Саксаглиптин ПСК (Saxagliptin PSK)

Действующее вещество: саксаглиптин.

Саксаглиптин ПСК, 2,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 2,5 мг саксаглиптина (в виде гидрохлорида моногидрата).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий, лактоза (см. раздел 4.4.).

Саксаглиптин ПСК, 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 5,0 мг саксаглиптина (в виде гидрохлорида моногидрата).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий, лактоза (см. раздел 4.4).

Перечень вспомогательных веществ

Саксаглиптин ПСК, 2,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Лактоза безводная

Целлюлоза микрокристаллическая

Кроскармеллоза натрия

Магния стеарат

Коповидон

Кремния диоксид коллоидный

Хлороводородная кислота

Пленочная оболочка

Readycoat MB 53A2253010 (гипромеллоза Е-5, микрокристаллическая целлюлоза, стеариновая кислота)

Саксаглиптин ПСК, 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Лактоза безводная

Целлюлоза микрокристаллическая

Кроскармеллоза натрия

Магния стеарат

Коповидон

Кремния диоксид коллоидный

Хлороводородная кислота

Пленочная оболочка

Readycoat MB 53A2253010 (гипромеллоза Е-5, микрокристаллическая целлюлоза, стеариновая кислота)

Readycoat MB 53A0183515 (гипромеллоза Е-5, микрокристаллическая целлюлоза, стеариновая кислота, титана диоксид, железа оксид красный).

Саксаглиптин ПСК, 2,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые плёночной оболочкой от белого или почти белого до светло-желтого или светло-коричневого цвета. На изломе таблетки от почти белого до белого цвета.

Саксаглиптин ПСК, 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые плёночной оболочкой от розового до розово-коричневого цвета. На изломе таблетки от почти белого до белого цвета.

Саксаглиптин - мощный селективный обратимый конкурентный ингибитор ДПП-4. У пациентов с СД2 прием саксаглиптина приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч. После приема глюкозы внутрь ингибирование ДПП-4 приводит к 2-3 кратному увеличению концентрации глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), уменьшению концентрации глюкагона и усилению глюкозозависимой ответной реакции бета-клеток, что приводит к повышению концентрации инсулина и С-пептида. Высвобождение инсулина бета-клетками поджелудочной железы и снижение высвобождения глюкагона из панкреатических альфа-клеток приводит к снижению гликемии натощак и постпрандиальной гликемии.

Клиническая эффективность и безопасность

В двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях терапию саксаглиптином получали более 17 000 пациентов с СД2.

Гликемический контроль

Эффективность и безопасность применения саксаглиптина в дозах 2,5 мг, 5 мг и 10 мг 1 раз в сутки изучены в шести двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 4148 пациентов с СД2. Прием препарата сопровождался статистически значимым улучшением показателей HbA1c, глюкозы плазмы крови натощак (ГПН) и постпрандиальной глюкозы (ППГ) плазмы крови по сравнению с контролем.

Саксаглиптин изучали в виде монотерапии и в комбинации с метформином, глибенкламидом, тиазолидиндионами, ингибитором натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 типа или инсулином. При приеме саксаглиптина в дозе 5 мг снижение HbA1c было отмечено через 4 недели и ГПН - через 2 недели.

В группе пациентов, получавших саксаглиптин в комбинации с метформином, глибенкламидом или тиазолидиндионами, снижение HbA1c также отмечалось через 4 недели и ГПН - через 2 недели.

В исследовании комбинированной терапии саксаглиптином и инсулином (в том числе, в комбинации с метформином) с участием 455 пациентов с СД2 продемонстрировано значимое снижение HbA1c и ППГ по сравнению с плацебо.

В исследовании терапии саксаглиптином в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины с участием 257 пациентов с СД2 продемонстрировано значимое снижение HbA1c и ППГ по сравнению с плацебо в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины.

В исследовании с участием 315 пациентов с СД2 добавление саксаглиптина к комбинированной терапии дапаглифлозином (ингибитор натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 типа) и метформином обеспечивало статистически значимо большее снижение HbA1c по сравнению с добавлением плацебо к дапаглифлозину и метформину. В другом исследовании с участием 534 пациентов с СД2 продемонстрировано значительно большее снижение HbA1c при применении саксаглиптина и дапаглифлозина в дополнение к метформину по сравнению с саксаглиптином и плацебо или дапаглифлозином и плацебо в дополнение к метформину.

Влияние саксаглиптина на липидный профиль сходно с таковым плацебо. На фоне терапии саксаглиптином не отмечено увеличения массы тела.

В прямом сравнительном исследовании с участием 858 пациентов с СД2 добавление саксаглиптина 5 мг к метформину по сравнению с добавлением глипизида к метформину продемонстрировало сравнимое снижение HbA1c, однако было ассоциировано с достоверно меньшим числом эпизодов гипогликемии - 3 % случаев по сравнению с 36,3 % при добавлении глипизида, а также отсутствие увеличения массы тела у пациентов, получающих терапию саксаглиптином (-1,1 кг от исходного уровня в группе саксаглиптина, +1,1 кг в группе глипизида). К 104 неделе терапии, по меньшей мере, один эпизод гипогликемии возник у 3,5 % пациентов в группе саксаглиптина и метформина, и у 38,4 % в группе глипизида и метформина; изменение массы тела от исходного уровня составило -1,5 кг и +1,3 кг, соответственно.

Сердечно-сосудистые исходы

В исследовании SAVOR были изучены сердечно-сосудистые исходы у 16 492 пациентов с СД2 (12 959 пациентов с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), 3533 пациента с множественными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений) и значениями 6,5 % ≤ HbAlc < 12 %. Пациенты были рандомизированы в две группы для терапии саксаглиптином (8280 пациентов) или плацебо (8212 пациентов) в дополнение к стандартной для каждого региона терапии, направленной на контроль гликированного гемоглобина и факторов сердечно-сосудистого риска.

Было показано, что саксаглиптин не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) по сравнению с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии (ОР 1,00; 95 % ДИ 0,89, 1,12).

Также было показано, что добавление саксаглиптина к базовой терапии не увеличивает риск комбинированной конечной точки, включавшей в себя смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт, госпитализацию по поводу хронической сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии или реваскуляризации коронарных артерий, по сравнению с плацебо (ОР 1,02; 95 % ДИ 0,94, 1,11). Общая смертность была сопоставимой в группах саксаглиптина и плацебо (ОР 1,11; 95 % ДИ 0,96, 1,27).

В исследовании было отмечено увеличение частоты госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности в группе саксаглиптина (3,5 %, 289 пациентов) по сравнению с группой плацебо (2,8 %, 228 пациентов) с номинальной статистической значимостью (то есть без выполнения поправки для множественных конечных точек) (ОР 1,27; 95 % ДИ 1,07, 1,51; р=0,007). У пациентов с хронической сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, получавших саксаглиптин, не было отмечено более высокой частоты первичной конечной точки, вторичной конечной точки и общей смертности по сравнению с группой плацебо.

В группе саксаглиптина динамика значения HbA1c была достоверно более выраженной, а процент пациентов, достигших целевого значения НЬА1с, был выше, чем в группе плацебо. При этом интенсификация гипогликемической терапии или добавление инсулина в группе саксаглиптина потребовались значительно меньшему количеству пациентов, чем в группе плацебо.

У пациентов с СД2 и у здоровых добровольцев отмечены сходные параметры фармакокинетики саксаглиптина и его основного метаболита.

Абсорбция

Саксаглиптин быстро абсорбируется после приема внутрь натощак с достижением максимальной концентрации саксаглиптина и основного метаболита в плазме (Стах) в течение 2 ч и 4 ч, соответственно. При увеличении дозы саксаглиптина было отмечено пропорциональное увеличение Сmах и величины AUC саксаглиптина и его основного метаболита, пропорциональность дозе наблюдалась вплоть до дозы 400 мг. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составили 78 нг*ч/мл и 214 нг*ч/мл, а значения Сmах в плазме - 24 нг/мл и 47 нг/мл, соответственно. Коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности Сmах и AUC саксаглиптина были менее 12 %.

Ингибирование активности ДПП-4 в плазме в течение, по крайней мере, 24 ч после приема саксаглиптина обусловлено его высокой активностью, высоким сродством к ДПП-4 и длительным связыванием с ним.

Взаимодействие с пищей

Прием пищи оказывал относительно умеренное влияние на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал влияния на Сmах саксаглиптина, тогда как AUC увеличивалась на 27 % по сравнению с приемом натощак. Время достижения Сmах (Тmах ) для саксаглиптина увеличивалось приблизительно на 0,5 ч при приеме препарата вместе с пищей по сравнению с приемом натощак. Однако эти изменения не считаются клинически значимыми.

Распределение

Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови in vitro незначительно, поэтому не ожидается, что изменения белкового состава крови, отмечающиеся при различных заболеваниях (например, при нарушениях функции почек или печени), будут влиять на распределение саксаглиптина.

Биотрансформация

Саксаглиптин метаболизируется главным образом при участии изоферментов CYP3A4/5. Основной метаболит саксаглиптина также является селективным, обратимым, конкурентным ингибитором ДПП-4, который в два раза слабее саксаглиптина.

Элиминация

Средний конечный период полувыведения (Т1/2) саксаглиптина и его основного метаболита составил 2,5 ч и 3,1 ч, соответственно, а средняя величина Т1/2 ингибирования ДПП-4 плазмы - 26,9 ч. Саксаглиптин выводится с мочой и с желчью. После однократного приема дозы 50 мг меченного 14С-саксаглиптина 24 % дозы выводились почками в виде неизмененного саксаглиптина и 36 % - в виде основного метаболита саксаглиптина. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75 % принятой дозы препарата. Средний почечный клиренс саксаглиптина (примерно 230 мл/мин) был выше средней расчетной скорости клубочковой фильтрации (примерно 120 мл/мин), что свидетельствует о некоторой активной почечной экскреции. Для основного метаболита почечный клиренс был сопоставим со скоростью клубочковой фильтрации. Около 22 % общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях, что представляет собой часть дозы саксаглиптина, которая выводится с желчью, и/или часть неабсорбированного из желудочно-кишечного тракта препарата.

Линейность/нелинейность

Сmах и AUC саксаглиптина и его основного метаболита увеличивались пропорционально дозе саксаглиптина. При повторном применении препарата один раз в сутки в любой дозировке не наблюдалось заметной кумуляции саксаглиптина или его основного метаболита. Не было выявлено зависимости клиренса саксаглиптина и его основного метаболита от дозы и времени при применении саксаглиптина один раз в сутки в дозах от 2,5 мг до 400 мг на протяжении 14 дней.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Открытое исследование саксаглиптина в однократной пероральной дозе 10 мг было проведено для изучения его фармакокинетики у пациентов с различной степенью тяжести хронического нарушения функции почек в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. В исследование были включены пациенты с нарушениями функции почек, которые на основании клиренса креатинина были классифицированы как нарушения легкой степени (приблизительная рСКФ ≥45 до <90 мл/мин/1,73 м²), средней степени (приблизительная рСКФ ≥30 до <45 мл/мин/1,73 м²) или тяжелой степени (приблизительная рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²), а также пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на гемодиализе.

Степень нарушения функции почек не влияла на Сmах саксаглиптина или его основного метаболита. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 1,2 и 1,7 раза выше, чем средние значения AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку такое повышение значения не является клинически значимым, коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой степени не требуется. У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 2,1 и 4,5 раза выше, чем значения AUC у пациентов с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью), средней (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) экспозиция саксаглиптина была соответственно в 1,1, 1,4 и 1,8 раза выше, а экспозиция основного метаболита была соответственно на 22 %, 7 % и 33 % ниже, чем у здоровых добровольцев.

Лица пожилого возраста

У пожилых пациентов (65-80 лет) значение AUC саксаглиптина было примерно на 60 % выше, чем у пациентов молодого возраста (18-40 лет). Это не считается клинически значимым, поэтому коррекции дозы препарата Саксаглиптин ПСК только на основании возраста не требуется.

Препарат Саксаглиптин ПСК показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2) в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве:

• монотерапии;
• стартовой комбинированной терапии с метформином;
• комбинированной терапии с метформином, тиазолидиндионами, производными сульфонилмочевины, метформином и ингибиторами натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 типа, метформином и производными сульфонилмочевины, инсулином (в том числе в комбинации с метформином) при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии.

• Гиперчувствительность к саксаглиптину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Серьезная реакция гиперчувствительности в анамнезе, включающая анафилаксию, анафилактический шок и ангионевротический отек к любому ингибитору дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).
• Сахарный диабет 1 типа.
• Диабетический кетоацидоз.
• Терминальная стадия почечной недостаточности, требующая проведения гемодиализа.
• Печеночная недостаточность тяжелой степени.

При применении препарата следует соблюдать осторожность:

• нарушение функции почек при рСКФ <45 мл/мин/1,73 м²;
• лица пожилого возраста (≥65 лет);
• совместное применение с производными сульфонилмочевины или инсулином;
• пациенты с панкреатитом в анамнезе (связь между приемом препарата и повышенным риском развития панкреатита не установлена).

Беременность

В связи с тем, что применение саксаглиптина в период беременности не изучалось, не следует принимать препарат в период беременности.

Лактация

Неизвестно проникает ли саксаглиптин в грудное молоко. В связи с тем, что не исключена возможность проникновения саксаглиптина в грудное молоко, следует прекратить грудное вскармливание на период лечения саксаглиптином или отменить терапию, учитывая соотношение риска для ребенка и пользы для матери.

Режим дозирования

Монотерапия

Рекомендуемая доза препарата Саксаглиптин ПСК составляет 5 мг 1 раз в сутки.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза препарата Саксаглиптин ПСК составляет 5 мг 1 раз в сутки в комбинации с метформином (в том числе в комбинации с производными сульфонилмочевины), тиазолидиндионами, производными сульфонилмочевины, метформином и ингибиторами натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 типа, инсулином (в том числе в комбинации с метформином).

Стартовая комбинированная терапия с метформином

Рекомендуемая доза препарата Саксаглиптин ПСК составляет 5 мг 1 раз в сутки, начальная доза метформина - 500 мг в сутки. В случае неадекватного ответа доза метформина может быть увеличена.

При применении препарата Саксаглиптин ПСК в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины может потребоваться снижение дозы инсулина или производных сульфонилмочевины для снижения риска гипогликемии (см. раздел 4.4).

При пропуске приема препарата Саксаглиптин ПСК пропущенную таблетку следует принять сразу, как только пациент об этом вспомнит, однако не следует принимать двойную дозу препарата в течение одних суток.

Безопасность и эффективность саксаглиптина в составе тройной терапии с метформином и тиазолидиндионом не установлены.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Коррекции дозы только на основании возраста не требуется (см. также раздел 5.2).

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с нарушением функции почек легкой степени или пациентам с нарушением функции почек средней степени с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 45 мл/мин/1,73 м² коррекции дозы не требуется.

Пациентам с нарушением функции почек средней степени с рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м², а также пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени дозу следует снизить до 2,5 мг один раз в сутки.

Препарат Саксаглиптин ПСК противопоказан пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в гемодиализе (см. разделы 4.3 и 4.4).

Поскольку дозу следует ограничить до 2,5 мг в зависимости от функции почек, оценку функции почек рекомендуется проводить до начала терапии и в соответствии со стандартной практикой - периодически впоследствии (см. разделы 4.4 и 5.2).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется (см. раздел 5.2). Препарат Саксаглиптин ПСК следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней степени, а пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени препарат противопоказан (см. раздел 4.4).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Саксаглиптин ПСК у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не измельчая и не разламывая.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями, отмеченными в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥5 % пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг, и с большей частотой, чем у пациентов в группе плацебо, были инфекции верхних дыхательных путей (7,7 %), инфекции мочевыводящих путей (6,8 %) и головная боль (6,5 %).

В шести двойных слепых контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности, проведенных для оценки влияния саксаглиптина на контроль гликемии, были рандомизированы 4148 пациентов с СД2, включая 3021 пациента, получавших саксаглиптин. В рандомизированных контролируемых двойных слепых клинических исследованиях (включая фазу разработки и пострегистрационное применение) терапию саксаглиптином получили более 17000 пациентов с СД2.

В объединенном анализе данных 1681 пациента с СД2, в том числе 882 пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг, которые были рандомизированы в пяти двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности для оценки влияния саксаглиптина на контроль гликемии, общая частота развития нежелательных явлений у пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг, была схожей с частотой в группе плацебо. Прекращение терапии из-за нежелательных явлений отмечали чаще у пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (3,3 % по сравнению с 1,8 %).

Табличное резюме нежелательных реакций

В Таблице 1 приведены нежелательные реакции, отмеченные у ≥5 % пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг, и с большей частотой, чем в группе плацебо или отмеченные у ≥2 % пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг, и на ≥1 % чаще по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (данные объединенного анализа пяти исследований контроля гликемии, а также данные исследования стартовой комбинации с метформином с активным контролем).

Нежелательные реакции представлены по системно-органным классам и с указанием абсолютной частоты. Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 1. Частота нежелательных реакций (НР), отмеченных в клинических исследованиях и при пострегистрационном наблюдении, по системно-органным классам

¹ Включает применение саксаглиптина в дополнение к метформину и стартовую комбинацию с метформином.

² Только при стартовой комбинированной терапии.

³ Статистически значимой разницы по сравнению с плацебо не отмечено. Случаи подтверждений гипогликемии нечасто отмечались в группах лечения саксаглиптином в дозе 5 мг (0,8 %) и плацебо (0,7 %).

⁴ Частота развития диареи составила 4,1 % (36/882) в группе саксаглиптина 5 мг и 6,1 % (49/799) в группе плацебо.

⁵ При стартовой комбинации с метформином миалгия отмечалась нечасто.

⁶ Нежелательные реакции отмечены при пострегистрационном наблюдении.

⁷ См. разделы 4.3 и 4.4.

⁸ Также отмечено при пострегистрационном наблюдении (см. раздел 4.4).

Результаты исследования SAVOR

В исследовании SAVOR 8240 пациентов получали саксаглиптин 5 мг или 2,5 мг один раз в сутки, а 8173 пациента получали плацебо. Общая частота нежелательных явлений в этом исследовании в группе пациентов, получавших саксаглиптин, была сходной с частотой в группе плацебо (72,5 % против 72,2 %, соответственно).

Частота панкреатита, подтвержденного в соответствии с протоколом исследования, составила 0,3 % в группах саксаглиптина и плацебо в популяции в соответствии с назначенным лечением.

Частота реакций гиперчувствительности составила 1,1 % как у пациентов, получавших саксаглиптин, так и у пациентов, получавших плацебо.

Общая частота случаев гипогликемии (отмеченных в дневниках пациентов) составила 17,1 % у пациентов, получавших саксаглиптин и 14,8 % у пациентов, получавших плацебо.

Доля пациентов, у которых на фоне лечения отмечены случаи тяжелой гипогликемии (гипогликемии, потребовавшей помощи третьих лиц), была больше в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо (2,1 % и 1,6 %, соответственно). Повышенный риск гипогликемии в целом и тяжелой гипогликемии в группе саксаглиптина, главным образом, отмечен у пациентов, исходно получавших производные сульфонилмочевины, но не у пациентов, исходно получавших монотерапию инсулином или метформином. Повышенный риск гипогликемии в целом и тяжелой гипогликемии, главным образом, отмечен у пациентов с исходным значением гликированного гемоглобина (HbA1c) <7 %.

Снижение числа лимфоцитов отмечено у 0,5 % пациентов, получавших саксаглиптин, и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо.

Госпитализация по поводу сердечной недостаточности отмечалась более часто в группе саксаглиптина (3,5 %) по сравнению с группой плацебо (2,8 %) с номинальной статистической значимостью в пользу плацебо (относительный риск [ОР] 1,27; 95 % доверительный интервал [ДИ] 1,07, 1,51; р=0,007). См. также раздел 5.1.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Сведения о гипогликемии как нежелательной реакции были собраны на основе всех сообщений о гипогликемии; не требовалось сопутствующее измерение концентрации глюкозы.

При применении саксаглиптина в дополнение к комбинированной терапии метформином и производным сульфонилмочевины общая частота развития гипогликемии составила 10,1 % в группе саксаглиптина 5 мг и 6,3 % в группе плацебо.

При применении саксаглиптина в дополнение к инсулину (с метформином или без него» общая частота развития гипогликемии составила 18,4 % в группе саксаглиптина 5 мг и 19,9 % в группе плацебо.

Лабораторные и инструментальные исследования

В клинических исследованиях частота нежелательных явлений в виде изменений лабораторных показателей была схожей у пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг, и у пациентов, получавших плацебо. Наблюдалось небольшое снижение абсолютного числа лимфоцитов. При анализе объединенных данных плацебо-контролируемых исследований отмечено среднее снижение примерно на 100 клеток/мкл абсолютного числа лимфоцитов от исходного среднего числа 2200 клеток/мкл при применении саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо. Среднее абсолютное число лимфоцитов оставалось стабильным при ежедневном применении препарата продолжительностью до 102 недель. Снижение числа лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми нежелательными реакциями. Клиническое значение снижения числа лимфоцитов по сравнению с группой плацебо неизвестно.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: https://www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Адрес: 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а

Телефон: +375 (17) 242-00-29

Факс: +375 (17) 242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт: https//www.rceth.by

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, район Байконыр, г. Астана, ул. А. Иманова, д. 13, БЦ «Нурсаулет 2»

Телефон: +7 (7172) 235-135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт: http://www.ndda.kz

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве Здравоохранения Кыргызской Республики

Адрес: 720044, Чуйская область, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, 25

Телефон: +996 (312) 21-92-86

Электронная почта: vigilance@dlsmi.kg

Сайт: https://www.dlsmi.kg

Республика Армения

ГНКО «Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий»

Адрес: 0051, г. Ереван, пр. Комитаса 49/5

Телефоны: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05

Электронная почта: vigilance@pharm.am

Сайт: http://pharm.am

Симптомы

Симптомов интоксикации не описано при длительном приеме препарата в дозах, до 80 раз превышающих рекомендованные.

Лечение

В случае передозировки следует применять симптоматическую терапию. Саксаглиптин и его основной метаболит выводятся из организма при помощи гемодиализа (скорость выведения: 23 % дозы за 4 часа).

Анализ данных клинических исследований позволяет предполагать, что риск клинически значимых взаимодействий саксаглиптина с другими лекарственными средствами при их совместном применении невелик.

Метаболизм саксаглиптина преимущественно опосредован системой изоферментов CYP3A4/5. В исследованиях in vitro было показано, что саксаглиптин и его основной метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4 и не индуцируют изоферменты CYP1A2, 2В6, 2С9 и ЗА4. Поэтому не ожидается влияния саксаглиптина на метаболический клиренс препаратов, в метаболизме которых участвуют указанные изоферменты, при их совместном применении. Саксаглиптин является субстратом P-gp, но не является значимым ингибитором или индуктором P-gp.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев фармакокинетические показатели саксаглиптина и его основного метаболита значимо не изменялись под влиянием метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема, омепразола, комбинации алюминия гидроксида, магния гидроксида и симетикона, а также фамотидина.

Рифампицин существенно снижает экспозицию саксаглиптина без изменения величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) его активного метаболита. Рифампицин не влияет на ингибирование ДПП-4 в плазме крови в течение 24-часового интервала терапии.

Кетоконазол значительно повышает экспозицию саксаглиптина. Подобное значимое увеличение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается при применении других мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4/5 (например, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). При совместном применении с мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5 доза саксаглиптина должна составлять 2,5 мг.

Саксаглиптин значимо не изменяет фармакокинетические показатели метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема, кетоконазола или перорального комбинированного (эстроген + гестаген) контрацептивного средства.

Совместное применение саксаглиптина и индукторов изоферментов CYP3A4/5 (таких как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенитоин), за исключением рифампицина, не изучалось и может привести к уменьшению концентрации саксаглиптина в плазме и увеличению концентрации его основного метаболита. При совместном применении саксаглиптина с мощным индуктором изоферментов CYP3A4/5 следует осуществлять тщательный гликемический контроль.

Влияние курения, диетического питания, приема растительных препаратов и употребления алкоголя на фармакокинетику саксаглиптина не изучалось.

Несовместимость

Не применимо.

Препарат Саксаглиптин ПСК противопоказан пациентам с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Препарат Саксаглиптин ПСК не является заменой инсулина у пациентов, нуждающихся в инсулине.

Острый панкреатит

Применение ингибиторов ДПП-4 связано с риском развития острого панкреатита.

Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: продолжительная, интенсивная боль в области живота. При подозрении на развитие панкреатита применение препарата Саксаглиптин ПСК следует прекратить; при подтверждении острого панкреатита применение препарата Саксаглиптин ПСК возобновлять не следует. Следует соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

При пострегистрационном применении саксаглиптина были получены спонтанные сообщения о случаях острого панкреатита.

Нарушение функции почек

У пациентов с рСКФ <45 мл/мин/1,73 м² рекомендуемая доза препарата составляет 2,5 мг один раз в сутки. Саксаглиптин противопоказан пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в гемодиализе. Оценку функции почек рекомендуется проводить до начала терапии препаратом Саксаглиптин ПСК и в соответствии со стандартной практикой - периодически впоследствии (см. разделы 4.2 и 5.2).

Нарушение функции печени

Саксаглиптин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести, а пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени препарат противопоказан (см. раздел 4.2).

Применение в комбинации с препаратами, которые могут вызывать гипогликемию

Известно, что производные сульфонилмочевины и инсулин могут вызвать гипогликемию. Поэтому для снижения риска развития гипогликемии при применении в комбинации с препаратом Саксаглиптин ПСК может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Реакции гиперчувствительности

Препарат Саксаглиптин ПСК нельзя применять у пациентов, у которых была отмечена серьезная реакция гиперчувствительности к ингибитору ДПП-4 (см. раздел 4.3).

При пострегистрационном применении саксаглиптина, в том числе в спонтанных сообщениях и клинических исследованиях, отмечались следующие нежелательные реакции: серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отек. При подозрении на развитие серьезной реакции гиперчувствительности к саксаглиптину следует прекратить применение препарата Саксаглиптин ПСК, оценить другие возможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарного диабета (см. раздел 4.8).

Нарушения со стороны кожи

В доклинических токсикологических исследованиях сообщалось о язвенных и некротических поражениях кожи на конечностях обезьян. В клинических исследованиях не отмечено повышения частоты возникновения поражений кожи. Для класса ингибиторов ДПП-4 описаны пострегистрационные случаи развития сыпи. Сыпь также отмечена как нежелательная реакция саксаглиптина (см. раздел 4.8). В связи с чем в рамках стандартного ведения пациентов с диабетом рекомендуется проводить наблюдение на предмет возможных нарушений со стороны кожи, таких как волдыри, язвы или сыпь.

Буллезный пемфигоид

При пострегистрационном применении ингибиторов ДПП-4, в том числе саксаглиптина, были отмечены случаи буллезного пемфигоида, требовавшего госпитализации. В описанных случаях пациенты обычно отвечали на местную или системную иммуносупрессивную терапию и прекращение приема ингибитора ДПП-4. При развитии волдырей или изъявлений на фоне терапии препаратом Саксаглиптин ПСК и подозрении на буллезный пемфигоид следует прекратить прием препарата Саксаглиптин ПСК и обратиться к дерматологу для установления диагноза и назначения соответствующего лечения (см. раздел 4.8).

Сердечная недостаточность

Опыт применения препарата у пациентов с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ограничен. В исследовании SAVOR (Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом, принимающих саксаглиптин) было отмечено небольшое увеличение частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо, хотя причинно-следственная связь не была установлена (см. раздел 5.1). Дополнительный анализ не выявил различий в эффекте у пациентов с сердечной недостаточностью в зависимости от функционального класса по классификации NYHA. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Саксаглиптин ПСК у пациентов с факторами риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности, такими как сердечная недостаточность в анамнезе или нарушение функции почек средней и тяжелой степени. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно сообщать о таких симптомах.

Артралгия

При пострегистрационном применении ингибиторов ДПП-4 отмечены случаи боли в суставах, в том числе сильной (см. раздел 4.8). У пациентов наблюдалось облегчение симптомов после прекращения приема препарата, а у отдельных пациентов отмечался рецидив симптомов при возобновлении применения того же или другого ингибитора ДПП-4. Возникновение симптомов после начала применения препарата может быть быстрым или отмечаться на фоне длительной терапии. При развитии сильной боли в суставах следует оценить целесообразность продолжения применения препарата в каждом отдельном случае.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, перенесшие трансплантацию органа, или пациенты, у которых диагностирован синдром иммунодефицита человека, не участвовали в клинических исследованиях саксаглиптина. Таким образом, профиль эффективности и безопасности саксаглиптина у этих пациентов не установлен.

Применение с мощными индукторами изофермента цитохрома Р450 3A4 (CYP3A4)

Применение индукторов изофермента CYP3A4, таких как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин, может снизить гипогликемическое действие препарата Саксаглиптин ПСК (см. раздел 4.5).

Вспомогательные вещества

Препарат Саксаглиптин ПСК содержит в своем составе лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия.

Саксаглиптин ПСК оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует учитывать, что саксаглиптин может вызывать головокружение.

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку (блистер) из комбинированного материала ориентированный полиамид/алюминий/поливинилхлорид (ОПА/Алю/ПВХ) и фольги алюминиевой печатной лакированной (Алю).

По 3 контурных ячейковых упаковки (блистера) вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

В оригинальной упаковке (блистере) при температуре не выше 25 °С.

Нет особых требований к утилизации.

2 года.