Объём распределения селексипага в равновесном состоянии составляет 11,7 л.

Биотрансформация. Селексипаг гидролизуется в активный метаболит карбоксилэстеразами в печени и в кишечнике. Окислительный метаболизм, катализируемый в основном изоферментом CYP2C8 и в меньшей степени изоферментом CYP3A4, приводит к образованию гидроксилированных и деалкилированных продуктов. Изоферменты UGT1A3 и UGT2B7 вовлечены в конъюгацию активного метаболита с глюкуроновой кислотой. За исключением активного метаболита, концентрация каждого метаболита в плазме крови не превышает 3% от общего содержания производных препарата. У здоровых добровольцев и у пациентов с ЛАГ после перорального приёма AUC активного метаболита в равновесном состоянии примерно в 3-4 раза выше по сравнению с неизменённым препаратом.

Элиминация. Выведение селексипага осуществляется преимущественно через метаболизм со средним конечным периодом полувыведения 0,8-2,5 ч. Период полувыведения активного метаболита составляет 6,2-13,5 ч. Общий клиренс селексипага составляет 17,9 л/ч. Полное выведение наблюдается через 5 дней после приёма препарата и осуществляется преимущественно через кишечник (93% от принятой дозы) по сравнению с выведением через почки (12%).

Особые группы. Не обнаружено клинически значимого влияния пола, расы, возраста или веса на фармакокинетику селексипага и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) наблюдается увеличение AUC селексипага и его активного метаболита в 1,4-1,7 раза. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой (класс А по Чайлд-Пью) и средней (класс В по Чайлд-Пью) степени AUC селексипага в 2 и 4 раза выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами; AUC активного метаболита остаётся практически неизменной у пациентов с лёгкой степенью и увеличивается в два раза у пациентов со средней степенью нарушения функции печени.

• Длительное лечение лёгочной артериальной гипертензии (ЛАГ, группа I по классификации ВОЗ) II-IV функциональных классов (ФК) по классификации ВОЗ у взрослых пациентов с целью замедления прогрессирования заболевания (I27.0, I27.2), в том числе в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина (АРЭ) или ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5), или в составе тройной терапии с АРЭ и иФДЭ-5, или в монотерапии. Эффективность доказана в отношении идиопатической и наследственной ЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани, ЛАГ, ассоциированной с компенсированным простым врождённым пороком сердца (Таблетки, покрытые плёночной оболочкой)

• Гиперчувствительность к селексипагу
• Тяжёлая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия
• Инфаркт миокарда, перенесённый в течение предшествующих 6 месяцев
• Декомпенсированная сердечная недостаточность при отсутствии пристального наблюдения врача
• Тяжёлые нарушения сердечного ритма
• Цереброваскулярные заболевания (например, преходящее нарушение мозгового кровообращения, инсульт), перенесённые в течение предшествующих 3 месяцев
• Врождённые или приобретённые пороки сердца с клинически значимыми нарушениями функции миокарда, не связанными с ЛАГ
• Совместное применение с мощными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзилом)
• Беременность и период грудного вскармливания
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены)

• Артериальная гипотензия
• Веноокклюзионная болезнь лёгких
• Пациенты старше 75 лет (ограниченный опыт применения)
• Нарушение функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью)
• Нарушение функции почек тяжёлой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2)
• Гипертиреоз
• Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста. Женщины детородного возраста должны применять надёжные методы контрацепции во время приёма селексипага.

Беременность. Данные о применении селексипага во время беременности отсутствуют. В исследованиях на животных не отмечены прямые или непрямые неблагоприятные эффекты токсического действия на репродуктивную функцию. Селексипаг и его основной метаболит показали в 20-80 раз более низкий потенциал в отношении рецепторов простациклина in vitro для видов животных, используемых при исследовании репродуктивной токсичности, по сравнению с человеческой популяцией, вследствие чего резерв безопасности для эффектов, связанных с рецептором простациклина, ниже, чем для эффектов, не связанных с этим рецептором. Селексипаг не рекомендуется применять женщинам во время беременности и женщинам детородного возраста, не использующим методы контрацепции.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли селексипаг или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Поскольку доклинические исследования на крысах показали выделение селексипага или его метаболитов с грудным молоком, нельзя исключить потенциальный риск для ребёнка. Селексипаг не должен приниматься в период грудного вскармливания.

Клинические данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях на крысах селексипаг в высоких дозах вызывал кратковременное нарушение менструального цикла, которое не оказывало влияния на фертильность. Значимость этого эффекта для человека неизвестна.

Лечение препаратом должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения ЛАГ.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой (взрослые): внутрь два раза в сутки (утром и вечером) с интервалом примерно 12 ч. Для улучшения переносимости рекомендовано принимать одновременно с приёмом пищи, а также, в начале каждой фазы титрования дозы, принимать первую повышенную дозу вечером. Таблетки следует запивать водой, не следует делить, крошить или разжёвывать таблетки. Слабовидящие пациенты должны быть проинструктированы о необходимости обратиться за помощью к другому человеку на время титрования дозы.

Титрование дозы. Для каждого пациента с помощью титрования дозы должна быть подобрана индивидуальная максимальная переносимая доза в диапазоне от 200 мкг два раза в день до 1600 мкг два раза в день (индивидуальная поддерживающая доза). Рекомендуемая начальная доза – 200 мкг два раза в день. Дозу увеличивают с шагом 200 мкг два раза в день, обычно с периодичностью 1 раз в неделю (каждый шаг длится около 1 недели), до достижения индивидуальной максимальной переносимой дозы. Во время титрования дозы могут возникать нежелательные реакции, связанные с механизмом действия селексипага (головная боль, диарея, тошнота и рвота, боль в челюсти, миалгия, боль в конечностях, артралгия, приливы крови к лицу и верхней половине тела); данные реакции обычно являются преходящими или купируются симптоматическим лечением. Если пациенту назначена доза, которую он не может переносить, она должна быть снижена до предыдущего уровня. У пациентов, у которых титрование дозы невозможно по причинам, отличным от нежелательных реакций, может быть предпринята вторая попытка титрования дозы до достижения индивидуальной максимальной переносимой дозы, не превышающей 1600 мкг два раза в день.

Индивидуальная поддерживающая доза. Максимальная переносимая доза, достигнутая в процессе титрования, должна приниматься на регулярной основе. Если переносимость терапии с течением времени ухудшается, может быть назначено симптоматическое лечение и/или снижение дозы до предыдущего уровня.

Прерывание применения или отмена препарата. В случае пропуска одной дозы она должна быть принята как можно ранее, но не менее чем за 6 ч до приёма следующей дозы. Если лечение было приостановлено на 3 дня и более, приём препарата должен быть возобновлён с применением более низкой дозы с последующим титрованием. Отмена должна осуществляться постепенно с последующим назначением альтернативной терапии.

Корректировка дозы при совместном применении с умеренным ингибитором CYP2C8: при совместном применении с умеренным ингибитором изофермента CYP2C8 (например, клопидогрелом, деферазироксом, терифлуномидом) препарат должен приниматься 1 раз в день; при отмене умеренного ингибитора режим дозирования должен быть восстановлен до 2 раз в день.

Пожилые пациенты (старше 65 лет): коррекция режима дозирования не требуется. Опыт применения у пациентов старше 75 лет ограничен, в связи с чем препарат должен применяться с осторожностью у данной группы пациентов.

Нарушение функции печени: селексипаг не должен назначаться пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) начальная доза должна составлять 200 мкг один раз в день с шагом повышения дозы 200 мкг 1 раз в день с интервалом около 1 недели. Коррекция режима дозирования у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (класс А по Чайлд-Пью) не требуется.

Нарушение функции почек: коррекция режима дозирования у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени не требуется. Не требуется коррекция начальной дозы у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2); титрование дозы должно выполняться с осторожностью у данной группы пациентов.

Дети: эффективность и безопасность применения у детей до 18 лет не установлена. Применение у детей не рекомендовано.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Часто

Снижение гемоглобина — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Нечасто

Нарушения со стороны эндокринной системы

Гипертиреоз — Часто

Снижение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в крови — Нечасто

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Снижение аппетита — Часто

Снижение веса — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Нарушения со стороны сердца

Синусовая тахикардия — Часто

Сосудистые нарушения

Приливы крови к лицу и верхней половине тела — Очень часто

Артериальная гипотензия — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Назофарингит — Часто

Заложенность носа — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Рвота — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Боль в животе — Часто

Диспепсия — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто

Эритема — Часто

Крапивница — Часто

Отёк Квинке — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в челюсти — Очень часто

Миалгия — Очень часто

Артралгия — Часто

Боль в конечностях — Часто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Боль — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Симптомы. Сообщалось об отдельных случаях передозировки при приёме доз до 3200 мкг, следствием которой являлась только лёгкая транзиторная тошнота.

Лечение. В случае передозировки показана соответствующая поддерживающая терапия. Маловероятно, что диализ будет эффективным по причине высокой связи селексипага и его активного метаболита с белками плазмы крови.

Мощные ингибиторы изофермента CYP2C8

Сопутствующее применение 600 мг гемфиброзила, мощного ингибитора изофермента CYP2C8, два раза в день увеличивает AUC селексипага примерно в два раза, в то время как AUC активного метаболита, оказывающего основной фармакологический эффект, увеличивается примерно в 11 раз. Совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP2C8 (например, гемфиброзилом) противопоказано.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP2C8

Сопутствующее применение селексипага с клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг или поддерживающая доза 75 мг/день), умеренным ингибитором изофермента CYP2C8, не оказывает влияния на степень воздействия селексипага, однако повышает степень воздействия его активного метаболита примерно в 2,2 и 2,7 раза после приёма нагрузочной и поддерживающей дозы, соответственно. Частота приёма селексипага должна быть сокращена до 1 раза в день в случае совместного применения с умеренными ингибиторами изофермента CYP2C8 (например, клопидогрелом, деферазироксом, терифлуномидом); частота приёма должна быть восстановлена до 2 раз в день в случае отмены умеренного ингибитора.

Индукторы изофермента CYP2C8

Сопутствующее применение 600 мкг рифампицина, индуктора изофермента CYP2C8 (и ферментов группы УДФ-глюкуронозилтрансферазы), один раз в день не оказывает влияния на AUC селексипага, однако приводит к снижению AUC его активного метаболита в 2 раза. Может потребоваться корректировка дозы селексипага при совместном применении с индукторами изофермента CYP2C8 (например, рифампицином, карбамазепином, фенитоином).

Мощные ингибиторы изоферментов UGT1A3 и UGT2B7

Влияние мощных ингибиторов изоферментов UGT1A3 и UGT2B7 (вальпроевой кислоты, пробенецида, флуконазола) на AUC селексипага и его активного метаболита не изучалось. Следует соблюдать осторожность при совместном применении данных лекарственных препаратов с селексипагом. Нельзя исключить потенциальное фармакокинетическое взаимодействие.

Ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4

Сопутствующее применение 400/100 мг лопинавира/ритонавира, мощного ингибитора CYP3A4, два раза в день увеличивает AUC селексипага примерно в два раза, в то время как AUC его активного метаболита не изменяется. Данное влияние не является клинически значимым, поскольку фармакологическая активность активного метаболита в 37 раз выше активности селексипага. Не ожидается влияния индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику активного метаболита.

ЛАГ-специфическая терапия (антагонисты рецепторов эндотелина и ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа)

Применение селексипага в комбинации с АРЭ и иФДЭ-5 приводит к снижению AUC активного метаболита селексипага на 30%.

Ингибиторы белков-переносчиков (лопинавир/ритонавир)

Сопутствующее применение 400/100 мг лопинавира/ритонавира, мощного ингибитора транспортного полипептида органических анионов (ОАТР1В1 и ОАТР1В3) и Р-гликопротеина, два раза в день увеличивает AUC селексипага примерно в два раза, в то время как AUC его активного метаболита не изменяется. Данное влияние не является клинически значимым, поскольку фармакологический эффект обусловлен в основном активным метаболитом селексипага.

Антикоагулянты и ингибиторы агрегации тромбоцитов

Селексипаг является ингибитором агрегации тромбоцитов in vitro. Повышенный риск кровотечений при приёме селексипага не наблюдается, в том числе при совместном применении с антикоагулянтами или ингибиторами агрегации тромбоцитов. Селексипаг в дозе 400 мкг два раза в день не изменяет AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4) после приёма однократной дозы 20 мг варфарина. Фармакодинамический эффект варфарина на международное нормализованное отношение (МНО) не изменялся при совместном применении с селексипагом.

Субстраты изофермента CYP3A4 (мидазолам)

В равновесном состоянии после титрования дозы до 1600 мкг дважды в день не наблюдается клинически значимого изменения AUC мидазолама, субстрата изофермента CYP3A4 в кишечнике и печени, или его метаболита 1-гидроксимидазолама. Совместное применение селексипага с субстратами изофермента CYP3A4 не требует коррекции дозы.

Гормональные контрацептивы

Специальных исследований лекарственного взаимодействия с гормональными контрацептивами не проводилось. Так как селексипаг не оказывает влияния на AUC субстратов изофермента CYP3A4 (мидазолама и R-варфарина) или субстрата изофермента CYP2C9 (S-варфарина), снижения эффективности гормональных контрацептивов не ожидается.

Артериальная гипотензия. Селексипаг обладает вазодилатирующими свойствами, которые могут приводить к снижению давления крови в сосудах. До назначения препарата следует тщательно оценить, могут ли определённые патологические состояния у пациента ухудшаться вследствие вазодилатирующих эффектов селексипага (например, у пациентов, получающих антигипертензивную терапию, пациентов с артериальной гипотензией в состоянии покоя, гиповолемией, тяжёлой обструкцией выходного отдела левого желудочка или вегетативной дисфункцией).

Гипертиреоз. У некоторых пациентов, получающих селексипаг, наблюдался гипертиреоз. В случае появления признаков и симптомов гипертиреоза рекомендованы соответствующие исследования функции щитовидной железы.

Веноокклюзионная болезнь лёгких. Сообщалось о случаях отёка лёгких при применении вазодилататоров (в основном производных простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью лёгких. В случае появления признаков отёка лёгких при приёме селексипага у пациентов с ЛАГ пациент должен быть обследован на предмет веноокклюзионной болезни лёгких; в случае подтверждения диагноза лечение должно быть прекращено.

Пожилые пациенты. Опыт применения селексипага у пациентов старше 75 лет ограничен, в связи с чем препарат должен назначаться с осторожностью у данной группы пациентов.

Нарушение функции печени. Опыт применения селексипага у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по Чайлд-Пью) отсутствует, в связи с чем препарат не показан для лечения данной группы пациентов.

Нарушение функции почек. Титрование дозы у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) должно проводиться с осторожностью. Опыт применения у пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствует, в связи с чем препарат не должен применяться у данной группы пациентов.

Женщины детородного возраста. Женщины детородного возраста должны применять надёжные методы контрацепции во время приёма селексипага.

Селексипаг в малой степени влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций селексипага (такие как головная боль или артериальная гипотензия) должны быть приняты во внимание при рассмотрении способности пациента управлять транспортными средствами или механизмами.