РОЗУВАСТАТИН (Rosuvastatin)

1 таблетка 5 мг содержит:

действующее вещество: розувастатин кальция 5,21 мг, в пересчете на ро­зувастатин 5 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристал­лическая (тип 102), повидон К-25, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный;

пленочная оболочка: гипромеллоза, макрогол 400, диметикон 100, титана ди­оксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172).

1 таблетка 10 мг содержит:

действующее вещество: розувастатин кальция 10,42 мг, в пересчете на розувастатин 10 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристал­лическая (тип 102), повидон К-25, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный;

пленочная оболочка: гипромеллоза, макрогол 400, диметикон 100, титана ди­оксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172).

1 таблетка 15 мг содержит:

действующее вещество: розувастатин кальция 15,63 мг, в пересчете на розувастатин 15 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристал­лическая (тип 102), повидон К-25, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный;

пленочная оболочка: гипромеллоза, макрогол 400, диметикон 100, титана ди­оксид (Е171).

1 таблетка 20 мг содержит:

действующее вещество: розувастатин кальция 20,84 мг, в пересчете на розувастатин 20 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), повидон К-25, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный;

пленочная оболочка: гипромеллоза, макрогол 400, диметикон 100, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172).

1 таблетка 30 мг содержит:

действующее вещество: розувастатин кальция 31,26 мг, в пересчете на розувастатин 30 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристал­лическая (тип 102), повидон К-25, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный;

пленочная оболочка: гипромеллоза, макрогол 400, диметикон 100, титана ди­оксид (Е171).

1 таблетка 40 мг содержит:

действующее вещество: розувастатин кальция 41,68 мг, в пересчете на розувастатин 40 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), повидон К-25, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный;

пленочная оболочка: гипромеллоза, макрогол 400, диметикон 100, титана ди­оксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172).

Таблетки 5 мг - круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розоватого до светло-розового цвета, без риски. На поперечном разрезе видны два слоя, внутренний слой белого или почти белого цвета.

Таблетки 10 мг - круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до темно-розового цвета, с риской. На поперечном разрезе видны два слоя, внутренний слой белого или почти белого цвета.

Таблетки 15 мг - круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, без риски. На поперечном разрезе таблетка белого или почти белого цвета.

Таблетки 20 мг - круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розоватого до светло-розового цвета, с риской. На поперечном разрезе видны два слоя, внутренний слой белого или почти белого цвета.

Таблетки 30 мг - круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской. На поперечном разрезе таблетка белого или почти белого цвета.

Таблетки 40 мг - круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розоватого до светло-розового цвета, с риской. На поперечном разрезе видны два слоя, внутренний слой белого или почти белого цвета. Линия разлома (риска) предназначена исключительно для упрощения разде­ления таблетки и ее проглатывания, а не разделения на равные дозы.

Фармакологические свойства

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА- редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим

А в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез ХС и катаболизм ЛПНП.

Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов ЛПНП на по­верхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Розувастатин снижает повышенные концентрации ХС-ЛПНП, общего ХС, триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию ХС-ЛПВН, а также снижает концентрации аполипротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ- ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипротеина А-I (АпоА-I) (см. таб­лицы 1 и 2), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС- ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.

Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения достигает 90 % от макси­мально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обыч­но достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при регулярном при­еме препарата.

Таблица 1. Дозозависимый эффект у больных с первичной гиперхоле­стеринемией (тип IIa и IIb по Фредриксону) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением).

Таблица 2. Дозозависимый эффект у больных с гипертриглицеридемией (тип IIa и IV по Фредриксону) (среднее процентное изменение по сравне­нию с исходным значением).

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежно­сти, пола или возраста, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом и се­мейной гиперхолестеринемией.

У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIa и IIb типа по Фредриксону (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне при­ема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений ме­нее 3 ммоль/л.

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих розувастатин в дозе 20 - 80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии) отмечается снижение концентрации ХС-ЛПНП на 53 %. У 33 % пациентов достигается концентра­ция ХС-ЛПНП менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимаю­щих розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22 %.

У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг один раз в сутки в течение 6-ти недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови (см. таблицу 2).

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенобарбиталом в отноше­нии концентрации триглицеридов и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении содержания ХС-ЛПВП (см. также раздел «Особые указания»).

В исследовании METEOR с участием 984 пациентов в возрасте 45 - 70 лет с низким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) (10-летний риск по Фрамингемской шкале менее 10%), средней концентрацией ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл) и субклиническим атеросклерозом (который оценивал­ся по толщине комплекса «интима-медиа» сонных артерий - ТКИМ) изуча­лось влияние розувастатина на толщину комплекса «интима-медиа».

Пациенты получали розувастатин в дозе до 40 мг/сутки либо плацебо в тече­ние 2 лет. Терапия розувастатином значительно замедляла скорость прогрес­сирования максимальной ТКИМ для 12 сегментов сонной артерии по сравне­нию с плацебо с различием на -0,0145 мм/год [95% доверительный интервал от -0,0196 до -0,0093; р<0,0001]. По сравнению с исходными значениями в группе розувастатина было отмечено уменьшение максимального значения ТКИМ на 0,0014 мм/год (0,12%/год (недостоверное различие)) по сравнению с увеличением этого показателя на 0,0131 мм/год 1,12 %/год (р<0,001)) в группе плацебо. До настоящего времени прямой зависимости между уменьшением ТКИМ и снижением риска сердечно-сосудистых событий продемонстрировано не было. Исследование METEOR проводилось у пациентов с низким риском ИБС, для которых доза розувастатина 40 мг не является ре­комендованной. Доза 40 мг должна применяться у пациентов с выраженной гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Результаты проведенного исследования JUPITER (Обоснование применения статинов для первичной профилактики: интервенционное исследование по оценке розувастатина) у 17802 пациентов показали, что розувастатин суще­ственно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений (252 в группе плацебо по сравнению с 142 в группе розувастатина) (р<0,001) со снижением относительного риска на 44%. Эффективность терапии была от­мечена через 6 первых месяцев применения препарата. Отмечено статистиче­ски значимое снижение на 48% комбинированного критерия, включавшего смерть от сердечно-сосудистых причин, инсульт и инфаркт миокарда (соот­ношение рисков: 0,52, 95%, доверительный интервал 0,40-0,68, р<0,001), уменьшение на 54% возникновения фатального или нефатального инфаркта миокарда (соотношение рисков: 0,46, 95%, доверительный интервал 0,30 - 0,70) и на 48% фатального или нефатального инсульта. Общая смертность снизилась на 20% в группе розувастатина (соотношение рисков: 0,80, 95%, доверительный интервал 0,67 - 0,97, р=0,02). Профиль безопасности у паци­ентов, принимающих розувастатин в дозе 20 мг, был, в целом, схож с профи­лем безопасности в группе плацебо.

Абсорбция и распределение

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (C_max) достигает­ся приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодо­ступность составляет примерно 20 %.

Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза ХС и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134л. Приблизельно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм

Подвергается ограниченному метаболизму (около 10 %). Розувастатин явля­ется непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, СУР3А4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин примерно на 50 % менее активен, чем изначальный розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспе­чивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Выведение

Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде - через ки­шечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Период полувыведения (Т_1/2) состав­ляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличе­нии дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составля­ет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Особые популяции пациентов

Пол и возраст не оказывают клнически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Этнические группы

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC (площади под кривой «концентрация-время») и C_max розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, фи­липпинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европеоидами; у индий­ских пациентов показано увеличение медианы AUC и C_max в 1,3 раза. Фарма­кокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фарма­кокинетике розувастатина среди европеоидов и представителей негроидной расы.

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести величина плазменной концентрации розувастатина или N- десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с тяжелой по­чечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) кон­центрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N- десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концен­трация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе был при­мерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

В исследовании с участием пациентов с нарушением функции печени раз­личной степени тяжести не выявлено увеличения периода полувыведения ро­зувастатина у пациентов с 7-ю баллами и менее по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с 8-ю и 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение периода полувыведения, по крайней мере, в 2 раза по сравнению с пациента­ми с меньшим количеством баллов. Опыт применения розувастатина у паци­ентов с более чем 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 и BCRP. У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увели­чение экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 C.521TT и ABCG2 С.421СС.

Внутрь, не разжевывать и не измельчать таблетку, проглатывать целиком, за­пивая водой.

Препарат можно принимать в любое время суток независимо от приема пи­щи.

До начала терапии препаратом РОЗУВАСТАТИН пациент должен начать со­блюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать со­блюдать ее в течение всего периода лечения. Дозу препарата следует подби­рать индивидуально в зависимости от показаний и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым кон­центрациям липидов.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать пре­парат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы, должна составлять 5 мг или 10 мг препарата РОЗУВАСТАТИН 1 раз в сутки. Для такого режима дозирования следует применять соот­ветствующую лекарственную форму (с дозировкой 5 мг или 10 мг). При вы­боре начальной дозы следует руководствоваться индивидуальным содержа­нием холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно­сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости, доза может быть увеличена до большей через 4 недели (см. раздел «Фармакодинамика»).

В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме дозы 40 мг, по сравнению с более низкими дозами препарата (см. раздел «Побочное дей­ствие»), увеличение дозы до 40 мг, после дополнительного приема дозы вы­ше рекомендуемой начальной дозы в течение 4-х недель терапии, может про­водиться только у пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии и вы­соким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с се­мейной гиперхолестеринемией), у которых при приеме дозы в 20 мг не был достигнут желаемый результат терапии. Такие пациенты должны находиться под врачебным наблюдением. Рекомендуется особенно тщательное наблюде­ние за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг.

Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу.

После 2-4-х недель терапии и/или при повышении дозы препарата РОЗУВАСТАТИН необходим контроль показателей липидного обмена (при необхо­димости требуется коррекция дозы). Применение препарата в более высокой дозе, чем 40 мг, не оправдано в связи с усилением побочных эффектов и в большинстве случаев не рекомендуется.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяже­сти коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин.) применение препарата РОЗУВАСТАТИН противопоказано. Противопоказано примене­ние препарата в дозе 40 мг у пациентов с нарушением функции почек сред­ней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин.) (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетические свойства»). Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.

Пациенты с нарушением функции печени

РОЗУВАСТАТИН противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»).

Этнические группы

При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, было отмечено увеличение системной концентрации розувастатина у представителей монголоидной ра­сы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»). Следует учиты­вать данный факт при назначении препарата РОЗУВАСТАТИН данным группам пациентов. При назначении доз 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Противо­показано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам монголоидной расы (см. раздел «Противопоказания»).

Генетический полиморфизм

У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина по сравне­нию с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС. Для па­циентов-носителей генотипов с.521СС или с.421АА рекомендуемая макси­мальная доза препарата РОЗУВАСТАТИН составляет 20 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с предрасположенностью к миопатии

Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частно­сти, с OATP1B1 и ВСRP). При совместном применении препарата РОЗУВАСТАТИН с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некото­рые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазана- виром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию ро- зувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз (см. разд елы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средства­ми»). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтерна­тивной терапии или временного прекращения приема препарата РОЗУВАСТАТИН. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует ознакомиться с инструкцией по применению препаратов перед их назначением одновременно с препаратом РОЗУВАСТАТИН, оценить соот­ношение пользы и риска сопутствующей терапии и рассмотреть возможность снижения дозы препарата РОЗУВАСТАТИН (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дети

Безопасность и эффективность розувастатина у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные ограниченны.

Препарат РОЗУВАСТАТИН показан к применению у взрослых от 18 лет:

• При первичной гиперхолестеринемии по Фредриксону (тип II а, вклю­чая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанной гиперхолестеринемии (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физи­ческие упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.

• При семейной гомозиготной гиперхолестеринемии в качестве дополне­ния к диете и другой липидснижающей терапии (например, аферез ли­попротеинов низкой плотности (ЛПНП)), или в случаях, когда подоб­ная терапия недостаточно эффективна.
• При гипертриглицеридермии (тип IV по Фредриксону) в качестве до­полнения к диете.
• Для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополне­ния к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения кон­центрации общего холестерина (ХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП).
• Для первичной профилактики основных сердечно-сосудистых ослож­нений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрос­лых пациентов без клинических признаков ишемической болезни серд­ца (ИБС), но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (≥ 2 мг/л) при наличии как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

• Гиперчувствительность к розувастатину или любому из вспомогательных веществ;
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сы­вороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
• нарушение функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин.);
• миопатия;
• пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложне­ний;
• одновременный прием циклоспорина;
• у женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции.

Прием в суточной дозе 40 мг противопоказан пациентам с факторами рис­ка развития миопатии/рабдомиолиза:

• нарушение функции почек средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин.);
• гипотиреоз;
• личный или семейный анамнез мышечных заболеваний;
• миотоксичность на фоне приема других ингибиторов гидрокси-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) или фибратов в анамнезе;
• чрезмерное употребление алкоголя;
• состояния, которые могут приводить к повышению плазменной кон­центрации розувастатина;
• одновременный прием фибратов;
• пациентам монголоидной расы;
• возраст до 18 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Наличие риска развитии миопатии/рабдомиолиза - нарушение функции по­чек, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при ис­пользовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрез­мерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при кото­рых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (монголоидная раса); одновременное назначение с фибратами; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; об­ширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судорож­ные припадки.

При приеме в суточной дозе 40 мг

Нарушение функции почек легкой степени тяжести (КК более 60 мл/мин.).

Беременность

Розувастатин противопоказан при беременности.

Женщины продуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальные риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных. В исследованиях на животных были получены ограниченные доказательства репродуктивной токсичности.

В случае возникновения беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно.

Период грудного вскармливания

Розувастатин противопоказан в период грудного вскармливания.

Розувастатин выделяется с молоком крыс. Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком отсутствуют (см. раздел «Противопоказа­ния»).

Данные о влиянии розувастатина на репродуктивную функцию отсутствуют.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось, обычно выражены незначи­тельно и проходят самостоятельно. В контролируемых клинических исследо­ваниях менее 4 % пациентов, получавших розувастатин, досрочно завершили участие в исследовании в связи с нежелательными реакциями.

В таблице 3 представлен перечень нежелательных реакций при приеме розувастатина по данным клинических исследований и широкого постреги­страционного применения; нежелательные реакции сгруппированы по кате­гориям частоты и классам систем органов.

Частота возникновения нежелательных лекарственных представлена следу­ющим образом: часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Таблица 3. Нежелательные реакции по данным клинических исследова­ний и пострегистрационного применения

¹ Частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (концен­трация глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м², повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертен­зия в анамнезе).

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежела­тельных лекарственных реакций, как правило, зависит от дозы.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны почек

У пациентов, получающих розувастатин, анализ мочи с помощью тест-полоски выявлял наличие протеинурии преимущественно канальцевого типа. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или более) наблюдались когда-либо во время лечения менее чем у 1 % пациентов, получавших 10 - 20 мг препарата, и приблизительно у 3 % паци­ентов, получавших 40 мг препарата. Небольшое увеличение частоты измене­ния количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до +) отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает спонтанно на фоне продолжающейся терапии. Об­зор результатов клинических исследований и пострегистрационного опыта применения к настоящему моменту не выявил причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

У пациентов, получавших розувастатин, наблюдалась гематурия, и результа­ты клинических исследований показывают, что данное явление возникает редко.

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры

При применении розувастатина во всех дозах и, в особенности, при приеме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих эффектах в отношении скелетной мускулатуры: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.

Дозозависимое повышение активности КФК наблюдалось у пациентов, при­нимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) терапия должна быть прекращена (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны печени

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, у небольшого числа пациентов, применявших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение активности трансаминаз, при этом большинство случаев были незначительными, бессимптомными и кратковременными.

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих нежелатель­ных явлениях:

• Сексуальная дисфункция.
• Исключительно редкие случаи интерстициальной болезни легких, осо­бенно при длительном применении препарата (см. раздел «С осторож­ностью»).

Частота сообщений о случаях рабдомиолиза, серьезных нарушений со сторо­ны почек и серьезных нарушений со стороны печени (преимущественно свя­занных с повышением активности «печеночных» трансаминаз) была выше на фоне приема дозы 40 мг.

Специфического лечения при передозировке розувастатина не существует. При передозировке рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержке функций жизненно важных орга­нов и систем. Необходим контроль функции печени и активности КФК. Ма­ловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с OATP1B1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу 3 и раздел «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспори­на AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отме­чалось у здоровых добровольцев (см. таблицу 4). Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение этих лекарственных средств не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы: хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременный прием с ингибитором протеазы может приводить к значи­тельному увеличению экспозиции розувастатина (см. таблицу 4). Например, в фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы, может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина (см. таблицу 4). Например, в фармакокинетическом исследова­нии одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило примерно к трехкратному и семикратному увеличению AUC и максимальной концентрации (C_max) розувастатина, соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной оценки возможности коррекции дозы розувастатина на основании ожидаемо­го увеличения уровня экспозиции розувастатина (см. разделы «Способ при­менения и дозы», «Особые указания», «С осторожностью» и таблицу 1).

Гемфибролиз и другие гиполипидемические средства: совместное примене­ние розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза макси­мальной концентрации розувастатина в плазме крови и AUC розувастатина (см. раздел «С осторожностью»). Основываясь на данных специфических ис­следований по изучению взаимодействий, не ожидается значимого фармако­кинетического взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинами­ческое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в липидснижающих дозах (≥ 1 г/сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибито­рами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии. Прием розувастатина в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами (см.разделы «Противопоказания» и «С осторожностью»). Такие пациенты должны начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзети- миба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина в 1,2 ра­за у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 4). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом в отношении нежелательных реакций (см. раздел «С осторожностью»).

Антациды: одновременное применение розувастатина и антацида в форме суспензии, содержащей магния и алюминия гидроксид, приводило к сниже­нию плазменной концентрации розувастатина примерно на 50 %. Данный эффект был выражен слабее, если антацид применялся через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводило к уменьшению AUC розувастатина на 20 % и C_max розувастатина на 30 %. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

Изоферменты цитохрома Р450: результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изо­ферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым суб­стратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия ро- зувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодей­ствия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 4)

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его совмест­ного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 'раза и более, начальная доза розувастатина составляет 5 мг один раз в сутки. Также следу­ет корректировать максимальную суточную дозу розувастатина так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного приема лекарственных средств, взаимо­действующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфибролизом - 20 мг (уве­личение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увели­чение экспозиции в 3,1 раза).

Коррекция начальной дозы розувастатина не требуется, если ожидается уве­личение экспозиции менее чем в 2 раза, однако, при увеличении дозы розувастатина выше 20 мг следует соблюдать осторожность.

Таблица 4. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розуваста­тина (AUC, данные приведены в порядке убывания величины экспози­ции) - результаты опубликованных клинических исследований

1. Данные, представленные в виде кратного изменения AUC, являются отно­шением значения этого показателя на фоне сопутствующей терапии к значе­нию показателя при монотерапии розувастатином. Данные, представленные в виде %, являются разницей в % между показателем AUC на фоне сопутству­ющей терапии и значением показателя при монотерапии розувастатином.
2. Было проведено несколько исследований лекарственного взаимодействия с розувастатином в разных дозах, а в таблице показаны наиболее значимые со­отношения.

Следующие лекарственные препараты и их комбинации не оказывали клини­чески значимого эффекта на экспозицию розувастатина при их совместном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сут., 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сут., 11 дней; фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сут., 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сут., 7 дней; рифампицин 450 мг 1 раз в сут., 7 дней; силимарин 140 мг 2 раза в сут., 5 дней.

Влияние применения розувастатина на одновременно применяемые препара­ты

Антагонисты витамина К

Как в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения или увеличение дозы розувастатина у пациентов, одновременно получающих ан­тагонисты витамина К (например, варфарин или другие противосвертываю­щие средства кумаринового ряда), может привести к увеличению междуна­родного нормализованного отношения (МНО). Отмена или снижение дозы розувастатина может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях реко­мендуется контроль МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивало AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26 % и 34 %, со­ответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учиты­ваться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетиче­ские данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаме­стительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить анало­гичного эффекта при применении данных препаратов. Однако подобная ком­бинация широко применялась во время проведения клинических исследова­ний и хорошо переносилась пациентами.

Прочие лекарственные препараты

Дигоксин: на основании результатов специфических исследований лекар­ственного взаимодействия не ожидается клинически значимого взаимодей­ствия розувастатина с дигоксином.

Фузидовая кислота: исследования лекарственного взаимодействия розува- статина с фузидовой кислотой не проводились. При одновременном проведе­нии системной терапии фузидовой кислотой и статинами может повышаться риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм данного взаимо­действия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, или и тем, и другим) пока не изучен. Сообщалось о развитии рабдомиолиза (в том числе, с летальным исходом) у пациентов, применявших данную комби­нацию.

Если системная терапия фузидовой кислотой является необходимой, лечение розувастатином следует прекратить на период приема фузидовой кислоты.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные или опыт применения препарата у пациентов с более чем 9-ю балла­ми по шкале Чайлд-Пью отсутствуют (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечные эффекты

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболева­нии почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принима­ющих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры

При применении розувастатина во всех дозах и, в особенности при приеме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих эффектах в отношении скелетной мускулатуры: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз.

Сообщалось, что в нескольких случаях ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) вызывали развитие de novo или усугубляли ранее существовавшую генерализованную миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочное действие»). В случае возникновения или утяжеления симптомов миастении прием розувастатина следует прекратить. Сообщалось также о ре­цидивах миастении при повторном приеме того же статина и при примене­нии другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Определение активности креатинфосфокиназы (КФК)

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных фи­зических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной итерпретаций полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повыше­на (более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы), через 5 - 7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы).

До начала терапии

При назначении препарата розувастатина, также как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза следует проявлять осторожность, необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение.

Во время терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сооб­щения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышеч­ной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорад­кой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия долж­на быть прекращена, если активность КФК значительно повышена (более чем в 5 раз выше по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)) или если симп­томы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный диском­форт (даже если активность КФК увеличена менее чем в 5 раз по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или дру­гих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль активности КФК при отсут­ствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости прокси­мальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в том числе розувастатина.

Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммуно­депрессивными средствами.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиб­риновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сут.), азольные противогрибковые сред­ства, ингибиторы протеазы ВИЧ и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при совместном применении с некоторыми игибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомен­дуется одновременное применение розувастатина и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при сов­местном применении розувастатина и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты. Противопоказан прием розувастатина в дозе 40 мг совместно с фибратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекар­ственными средствами» и «Противопоказания»).

Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы розувастатина необходим контроль показателей липидного обмена (при необходи­мости требуется коррекция дозы).

Функция печени

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до нача­ла терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием розувастатина сле­дует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность «печеноч­ных» трансаминаз в плазме крови в 3 раза превышает ВГН.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефроти­ческого синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения розувастатином.

Особые популяции. Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований среди китайских и японских па­циентов отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов-европеоидов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Не рекомендуется совместное применение препарата с ингибиторами проте­азы ВИЧ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средства­ми»).

Интерстициальная болезнь легких

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного вре­мени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания лег­ких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следу­ет прекратить терапию статинами.

Сахарный диабет 2 типа

У пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабе­та 2 типа.

Вспомогательные вещества

Препарат РОЗУВАСТАТИН содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефи­цитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует прини­мать этот препарат.

Не проводилось исследований по изучению влияния розувастатина на спо­собность управлять транспортным средством и использовать механизмы. Однако, основываясь на фармакодинамических свойствах, розувастатин не должен оказывать такого воздействия. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, требующей повышенной концен­трации внимания и быстроты психомоторных реакций (во время терапии может возникать головокружение).

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхло­ридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкци­ей по применению помещают в пачку из картона.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.