Сальвозол (Salvozole)

Действующее вещество: вориконазол.

Каждый флакон содержит 200 мг вориконазола.

1 мл концентрата содержит 10 мг вориконазола.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий, циклодекстрин (бетадекса сульфобутилат натрия) (см. раздел 4.4).

Перечень вспомогательных веществ

Бетадекса сульфобутилат натрия (натриевая соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина).

Порошок или пористая масса белого или почти белого цвета.

Вориконазол - противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-ланостерола, опосредованного через грибковый цитохром Р450, который является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обусловливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих.

Клиническая эффективность и безопасность

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, А. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая штаммы С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guillermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp., включая Т. beigelii.

Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.

Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Пограничные значения

Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов-возбудителей инфекции. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, однако после получения этих результатов противоинфекционное лечение следует соответствующим образом скорректировать. К видам, которые чаще всего служат причиной грибковых инфекций у человека, относятся C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л. Однако активность вориконазола in vitro в отношении видов рода Candida не одинакова. В частности, МИК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов C. glabrata пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, необходимо идентифицировать Candida до уровня вида. При возможности выполнения исследования по определению чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МИК могут интерпретироваться с использованием критериев границ чувствительности Европейского комитета по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным средствам (EUCAST).

Таблица 4. Границы чувствительности согласно EUCAST.

¹ Штаммы с величинами МИК выше пограничного значения чувствительности/промежуточной чувствительности (Ч/П) выявлялись редко или не выявлялись вообще. Идентификацию любого из таких изолятов и исследование его чувствительности к противогрибковым средствам необходимо выполнить повторно и в случае подтверждения полученного результата изолят следует направить в поверочную лабораторию. До получения объективных данных о клиническом ответе для подтвержденных изолятов с МИК выше текущего пограничного значения устойчивости эти изоляты должны сообщаться как устойчивые. Клинический ответ 76 % был достигнут при инфекциях, вызванных перечисленными ниже видами возбудителей, когда значения МИК были ниже или равны эпидемиологическим граничным значениям. Поэтому популяции С. albicans, С. dubliniensis, С. parapsilosis и С. tropicalis дикого типа считаются чувствительными.

² Эпидемиологические пороговые значения (ECOFF) для этих видов в целом выше, чем для С. albicans.

³ Не зависящие от вида возбудителя пограничные значения определялись главным образом на основе данных фармакокинетики и фармакодинамики и не зависят от распределения МИК конкретных видов Candida. Они предназначены только для организмов, у которых нет определенных пограничных значений чувствительности.

⁴ Разрешение / удостоверение на временное использование / применение - 2. Укажите букву R со следующим комментарием: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекций) вориконазол может использоваться при условии достаточного воздействия».

⁵ ECOFF для этих видов, как правило, на одно двукратное разведение выше, чем для A. fumigatus.

⁶ Не зависящие от вида возбудителя пограничные значения не были определены.

Опыт клинического применения

В рамках данного раздела положительный результат применения препарата определяется как полный или частичный ответ на лечение.

Инфекции, вызванные Aspergillus: эффективность у пациентов с аспергиллезом и неблагоприятным прогнозом

В условиях in vitro вориконазол проявляет противогрибковое действие против разных видов рода Aspergillus. Эффективность вориконазола и его положительное влияние на выживаемость в сравнении со стандартной терапией амфотерицином В при первичном лечении острого инвазивного аспергиллеза были показаны в открытом, рандомизированном, многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с ослабленным иммунитетом, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно в виде насыщающей дозы 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, а затем в виде поддерживающей дозы 4 мг/кг каждые 12 часов в течение не менее 7 дней. Далее можно было перейти к получению препарата перорально в дозе 200 мг каждые 12 часов. Медианная продолжительность внутривенной терапии вориконазолом составляла 10 дней (диапазон 2-85 дней). Медианная продолжительность пероральной терапии вориконазолом после внутривенной терапии составляла 76 дней (диапазон 2-232 дня). Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных признаков, симптомов и рентгенографических/бронхоскопических изменений, имевшихся на исходном уровне) наблюдался у 53 % пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, получавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов на протяжении 84-дневного периода на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, при этом были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как в плане продолжительности периода до наступления смерти, так и в плане продолжительности периода до отмены препарата в связи с его токсичностью. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в котором был получен положительный результат у пациентов с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и, особенно, церебральные инфекции (обычно сопровождающиеся почти 100 % летальностью). Эти исследования включали случаи аспергиллеза головного мозга, придаточных пазух носа, легких и диссеминированной инфекции у пациентов после трансплантации костного мозга и органов, у пациентов с гемобластозами, другими злокачественными опухолями и синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Кандидемия у пациентов без нейтропении

Эффективность вориконазола в сравнении с амфотерицином В с последующим применением флуконазола в качестве первичной терапии кандидемии была продемонстрирована в открытом сравнительном исследовании. В исследовании участвовали 370 пациентов без нейтропении (старше 12 лет) с подтвержденной кандидемией, из которых 248 получали вориконазол. Девять пациентов в группе вориконазола и 5 пациентов в группе амфотерицина В с последующим применением флуконазола также имели грибковую инфекцию глубоких тканей, подтвержденную микологическим исследованием. Пациенты с почечной недостаточностью в это исследование не включались. Медианная продолжительность лечения составляла 15 дней в обеих группах лечения. В соответствии с проведенной комитетом по анализу данных (КАД) оценкой результатов, которые были маскированы в отношении исследуемого лекарственного препарата, при первичном анализе благоприятный ответ определялся как исчезновение или ослабление всех клинических признаков и симптомов инфекции с отсутствием грибов рода Candida в крови и в инфицированных участках глубоких тканей через 12 недель после окончания терапии (ОТ). Пациенты, не прошедшие оценку через 12 недель после ОТ, рассматривались как не ответившие на лечение. В этом анализе благоприятный ответ наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах лечения. При вторичном анализе, в котором использовались результаты оценки ответа КАД в самую последнюю временную точку (ОТ или через 2, 6 или 12 недель после ОТ), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составляла 65 % и 71 %, соответственно. Результаты оценки исследователем удачного исхода лечения в каждой из названных временных точек приводятся в таблице 5.

Таблица 5. Исходы лечения по временным точкам.

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida

В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 пациентов полный ответ, у 9 пациентов частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не принадлежащими к виду albicans, благоприятный ответ на лечение наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных C. krusei(полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных C. glabrata (у 5 - полный ответ, у 1 - частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались немногочисленными результатами определения чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные грибами рода Scedosporium и Fusarium

Была продемонстрирована эффективность вориконазола против следующих редких патогенных грибов. Грибы рода Scedosporium: успешное лечение вориконазолом было зарегистрировано у 16 (у 6 - полный ответ, у 10 - частичный) из 28 пациентов с инфекцией, вызванной S. apiospermum, и у 2 (у обоих пациентов частичный ответ) из 7 пациентов с инфекцией, вызванной S. prolificans. Кроме того, положительный ответ на лечение отмечен у 1 из 3 пациентов с инфекциями, вызванными более чем одним микроорганизмом, включая Scedosporium spp.

Грибы рода Fusarium: семь (3 пациента с полным ответом и 4 пациента с частичным) из 17 пациентов были успешно пролечены вориконазолом. У 3 из этих 7 пациентов наблюдалась инфекция глаз, у 1 - инфекция придаточных пазух носа и у 3 пациентов - диссеминированная инфекция. Еще 4 пациента с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из этих пациентов исход лечения был удачным. У большинства пациентов, получавших вориконазол для лечения вышеуказанных редких инфекций, наблюдалась непереносимость применявшейся ранее противогрибковой терапии или устойчивость к ней.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) - эффективность при применении у реципиентов ГСК, ранее не инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ

Вориконазол сравнивали с итраконазолом при применении в качестве первичной профилактики в ходе открытого, сравнительного, многоцентрового исследования с участием взрослых и подростков, реципиентов аллогенных ГСК, ранее не инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ. Благоприятным результатом лечения считалась возможность продолжать профилактическое применение исследуемого препарата на протяжении 100 дней после трансплантации ГСК (без перерыва длительностью > 14 дней) и выживаемость без подтвержденной или подозреваемой ИГИ на протяжении 180 дней после трансплантации ГСК. В модифицированной в соответствии с назначенным лечением (MITT) группе насчитывалось 465 реципиентов аллогенных ГСК, причем у 45 % пациентов был острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Среди всех пациентов 58 % лиц предстояло миелоаблативное кондиционирование. Профилактическое применение исследуемого препарата начинали непосредственно после трансплантации ГСК: 224 пациента получали вориконазол, и 241 пациент получал итраконазол. Медиана продолжительности профилактического применения исследуемого препарата в популяции MITT составила 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола. Показатели эффективности и другие вторичные конечные точки представлены в таблице 6.

Таблица 6. Показатели эффективности и другие вторичные конечные точки.

*Первичная конечная точка исследования.

**Разность отношений, 95 % ДИ и p-значение, полученные после поправки на рандомизацию.

Частота случаев заражения ИГИ после лечения ко дню 180 и первичная конечная точка исследования, определяемая как успешное лечение по данным на день 180, у пациентов с ОМЛ и миелоаблативным кондиционированием соответственно представлены в таблице 7.

Таблица 7. ОМЛ.

* Первичная конечная точка исследования.

** При запасе 5 % была показана не меньшая эффективность.

*** Разность процентных долей, 95 % ДИ, полученная после поправки на рандомизацию.

Таблица 8. Миелоаблативное кондиционирование.

* Первичная конечная точка исследования.

** При запасе 5 % была показана не меньшая эффективность.

*** Разность процентных долей, 95 % ДИ, полученная после поправки на рандомизацию.

Вторичная профилактика ИГИ - эффективность при применении у реципиентов для трансплантации ГСК, ранее инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ

Применение вориконазола в качестве вторичной профилактики изучалось в ходе открытого, несравнительного, многоцентрового исследования с участием взрослых пациентов, реципиентов аллогенных ГСК, ранее инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ. В качестве первичной конечной точки использовали частоту инфицирования подтвержденной или подозреваемой ИГИ на протяжении первого года после трансплантации ГСК. Популяция MITT состояла из 40 пациентов, ранее инфицированных ИГИ, включая 31 пациента с аспергиллезом, 5 пациентов с кандидозом и 4 пациента с другими ИГИ. Медиана продолжительности профилактического применения исследуемого препарата в популяции MITT составила 95,5 дня.

Подтвержденные или подозреваемые ИГИ развились у 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации ГСК, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (обе инфекции как рецидив имевшейся ранее ИГИ) и один случай зигомикоза. Выживаемость на день 180 составила 80 % (32/40), а через 1 год - 70 % (28/40).

Продолжительность терапии

В клинических исследованиях 705 пациентов получали вориконазол более 12 недель, причем 164 из них получали вориконазол более 6 месяцев.

Дети

Пятьдесят три (53) пациента детского возраста в возрасте от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных открытых несравнительных многоцентровых клинических исследованиях. В одно исследование был включен 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом (ИА), из которых 14 пациентов имели подтвержденный или вероятный ИА и были включены в анализы эффективности MITT. Второе исследование включало 22 пациента с инвазивным кандидозом с кандидемией (ИКК) и кандидозом пищевода (КП), которым была необходима первичная терапия или «терапия спасения», 17 из которых были включены в анализы эффективности MITT. У пациентов с ИА показатели частоты общего ответа через 6 недель составляли 64,3 % (9/14), показатель общего ответа составлял 40 % (2/5) среди пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 77,8 % (7/9) среди пациентов в возрасте от 12 до 18 лет. Для пациентов с ИКК глобальный ответ на момент QТ составил 85,7 % (6/7), и у пациентов с КП глобальный ответ на момент ОТ составлял 70 % (7/10). Общая частота ответа (ИКК и КП объединены) составляла 88,9 % (8/9) для детей от 2 до 12 лет и 62,5 % (5/8) для подростков от 12 до 18 лет.

Клинические исследования по оценке интервала QTc

Для оценки влияния трех пероральных доз вориконазола и кетоконазола на интервал QTc было проведено плацебо-контролируемое, рандомизированное, перекрестное исследование с однократным приемом препарата здоровыми добровольцами. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составляло 5,1 мсек, 4,8 мсек и 8,2 мсек после применения 800 мг, 1200 мг и 1600 мг вориконазола, соответственно, и 7 мсек после применения кетоконазола в дозе 800 мг. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не составляло ≥ 60 мсек по сравнению с исходным уровнем. Случаи удлинения интервала выше потенциально клинически значимого порогового значения 500 мсек отсутствовали.

Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых лиц, представителей особых групп и пациентов с грибковой инфекцией. Во время перорального применения вориконазола в дозе 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки на протяжении 14 дней у пациентов с повышенным риском аспергиллеза (в основном в связи со злокачественными новообразованиями лимфоидной или кроветворной ткани) наблюдаемые фармакокинетические характеристики препарата, такие как скорость и равномерность всасывания, способность к накоплению и отсутствие линейной зависимости фармакокинетических параметров от дозы, были схожими с аналогичными показателями у здоровых лиц.

Абсорбция

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96 %. При многократном приеме вориконазола с пищей с большим содержанием жиров Сmах и AUCt снижаются на 34 % и 24 % соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.

Распределение

Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58 %.

Вориконазол в концентрациях, поддающихся определению, выявлен во всех образцах спинномозговой жидкости, отобранных у 8 пациентов, участвовавших в программе применения незарегистрированного препарата при неэффективности других методов лечения.

Биотрансформация

Согласно данным исследований in vitro, вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4.

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Исследования in vivo свидетельствуют о том, что CYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Для этого фермента характерен генетический полиморфизм. Например, низкой активности метаболизирующих вориконазол ферментов можно ожидать у 15-20 % представителей азиатской расы. Среди представителей европеоидной и негроидной рас распространенность лиц с низкой метаболизирующей активностью ферментов составляет 3-5 %. Исследования у здоровых представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с низкой метаболизирующей активностью ферментов воздействие (AUCt) препарата в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных участников с высокой метаболизирующей активностью. У гетерозиготных участников с высокой метаболизирующей активностью ферментов воздействие вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных участников с высокой метаболизирующей активностью ферментов. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72 % от общего количества циркулирующих в плазме крови меченных радиоактивной меткой метаболитов. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Элиминация

Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2 % от введенной дозы вориконазола. После многократного приема вориконазола внутрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83 % и 80 % дозы вориконазола, соответственно. Большая часть (> 94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и внутривенного введения.

Период полувыведения (Т1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Линейность (нелинейность)

Фармакокинетика вориконазола имеет нелинейный характер за счет насыщения метаболических путей его превращений. При увеличении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) повышение уровня воздействия. Согласно расчетам, увеличение принимаемой перорально дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению воздействия (AUCt) в среднем в 2,5 раза. При применении пероральной поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг у пациентов с массой тела менее 40 кг) достигается уровень воздействия вориконазола, аналогичный таковому при внутривенном введении препарата в дозе 3 мг/кг. При применении пероральной поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг у пациентов с массой тела менее 40 кг) достигается воздействие вориконазола, аналогичное воздействию при в/в введении в дозе 4 мг/кг. При применении рекомендуемых насыщающих доз внутривенно или перорально близкие к равновесным концентрации вориконазола в плазме крови достигаются в течение первых 24 часов после введения или приема препарата. Без применения насыщающей дозы при многократном приеме 2 раза в сутки наблюдается накопление препарата с достижением равновесной концентрации вориконазола в плазме крови у большинства пациентов ко шестому дню.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

В 10 терапевтических исследованиях медиана средней и максимальной концентрации препарата в плазме крови у отдельных пациентов во всех исследованиях равнялась 2425 нг/мл (межквартильный размах от 1193 до 4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (межквартильный размах от 2027 до 6302 нг/мл) соответственно. Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в исследованиях с его применением в терапевтических целях не выявлено; в исследованиях с применением вориконазола в профилактических целях такая связь не изучалась. В результате анализа данных по фармакокинетике и фармакодинамике, полученных в клинических исследованиях, была выявлена положительная связь между концентрациями вориконазола в плазме и отклонениями от нормы биохимических показателей функции печени и зрительными нарушениями. Коррекция дозы в исследованиях с применением вориконазола в профилактических целях не изучалась.

Особые группы пациентов

Пол

В исследовании с многократным пероральным применением вориконазола Сmах и AUCt у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113 %, соответственно, выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). В этом же исследовании не было выявлено существенных различий в Сmах и AUCt у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет). В программе клинического изучения коррекция дозы в зависимости от пола участников не осуществлялась. Профиль безопасности и концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были схожими. Таким образом, коррекция дозы препарата в зависимости от пола не требуется.

Почечная недостаточность

У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (уровнями креатинина в сыворотке > 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества - бетадекса сульфобутилата натрия, входящего в состав лиофилизата для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий (см. разделы 4.2 и 4.4).

Печеночная недостаточность

После однократного перорального приема вориконазола (200 мг) у пациентов с циррозом печени легкой или умеренной степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлда-Пью) показатель AUC был на 233 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияло на связывание вориконазола с белками крови.

В исследовании с многократным пероральным приемом препарата AUCt было одинаковым у пациентов с циррозом печени умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлда-Пью), получавших вориконазол в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и у участников с нормальной функцией печени, получавших вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) отсутствуют (см. разделы 4.2 и 4.4).

Лица пожилого возраста

В исследовании с многократным пероральным приемом вориконазола Сmах и AUCt у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) были на 61 % и 86 %, соответственно, выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Существенных различий в значениях Сmах и AUCt между здоровыми пожилыми женщинами (≥ 65 лет) и здоровыми молодыми женщинами (18-45 лет) не наблюдалось. В терапевтических исследованиях коррекция дозы в зависимости от возраста участников не осуществлялась. Была установлена взаимосвязь между концентрациями препарата в плазме крови и возрастом пациентов. Профиль безопасности вориконазола у пациентов молодого и пожилого возраста был схож, поэтому необходимость в коррекции дозы у лиц пожилого возраста отсутствует (см. раздел 4.2).

Дети

Дозы препарата, рекомендуемые к применению у детей и подростков, определены по результатам популяционного фармакокинетического анализа объединенных данных 112 детей с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 до 12 лет и 26 подростков с ослабленным иммунитетом в возрасте от 12 до 17 лет. В 3 исследованиях по оценке фармакокинетики препарата у пациентов детского возраста изучали многократные дозы вориконазола 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг при внутривенном введении 2 раза в сутки. Насыщающие дозы 6 мг/кг при внутривенном введении 2 раза в сутки на день 1 с последующим введением дозы 4 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки и дозы 300 мг при пероральном приеме 2 раза в сутки в форме таблеток изучали в одном исследовании по оценке фармакокинетики препарата у подростков. У детей отмечалась более выраженная межиндивидуальная вариабельность, чем у взрослых. При сравнении данных по фармакокинетике препарата у детей и взрослых было установлено, что прогнозируемое общее воздействие (AUCt) у детей после внутривенного введения насыщающей дозы 9 мг/кг было сопоставимо с воздействием у взрослых после внутривенного введения насыщающей дозы 6 мг/кг. Прогнозируемый суммарный уровень воздействия у детей после внутривенного введения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки был сопоставим с таковым у взрослых после внутривенного введения препарата в дозах 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки соответственно. Прогнозируемый суммарный уровень воздействия у детей после перорального приема поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки был сопоставим с таковым у взрослых после перорального приема препарата в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При внутривенном введении препарата в дозе 8 мг/кг уровень воздействия вориконазола будет приблизительно в 2 раза превышать уровень воздействия при пероральном приеме препарата в дозе 9 мг/кг.

Поддерживающая доза для внутривенного введения у детей выше, чем у взрослых, в связи с наличием у детей более выраженной способности к элиминации препарата, обусловленной более высоким соотношением массы печени к массе тела. Однако биодоступность препарата при пероральном приеме у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела может быть снижена. В таких случаях рекомендуется внутривенное введение вориконазола.

Уровни воздействия вориконазола у большинства подростков были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов, получавших препарат по такой же схеме лечения. Однако у некоторых пациентов раннего подросткового возраста с низкой массой тела наблюдался более низкий уровень воздействия вориконазола, чем у взрослых. Вполне вероятно, что у этих пациентов метаболизм вориконазола более схож с метаболизмом у детей, чем у подростков/взрослых. Исходя из результатов популяционного фармакокинетического анализа, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать детские дозы препарата (см. раздел 4.2).

Данные доклинической безопасности

Токсикологические исследования с многократным применением вориконазола показали, что препарат оказывает токсическое действие на печень. Признаки гепатотоксичности проявлялись при концентрациях препарата в плазме крови, соответствующих концентрациям при применении в терапевтических дозах у людей, что характерно и для других противогрибковых препаратов. У крыс, мышей и собак вориконазол также вызывал минимальные изменения в надпочечниках. В результате стандартных фармакологических исследований безопасности, генотоксичности или канцерогенного потенциала не было выявлено особых факторов риска для человека. В исследованиях влияния препарата на репродуктивную функцию вориконазол продемонстрировал наличие тератогенного (исследование на крысах) и эмбриотоксического (исследование на кроликах) потенциала при системных уровнях воздействия, соответствующих таковым при применении препарата у человека в терапевтических дозах.

В исследовании пре- и постнатального развития у крыс при более низких уровнях воздействия, чем при применении препарата у людей в терапевтических дозах, вориконазол увеличивал продолжительность беременности и родов и вызывал патологические роды с последующей смертью самок и снижением перинатальной выживаемости потомства. Влияние на роды, вероятно, опосредовано видоспецифическими механизмами, включая снижение уровней эстрадиола, и соответствует влиянию, оказываемому другими азольными противогрибковыми препаратами. Вориконазол при уровнях воздействия, соответствующих уровням воздействия, наблюдавшимся при применении препарата у человека в терапевтических дозах, не оказывал неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию самцов или самок крыс.

Результаты доклинических токсикологических исследований с многократным введением препарата внутривенно свидетельствуют о том, что главными эффектами вспомогательного вещества бетадекса сульфобутилата натрия являлись вакуолизация эпителия мочевых путей и активация макрофагов в печени и легких. В связи с положительными результатами максимизационного теста на морских свинках (GPMT) врачам при назначении препарата следует учитывать возможность развития реакции гиперчувствительности при внутривенном введении. Стандартные исследования генотоксичности и репродуктивной токсичности вспомогательного вещества бетадекса сульфобутилата натрия не выявили особой опасности для человека. Исследования по изучению канцерогенности бетадекса сульфобутилата натрия не проводились. Было показано, что примесь, присутствующая в бетадекса сульфобутилате натрия, является алкилирующим мутагенным агентом и по данным исследований обладает канцерогенным действием у грызунов. Эту примесь следует считать потенциально канцерогенной для человека. В свете этих фактов длительность применения лекарственной формы для внутривенного введения не должна превышать 6 месяцев.

Препарат Сальвозол применяется у взрослых и детей в возрасте от 2 лет и старше по следующим показаниям:

• инвазивный аспергиллез;
• кандидемия у пациентов без нейтропении;
• устойчивые к флуконазолу серьезные инвазивные инфекции, вызванные грибами рода Candida (в том числе С. krusei);
• тяжелые грибковые инфекции, вызванные грибами рода Scedosporium spp. и Fusarium spp.

Препарат Сальвозол следует применять главным образом у пациентов с прогрессирующими или потенциально угрожающими жизни инфекциями.

• Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), и у которых имеется высокий риск развития этих инфекций.

• Гиперчувствительность к вориконазолу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Совместное применение с субстратами изофермента CYP3A4: терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин или ивабрадин, поскольку повышенные концентрации этих лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc и редкими случаями возникновения желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел 4.5).
• Совместное применение с рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного поскольку эти лекарственные средства могут значительно снизить концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел 4.5).
• Совместное применение с эфавирензом в дозах 400 мг и выше 1 раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах), поскольку эфавиренз в этих дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови. Вориконазол также значительно увеличивает концентрацию эфавиренза в плазме крови (см. раздел 4.5; информацию о более низких дозах см. в разделе 4.4).
• Совместное применение с ритонавиром в высоких дозах (400 мг и выше 2 раза в сутки), поскольку ритонавир значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови в этой дозе (см. раздел 4.5).
• Совместное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющимися субстратами изофермента CYP3A4, поскольку повышенная концентрация этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму (см. раздел 4.5).
• Совместное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно увеличить плазменные концентрации сиролимуса (см. раздел 4.5).
• Совместное применение с венетоклаксом в начале применения венетоклакса и во время фазы титрования дозы венетоклакса, так как вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации венетоклакса и риск развития синдрома лизиса опухоли (см. раздел 4.5).
• Совместное применение с налоксеголом, так как вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола, что может вызвать симптомы опиоидной абстиненции (см. раздел 4.5).
• Совместное применение с толваптаном, так как вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации толваптана (см. раздел 4.5).
• Совместное применение с луразидоном, так как это может привести к значительному усилению воздействия луразидона и возможности развития серьезных нежелательных реакций (см. раздел 4.5).

Беременность

Данных о применении вориконазола у беременных женщин недостаточно. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода.

Женщины с детородным потенциалом

Женщины репродуктивного возраста при применении вориконазола должны использовать надежные методы контрацепции.

Лактация

Данные о проникновении вориконазола в грудное молоко отсутствуют. На время применения вориконазола грудное вскармливание следует прекратить.

В исследовании на крысах не отмечалось нарушения репродуктивной функции самцов и самок (см. раздел 5.3). Возможный риск для человека неизвестен.

Режим дозирования

Взрослые

Терапию вориконазолом следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием вориконазола, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность вориконазола при приеме внутрь, достигающую 96 % (см. раздел 5.2), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение вориконазола без коррекции дозы.

В таблице 1 приведена подробная информация по режимам дозирования вориконазола.

Таблица 1. Дозирование вориконазола.

*относится также к пациентам в возрасте 15 лет и старше.

Продолжительность терапии

Длительность терапии должна быть максимально короткой с учетом клинического и микологического ответа у пациентов. При долгосрочном применении вориконазола (в течение более 180 дней или 6 месяцев) требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска (см. разделы 4.4 и 5.1).

Коррекция дозы у взрослых

При непереносимости пациентами препарата в дозе 4 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки дозу следует уменьшить до 3 мг/кг 2 раза в сутки. В случае недостаточного ответа на терапию пероральная поддерживающая доза может быть увеличена до 300 мг 2 раза в сутки. Для пациентов с массой тела менее 40 кг пероральная доза может быть увеличена до 150 мг 2 раза в сутки. В случае непереносимости высоких доз пероральную дозу постепенно снижают с шагом 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг - 100 мг 2 раза в сутки). Рекомендации по применению препарата в профилактических целях приведены ниже.

Профилактическое применение у взрослых и детей

С целью профилактики лечение рекомендуется начинать в день проведения трансплантации и может продолжаться до 100 дней. Длительность профилактического применения должна быть как можно более короткой и подбираться на основе оценки риска развития инвазивной грибковой инфекции (ИГИ), определяемого по наличию нейтропении или иммуносупрессии. Лечение может продолжаться не более 180 дней после трансплантации в случае продолжительной иммунодепрессии или реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) (см. раздел 5.1).

Дозировка

В соответствующих возрастных группах рекомендованный режим дозирования при профилактическом применении препарата является таким же, как и при применении с целью лечения. Информация о режимах дозирования при лечении предоставлена в таблице 1.

Длительность профилактического применения

В клинических исследованиях безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более 180 дней была изучена недостаточно. При длительности профилактического применения вориконазола более 180 дней (6 месяцев) требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска (см. разделы 4.4 и 5.1).

Нижеследующие инструкции применимы как для терапии, так и для профилактики

Коррекция дозы

При применении с целью профилактики не рекомендуется корректировать дозы в случае недостаточной эффективности препарата или появления связанных с ним нежелательных реакций. При возникновении связанных с применением данного препарата нежелательных реакций целесообразно отменить вориконазол и рассмотреть возможность применения альтернативного противогрибкового препарата (см. разделы 4.4 и 4.8).

Коррекция дозы при совместном применении с другими препаратами

Рифабутин или фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки (см. разделы 4.4 и 4.5). Эфавиренз можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола увеличена до 400 мг каждые 12 часов и доза эфавиренза уменьшена на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом следует возобновить прием эфавиренза в начальной дозе (см. разделы 4.4 и 4.5).

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется (см. раздел 5.2).

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) наблюдается накопление вспомогательного вещества лекарственной формы для внутривенного введения - бетадекса сульфобутилата натрия. Таким пациентам вориконазол следует назначать перорально, за исключением тех случаев, когда соотношение риска и пользы оправдывает его внутривенное введение. У этих пациентов необходимо тщательно контролировать уровень креатинина в сыворотке крови, а в случае его повышения следует рассмотреть возможность перехода к пероральному приему вориконазола (см. раздел 5.2). Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. Сеанс гемодиализа продолжительностью 4 часа не приводит к выведению значительной части вориконазола, что избавляет от необходимости коррекции дозы. Бетадекса сульфобутилат натрия выводится при гемодиализе с клиренсом 55 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлда-Пью) рекомендуется использовать стандартную насыщающую дозу вориконазола, но уменьшать поддерживающую дозу вдвое (см. раздел 5.2). Вориконазол не изучался у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-Пью).

Имеются ограниченные данные по безопасности вориконазола у пациентов с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени (уровнями аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) или общего билирубина более чем в 5 раз превосходящими верхнюю границу нормы). Применение вориконазола сопровождалось повышением биохимических показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, например желтухой. Вследствие этого пациентам с тяжелым нарушением функции печени вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. За пациентами с тяжелым нарушением функции печени следует осуществлять тщательное наблюдение с целью выявления признаков токсичности препарата (см. раздел 4.8).

Дети

Дети от 0 до 2 лет

Эффективность и безопасность вориконазола у детей в возрасте младше 2 лет не установлены.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет и подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг

В таблице 2 приведена информация по режимам дозирования вориконазола у детей в возрасте старше 2 лет.

Таблица 2. Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и у подростков (в возрасте от 12 до 14 лет) с массой тела менее 50 кг.

Примечание: по результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 112 детей с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 до 12 лет и 26 подростков с ослабленным иммунитетом в возрасте от 12 до 17 лет.

Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения вориконазола, а возможность перорального приема вориконазола следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства.

Следует принимать во внимание, что терапевтическое воздействие вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.

Коррекция дозы у детей в возрасте от 2 до 12 лет и в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг

При неадекватном клиническом ответе пациента доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). Если ребенок не переносит терапию в назначенной дозе, ее следует снизить с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).

Применение препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучалось (см. разделы 4.8 и 5.2).

Подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более и от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела

У подростков в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более и от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела вориконазол дозируется так же. как для взрослых.

Способ применения

Внутривенно (в/в) капельно.

Рекомендуемая скорость инфузии составляет 3 мг/кг в час, продолжительность инфузии 1-3 ч. Препарат Сальвозол не рекомендуется вводить в виде болюсных инъекций (струйно).

Инструкции по приготовлению лекарственного препарата перед применением см. в разделе 6.6.

Инструкции по приготовлению лекарственного препарата перед применением

Раствор для инфузий готовят в два этапа.

Первый этап: содержимое флакона растворяют при помощи введения во флакон 19 мл воды для инъекций или 19 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. В результате получают концентрат объемом 20 мл, содержащий вориконазол в концентрации 10 мг/мл. Для растворения рекомендуется использовать стандартный неавтоматический шприц, чтобы удостовериться в объеме извлеченного раствора. Не следует использовать раствор, если в процессе растворения растворитель не попадает во флакон под действием вакуума.

Флакон следует встряхивать до полного растворения препарата. Допустимо использование только прозрачного раствора; в случае образования крупных частиц раствор следует утилизировать. Восстановленный раствор (концентрат) представляет собой прозрачную и бесцветную жидкость.

Второй этап: полученный на первом этапе концентрат в необходимом объеме (см. Таблицу 9) следует разбавить путем добавления к следующим совместимым растворам для инфузий для получения раствора, содержащего вориконазол в концентрациях от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл:

• 0,9 % раствор натрия хлорида;
• раствор Рингера лактата;
• 5 % раствор декстрозы и раствор Рингера лактата;
• 5 % раствор декстрозы и 0,45 % раствор натрия хлорида;
• 5 % раствор декстрозы;
• 5 % раствор декстрозы и 0,15 % раствор калия хлорида;
• 0,45 % раствор натрия хлорида;
• 5 % раствор декстрозы и 0,9 % раствор натрия хлорида.

Совместимость вориконазола с другими растворами, помимо указанных выше, неизвестна.

Таблица 9. Необходимые объемы концентрата вориконазола 10 мг/мл.

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности вориконазола для взрослых установлен на основе объединенной базы данных о безопасности, полученных у более чем 2000 пациентов (включая 1603 взрослых пациента в исследованиях с применением вориконазола для лечения) и дополнительно 270 взрослых пациентов в исследованиях с применением вориконазола для профилактики). Эти пациенты представляют собой разнородную группу, включающую лиц с гемобластозами, ВИЧ-инфицированных лиц с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, лиц без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровых добровольцев. К наиболее частым нежелательным реакциям относились зрительные нарушения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферический отек, отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, респираторный дистресс-синдром и абдоминальная боль. Нежелательные реакции были обычно легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола при соответствующем анализе данных не выявлено.

Резюме нежелательных реакций

Ниже перечислены нежелательные реакции любой причинной обусловленности и их частотные категории в соответствии с системно-органным классом у 1873 взрослых из объединенных терапевтического (1603) и профилактического (270) исследований, поскольку большинство из них носило открытый характер.

Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований и в пострегистрационном опыте применения, представлены в соответствии с перечнем системно-органных классов в последовательности медицинского словаря терминов для регуляторной деятельности (MedDRA). Частота возникновения определялась в соответствии со следующими категориями:

очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100, но <1/10);

нечасто (≥1/1 000, но <1/100);

редко (≥1/10 000, но <1/1 000);

очень редко (<1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии: часто - синусит; нечасто - псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - плоскоклеточный рак кожи (включая плоскоклеточный рак кожи in situ, или болезнь Боуэна)***.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - агранулоцитоз¹ (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения² (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия; нечасто - недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; редко - анафилактоидные реакции.

Эндокринные нарушения: нечасто - недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз; редко - гипертиреоз.

Нарушения метаболизма и питания: очень часто - периферические отеки; часто - гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия.

Психические нарушения: часто - депрессия, галлюцинации, спутанность сознания, тревожное возбуждение, бессонница, ажитация.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - судороги, обморок, тремор, повышение внутричерепного давления³, парестезия, сонливость, головокружение; нечасто - отек головного мозга, энцефалопатия⁴, экстрапирамидные расстройства⁵, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия; редко - печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, нистагм.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - зрительные нарушения⁶; часто - кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто - нарушения со стороны зрительного нерва⁷, отек диска зрительного нерва⁸, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит; редко - атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто - вертиго, тугоухость, шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца: часто - наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто - фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия; редко - желудочковая тахикардия по типу «пируэт» (torsades de pointes), полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.

Нарушения со стороны сосудов: часто - артериальная гипотензия, флебит; нечасто - тромбофлебит, лимфангит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - нарушения дыхания⁹; часто - отек легких, острый респираторный дистресс-­синдром, боль в грудной клетке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - рвота, диарея, боль в животе; часто - хейлит, диспепсия, запор, гингивит,; нечасто - перитонит, панкреатит, дуоденит, отек языка, гастроэнтерит, глоссит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - отклонения от нормы биохимических показателей функции печени; часто - желтуха (в т.ч. холестатическая), гепатит¹⁰; нечасто - печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, холелитиаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема, фототоксичность**; нечасто - синдром Стивенса-Джонсона⁸, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, экзема; редко - токсический эпидермальный некролиз⁸, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)⁸, ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, лекарственная сыпь; частота неизвестна - кожная форма красной волчанки*, веснушки*, лентиго*.

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани: часто - боль в спине; нечасто - артрит, периостит***.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто - некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - пирексия; часто - боль в грудной клетке, отек лица¹¹, астения, озноб; нечасто - реакция в месте введения, гриппоподобный синдром.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение концентрации креатинина в плазме крови; нечасто - повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови.

*НЛР, выявленные в пострегистрационном периоде.

**Категория частоты основана на результатах наблюдательного исследования с использованием реальных данных из вторичных источников информации в Швеции.

¹ Включает фебрильную нейтропению и нейтропению.

² Включает иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

³ Включает ригидность затылочных мышц и тетанию.

⁴ Включает гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

⁵ Включает акатизию и паркинсонизм.

⁶ См. пункт «Зрительные нарушения» в разделе 4.8.

⁷ В течение пострегистрационного периода был зарегистрирован случай продолжительного неврита зрительного нерва. См. раздел 4.4.

⁸ См. раздел 4.4.

⁹ Включает диспноэ и одышку при физической нагрузке.

¹⁰ Включает лекарственное поражение печени, токсический гепатит, гепатоцеллюлярное поражение печени и гепатотоксичность.

¹¹ Включает периорбитальный отек, отек губ и отек слизистой ротовой полости.

Описание отдельных нежелательных реакций

Зрительные нарушения

В рамках клинических исследований очень частыми нежелательными реакциями, связанными с вориконазолом, были зрительные нарушения (включая нечеткое зрение, светобоязнь, хлоропсию, хроматопсию, цветовую слепоту, цианопсию, нарушение со стороны органа зрения, наличие в поле зрения радужных кружков, ночную слепоту, осциллопсию, фотопсию, мерцательную скотому, снижение остроты зрения, яркость зрительного восприятия, дефект поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсию). Эти зрительные нарушения имели преходящий характер и были полностью обратимы, самостоятельно разрешались в большинстве случаев в течение 60 минут и не оставляли после себя каких-либо клинических значимых последствий в отдаленном периоде. При повторном применении вориконазола отмечалось ослабление их выраженности. Нарушения зрения, как правило, были легко выражены, редко требовали прекращения лечения и не приводили к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. Нарушения зрения могут быть обусловлены более высокими концентрациями препарата в плазме крови и/или более высокими дозами.

Механизм развития зрительных нарушений неизвестен, хотя, вероятнее всего, их возникновение связано с действием препарата на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки в исследовании с участием здоровых добровольцев было выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ) на фоне приема вориконазола, С помощью ЭРГ измеряют электрический ток в сетчатке. Изменения на ЭРГ не прогрессировали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.

В период пострегистрационного применения сообщалось о случаях продолжительных нежелательных реакций со стороны органа зрения (см. раздел 4.4).

Кожные реакции

У пациентов, получавших вориконазол в клинических исследованиях, очень часто отмечались кожные реакции, однако эти пациенты имели серьезные основные заболевания и одновременно принимали другие лекарственные средства. В большинстве случаев сыпь была легкой или умеренной степени тяжести. Во время лечения вориконазолом у пациентов возникали тяжелые кожные нежелательные реакции (ТКНР), такие как синдром Стивенса-Джонсона (ССД) (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) (редко), лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) (редко) и многоформная эритема (редко) (см. раздел 4.4).

При появлении сыпи за пациентом следует вести тщательное наблюдение и отменить ворикоанзол при прогрессировании поражения кожи. Сообщалось о таких реакциях фоточувствительности, как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительной терапии (см. раздел 4.4).

Сообщалось о случаях плоскоклеточного рака кожи (включая ПРК in situ или болезнь Боуэна)* у пациентов, получавших вориконазол в течение длительного времени; механизм возникновения опухоли неизвестен (см. раздел 4.4).

Биохимические показатели функции печени

Общая частота повышения уровня трансаминаз более, чем в 3 раза превышающая верхнюю границу нормы (ВГН) (что не обязательно было нежелательной реакцией) у пациентов, получавших вориконазол в ходе клинических исследований, составляет 18 % (319/1768) у взрослых и 25,8 % (73/283) у пациентов детского возраста, получавших вориконазол в терапевтических и профилактических целях совокупно. Отклонения от нормы биохимических показателей функции печени могут быть связаны с более высокими концентрациями препарата в плазме крови и/или более высокими дозами. В большинстве случаев биохимические показатели функции печени нормализовывались при продолжении лечения без изменения дозы или после коррекции дозы, в том числе после отмены терапии. При применении вориконазола имели место случаи серьезной гепатотоксичности у пациентов с другими серьезными основными заболеваниями. Гепатотоксичность проявлялась в виде желтухи, гепатита и печеночной недостаточности с летальным исходом (см. раздел 4.4).

Реакции на инфузию

При внутривенном введении вориконазола здоровым добровольцам во время инфузии наблюдались анафилактоидные реакции, включая приливы, лихорадку, потливость, тахикардию, чувство стеснения в груди, одышку, обморочное состояние, тошноту, кожный зуд и сыпь. Эти симптомы появлялись сразу после начала инфузии (см. раздел 4.4). Профилактика в ходе открытого сравнительного многоцентрового исследования для сравнения вориконазола и итраконазола как средств первичной профилактики у взрослых и подростков, реципиентов аллогенных ГСК, ранее не инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ, окончательная отмена препарата по причине нежелательных реакций была зарегистрирована у 39,3 % пациентов в группе вориконазола по сравнению с 39,6 % пациентов в группе итраконазола. Нежелательные реакции со стороны печени, возникшие после начала лечения и требовавшие окончательной отмены препарата исследования, наблюдались у 50 пациентов (21,4 %), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1 %), получавших итраконазол.

Дети

Безопасность вориконазола изучалась в клинических исследованиях у 288 детей в возрасте от 2 до 12 лет (169) и в возрасте от 12 до 18 лет (119), которые получали вориконазол для профилактики (183) и лечения (105). Безопасность вориконазола также дополнительно исследовалась у 158 детей в возрасте от 2 до 12 лет в программах применения незарегистрированного препарата в индивидуальном порядке. В целом профиль безопасности вориконазола у пациентов детского возраста был аналогичен таковому у взрослых. Однако у пациентов детского возраста, по сравнению со взрослыми, в клинических исследованиях наблюдалась тенденция к более высокой частоте повышения уровня печеночных ферментов, отмеченной как нежелательная реакция (повышение уровня трансаминаз на 14,2 % у детей по сравнению с 5,3 % у взрослых). Данные пострегистрационного наблюдения указывают на то, что у детей кожные реакции (особенно эритема) могут встречаться чаще, чем у взрослых. У 22 пациентов младше 2 лет, получавших вориконазол в программе применения незарегистрированного препарата при неэффективности других методов лечения, наблюдались следующие нежелательные реакции (для которых не может быть исключена связь с вориконазолом): реакция светочувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях панкреатита у детей.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, строение 1

Телефон: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/

В клинических исследованиях вориконазола было отмечено 3 случая развития случайной передозировки. Все случаи наблюдались у пациентов детского возраста, которые получили внутривенную дозу вориконазола, превышающую стандартную до 5 раз.

Симптомы

Была отмечена единичная нежелательная реакция, проявившаяся в виде фотофобии, длившаяся 10 минут.

Лечение

Антидот для вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин, бетадекса сульфобутилат натрия - с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать удалению вориконазола и бетадекса сульфобутилата натрия.

Вориконазол метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) и ингибирует их активность. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут, соответственно, повышать или понижать концентрации вориконазола в плазме крови, а также существует вероятность повышения вориконазолом плазменных концентраций веществ, метаболизируемых этими изоферментами цитохрома Р450, в частности, для веществ, метаболизируемых изоферментом CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором изофермента CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу 3).

Исследования взаимодействия лекарственных средств были проведены с участием здоровых взрослых лиц мужского пола с многократным пероральным приемом вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки до достижения равновесной концентрации. Эти результаты актуальны и для других групп пациентов и способов введения препарата.

Вориконазол следует с осторожностью применять с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QTc. Также противопоказано совместное применение вориконазола с веществами, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (куда относятся некоторые антигистаминные препараты, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), концентрации которых в плазме крови он может увеличивать (см. ниже и раздел 4.3).

Таблица взаимодействия лекарственных средств

Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице 3.

Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90 % доверительном интервале соотношения геометрических средних, которые могут быть: в диапазоне (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона, составляющего 80-125 %.

Звездочка (*) означает двустороннее взаимодействие.

AUCt, AUCt и AUC0-∞ представляют собой площадь под кривой интервала дозирования, от времени 0 до времени с определяемым показателем, а также от времени 0 до бесконечности, соответственно.

Взаимодействия в таблице представлены в следующем порядке: препараты, противопоказанные к одновременному применению; препараты, требующие коррекции дозы или тщательного клинического и/или биологического мониторинга, и препараты, не обладающие существенным фармакокинетическим взаимодействием, но взаимодействие с которыми представляет клинический интерес в этой терапевтической области.

Таблица 3. Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении.