Розувастатин (Rosuvastatin)

Механизм действия. Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Фармакодинамические эффекты. Розувастатин снижает повышенные концентрации холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина, триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрации аполипопротеина B (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (АпоА-I), снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I. Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала терапии, через 2 недели лечения достигает 90 % от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме. Клиническая эффективность. Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией. В исследовании METEOR терапия розувастатином в дозе 40 мг/сутки значительно замедляла скорость прогрессирования максимальной толщины комплекса «интима-медиа» сонных артерий по сравнению с плацебо. В исследовании JUPITER (17 802 пациента) розувастатин существенно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений со снижением относительного риска на 44 %; отмечено статистически значимое снижение на 48 % комбинированного критерия (смерть от сердечно-сосудистых причин, инсульт и инфаркт миокарда), уменьшение на 54 % возникновения фатального или нефатального инфаркта миокарда и на 48 % — фатального или нефатального инсульта; общая смертность снизилась на 20 %.

Всасывание. Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %. Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП.

Распределение. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Биотрансформация. Подвергается ограниченному метаболизму (около 10 %). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома P450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными метаболитами являются N-десметилрозувастатин (примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин) и лактоновые метаболиты (фармакологически неактивны). Более 90 % фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином.

Элиминация. Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный период полувыведения (T₁/₂) составляет примерно 19 часов и не изменяется при увеличении дозы. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч. В процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина.

Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном применении.

Особые группы пациентов. Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику. У пациентов монголоидной расы отмечено приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и Cmax по сравнению с европеоидами; у индийских пациентов — увеличение в 1,3 раза. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме в 3 раза выше, а N-десметилрозувастатина — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев; у пациентов на гемодиализе концентрация примерно на 50 % выше. У пациентов с нарушением функции печени 8–9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение периода полувыведения не менее чем в 2 раза; опыт применения при более чем 9 баллах отсутствует. У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно.

• Первичная гиперхолестеринемия по Фредриксону (тип IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения оказываются недостаточными (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Замедление прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего холестерина и ХС-ЛПНП (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Гиперчувствительность к розувастатину
• Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы)
• Нарушение функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) — для доз 5 мг, 10 мг, 20 мг
• Миопатия — для доз 5 мг, 10 мг, 20 мг
• Одновременный прием циклоспорина
• Применение у женщин, не пользующихся адекватными методами контрацепции
• Беременность и период грудного вскармливания
• Пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений — для доз 5 мг, 10 мг, 20 мг
• Для дозы 40 мг — наличие факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза: нарушение функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина менее 60 мл/мин), гипотиреоз, личный или семейный анамнез мышечных заболеваний, миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе, чрезмерное употребление алкоголя, состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина, одновременный прием фибратов, принадлежность к монголоидной расе
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)

• Наличие факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза: нарушение функции почек, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний, предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов
• Чрезмерное употребление алкоголя
• Возраст старше 65 лет
• Состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина
• Принадлежность к монголоидной расе
• Одновременное применение с фибратами
• Заболевания печени в анамнезе
• Сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, неконтролируемые судорожные припадки
• Для дозы 40 мг — нарушение функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина более 60 мл/мин)

Беременность. Розувастатин противопоказан при беременности. Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных. В случае возникновения беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно.

Лактация. Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком отсутствуют. В период грудного вскармливания прием препарата необходимо прекратить.

Данные о влиянии розувастатина на фертильность у человека в инструкциях-источниках не представлены.

Общие рекомендации. Внутрь, запивая водой, не разжевывая, независимо от времени суток и приема пищи. До начала терапии пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа. Таблетки 10 мг, 20 мг и 40 мг можно разделить на равные дозы.

Начальная доза (взрослые). Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих прием, или переведенных с других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, составляет 5 мг или 10 мг 1 раз в сутки. При необходимости доза может быть увеличена через 4 недели.

Доза 40 мг. Увеличение дозы до 40 мг может проводиться только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно при семейной гиперхолестеринемии), у которых не был достигнут желаемый результат при приеме дозы 20 мг, под наблюдением врача. Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. При легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется; при средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуется начальная доза 5 мг, доза 40 мг противопоказана. При тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) применение противопоказано.

Пациенты монголоидной расы и предрасположенные к миопатии. При назначении доз 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг; доза 40 мг противопоказана.

Носители генотипов SLCO1B1 c.521CC или ABCG2 c.421AA. Рекомендуемая максимальная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Сопутствующая терапия. При совместном применении с препаратами, увеличивающими экспозицию розувастатина, дозу следует корректировать (см. разделы 18 и 21): при одновременном применении с гемфиброзилом максимальная суточная доза — 20 мг, с ритонавиром/атазанавиром — 10 мг.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек — Редко

Эндокринные нарушения

Сахарный диабет — Часто

Психические нарушения

Депрессия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение — Часто

Полинейропатия — Очень редко

Потеря памяти — Очень редко

Периферическая нейропатия — Частота неизвестна

Нарушение сна (включая бессонницу и ночные кошмары) — Частота неизвестна

Миастения гравис — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Глазная миастения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Частота неизвестна

Одышка — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Запор — Часто

Тошнота — Часто

Боль в животе — Часто

Панкреатит — Редко

Диарея — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» трансаминаз — Редко

Желтуха — Очень редко

Гепатит — Очень редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд — Нечасто

Сыпь — Нечасто

Крапивница — Нечасто

Синдром Стивенса-Джонсона — Частота неизвестна

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия — Часто

Миопатия (включая миозит) — Редко

Рабдомиолиз — Редко

Волчаночноподобный синдром — Редко

Разрыв мышцы — Редко

Артралгия — Очень редко

Тендинопатии, иногда осложненные разрывом сухожилия — Частота неизвестна

Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия — Очень редко

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия — Очень редко

Сексуальная дисфункция — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения — Часто

Отек — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). Частота нежелательных реакций, как правило, зависит от дозы; частота сообщений о случаях рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени была выше на фоне приема дозы 40 мг.

Симптомы. При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не меняются. Специфических симптомов передозировки не описано.

Лечение. Специфического лечения при передозировке розувастатина нет. Рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функции жизненно важных органов и систем. Необходим контроль функции печени и активности КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

Циклоспорин

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше значений у здоровых добровольцев. Одновременное применение противопоказано. Одновременное применение не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Одновременный прием ингибиторов протеазы ВИЧ и розувастатина может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина (например, комбинация атазанавира/ритонавира приводила к трехкратному и семикратному увеличению AUC и Cmax розувастатина соответственно). Совместное применение не рекомендуется; при необходимости возможно после коррекции дозы розувастатина.

Гемфиброзил, фибраты и другие гиполипидемические средства

Совместное применение с гемфиброзилом приводило к увеличению в 2 раза Cmax и AUC розувастатина. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в липидснижающих дозах (≥1 г/сутки) увеличивают риск возникновения миопатии. Прием розувастатина в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами; одновременное применение с гемфиброзилом не рекомендуется.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина в 1,2 раза. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие в отношении нежелательных реакций.

Ингибиторы транспортных белков OATP1B1 и BCRP

Розувастатин является субстратом транспортеров печеночного захвата OATP1B1 и эффлюксного переносчика BCRP. Сопутствующее применение ингибиторов этих транспортных белков (софосбувир/велпатасвир/воксилапревир, велпатасвир, гразопревир/элбасвир, глекапревир/пибрентасвир, даролутамид, регорафениб, капматиниб, клопидогрел, фостаматиниб, фебуксостат, дронедарон, элтромбопаг, типранавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, итраконазол и др.) может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина и повышенным риском миопатии. Требуется коррекция дозы розувастатина.

Антациды

Одновременное применение с антацидами, содержащими магния и алюминия гидроксид, приводило к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50 %. Эффект выражен слабее, если антацид применялся через 2 часа после приема розувастатина.

Эритромицин

Одновременное применение с эритромицином приводило к уменьшению AUC розувастатина на 20 % и Cmax на 30 % вследствие усиления моторики кишечника.

Антагонисты витамина К

Начало лечения или увеличение дозы розувастатина у пациентов, одновременно получающих антагонисты витамина К (варфарин или другие противосвертывающие средства кумаринового ряда), может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Рекомендуется контроль МНО.

Пероральные контрацептивы / гормонозаместительная терапия

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивало AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Это должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов.

Фузидовая кислота

При одновременной системной терапии фузидовой кислотой и статинами может повышаться риск развития миопатии, включая рабдомиолиз (в том числе с летальным исходом). Если системная терапия фузидовой кислотой необходима, лечение розувастатином следует прекратить на период ее приема.

Изоферменты цитохрома P450

Розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома P450 и является слабым субстратом для этих изоферментов; клинически значимого взаимодействия на уровне метаболизма с участием цитохрома P450 не ожидается.

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры. При применении розувастатина во всех дозах, в особенности превышающих 20 мг, сообщалось о миалгии, миопатии и, в редких случаях, рабдомиолизе. Пациента следует проинформировать о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. При значительном повышении активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или выраженных мышечных симптомах терапию следует прекратить. Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии.

Определение активности КФК. Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок. При исходном повышении активности КФК более чем в 5 раз выше верхней границы нормы терапию начинать не следует. Рутинный контроль КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Миастения. Сообщалось, что статины вызывали развитие de novo или усугубляли ранее существовавшую генерализованную или глазную миастению гравис. При возникновении или утяжелении симптомов миастении прием препарата следует прекратить.

Функция печени. Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала. Прием следует прекратить или уменьшить дозу, если активность «печеночных» трансаминаз более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения.

Почечные эффекты. У пациентов, получавших высокие дозы (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, в большинстве случаев транзиторная. При приеме дозы 40 мг рекомендуется контролировать показатели функции почек.

Интерстициальная болезнь легких. При применении некоторых статинов, особенно длительно, сообщалось об исключительно редких случаях интерстициальной болезни легких (одышка, непродуктивный кашель, ухудшение общего самочувствия). При подозрении терапию следует прекратить.

Сахарный диабет 2 типа. У пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.

Этнические группы. У пациентов монголоидной расы отмечено увеличение системной концентрации розувастатина, что следует учитывать при назначении.

Исследований по изучению влияния розувастатина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поскольку во время терапии может возникать головокружение.