Селексипаг (Selexipag)

Селексипаг - селективный антагонист простациклиновых рецепторов. Он гидролизуется карбоксилэстеразами до активного метаболита, который обладает более значительной активностью и является высокоаффинным антагонистом IP-рецепторов, по сравнению с другими простаноидными рецепторами (EP1 - EP4, DP, FP и TP). Селективность в отношении рецепторов EP1, EP3, FP и TP важна, поскольку эти рецепторы ответственны за сократительную активность в желудочно-кишечном тракте и кровеносных сосудах. Селективность в отношении рецепторов EP2, EP4 и DP1 важна, поскольку эти рецепторы опосредуют иммуносупрессивные эффекты. Селексипаг и его активный метаболит оказывают действие путем значительного увеличения концентрации внутриклеточной цАМФ, тем самым оказывая влияние на клетки гладкой мышечной ткани.

Оказывает вазодилатирующий, антипролиферативный и антифибротический эффекты.

При пероральном применении селексипаг быстро абсорбируется в ЖКТ и подвергается гидролизу с помощью карбоксилэстераз до его активного метаболита. Абсолютная биодоступность составляет около 49%. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 99% в сумме для селексипага и его метаболита. Метаболизируется с помощью изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 до гидроксилированных и деалкилированных продуктов. Выводится с желчью и в незначительной степени с мочой.

• Применяется для лечения легочной артериальной гипертензии у взрослых пациентов (ЛАГ, группа I, II-IV функциональный класс по классификации ВОЗ) для предотвращения прогрессирования заболевания. Прогрессирование заболевания может включать смерть, госпитализацию по поводу ЛАГ, начало в/в или п/к введения простаноидов или другие случаи прогрессирования заболевания (снижение дистанции в тесте 6-минутной ходьбы, ассоциированное с ухудшением симптомов ЛАГ или необходимостью в дополнительной ЛАГ-специфической терапии).
• В комбинации с АРЭ и/или иФДЭ-5 или в составе тройной терапии АРЭ и иФДЭ-5, или в монотерапии.

Повышенная чувствительность к селексипагу; тяжелая ИБС или нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда, перенесенный в течение предшествующих 6 мес; декомпенсированная сердечная недостаточность при отсутствии пристального наблюдения врача; тяжелые нарушения сердечного ритма; цереброваскулярные заболевания (например, преходящее нарушение мозгового кровообращения, инсульт), перенесенные в течение предшествующих 3 мес; врожденный или приобретенный порок сердца с клинически значимыми нарушениями функции миокарда, не связанными с ЛАГ; совместное применение с сильными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзил); беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

В силу отсутствия данных о применении препарата во время беременности, его прием следует ограничить. Применение при лактации противопоказано.

Дозу увеличивают шагом 200 мкг два раза в день с интервалом около 12 часов между приемами.

Максимальная доза 1600 мкг 2 р/день.

Наиболее частые нежелательные явления - головная боль, диарея, тошнота, рвота, боль в челюсти, боль в конечностях, артралгия, приливы крови к лицу и верхней половине тела. Данные реакции наиболее часто наблюдались во время титрования дозы.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, снижение уровня Hb.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипертиреоз, снижение концентрации ТТГ в крови.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита, снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сердца: нечасто - синусовая тахикардия.

Сосудистые нарушения: очень часто - приливы крови к лицу и верхней половине тела; часто - артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - назофарингит (неинфекционной природы); часто - заложенность носа.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, крапивница, эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - боль в челюсти, миалгия, артралгия, боль в конечностях.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - боль.

При приеме свыше 3200 мкг может появляться легкая транзиторная тошнота. Лечение симптоматическая, диализ не эффективен.

Противопоказано применение с сильными ингибиторами CYP2С8.Гемифиброзил увеличивает концентрацию селексипага в плазме.

При применении с умеренными ингибиторами CYP2С8 (клопидогрел) повышается активность метаболита селексипага. Рекомендуется сократить частоту приема до 1 раза в день.

Применение с индукторами CYP2С8 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин) требует корректировки дозы.

Применение селексипага в сочетании с антагонистами эндотелиновых рецепторов и ингибиторами ФДЭ-5 приводит к снижению AUC активного метаболита селексипага на 30%.

Антикоагулянты и ингибиторы агрегации тромбоцитов повышают риск развития кровотечений при совместном приеме.

Селексипаг обладает сосудорасширяющими свойствами, что может привести к снижению артериального давления в кровеносных сосудах. Перед его назначением следует тщательно оценить, могут ли определенные патологические состояния у пациента усугубляться сосудорасширяющим действием селексипага (например, антигипертензивная терапия, артериальная гипотензия в покое, гиповолемия, тяжелая обструкция оттока левого желудочка или вегетативная дисфункция).

Из-за возможного развития гипотериоза рекомендуется контролировать функции щитовидной железы.

В случае появления признаков отека легких при приеме селексипага у пациентов с ЛАГ необходимо провести обследование пациента на предмет веноокклюзионной болезни легких. В случае подтверждения диагноза лечение следует прекратить.