Рисдиплам ГЕРОФАРМ (Risdiplam Geropharm)

Действующее вещество: рисдиплам.

Каждый флакон с 2 г порошка содержит 60 мг рисдиплама.

1 мл приготовленного (восстановленного) раствора содержит 0,75 мг рисдиплама.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрия бензоат, изомальт, натрий.

Перечень вспомогательных веществ

Маннитол

Изомальт

Ароматизатор клубничный

Винная кислота

Натрия бензоат

Макрогол 6000

Сукралоза

Аскорбиновая кислота

Динатрия эдетата дигидрат.

Порошок или порошок с комками от светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым или сероватым оттенком до желтого или желтого с зеленоватым или сероватым оттенком цвета с запахом клубники.

Рисдиплам представляет собой модификатор сплайсинга предшественника матричной рибонуклеиновой кислоты (пре-мРНК) гена выживаемости двигательных нейронов 2 (SMN2), разработанный для лечения СМА, причиной которой являются мутации гена SMN1 в хромосоме 5q, что приводит к недостаточности белка SMN. Недостаточность функционального белка SMN является патофизиологическим механизмом развития СМА всех типов. Рисдиплам корректирует сплайсинг SMN2, сдвигая баланс с исключения экзона 7 на включение экзона 7 в транскрипте м-РНК, приводя к образованию функционального и стабильного белка SMN. Таким образом, рисдиплам лечит СМА путем увеличения и сохранения уровней функционального белка SMN.

Рисдиплам равномерно распределяется во всем организме, в том числе в центральной нервной системе (ЦНС), проникая через гематоэнцефалический барьер и, соответственно, приводя к увеличению уровня белка SМN в ЦНС и по всему организму. Концентрации рисдиплама в плазме и белка SМN в крови отражают распределение и фармакодинамические эффекты рисдиплама в тканях, а именно: мышечных тканях и тканях мозга.

В клинических исследованиях FIREFISH, SUNFISH и JEWELFISH у пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте и у пациентов с поздней манифестацией СМА применение рисдиплама приводило к устойчивому и длительному увеличению уровня белка SМN. В течение 4 недель после начала лечения медианный уровень белка SМN был более чем в 2 раза выше по сравнению с исходным значением, согласно измерениям в крови. Повышение уровня белка SМN сохранялось на протяжении периода лечения, как минимум, 24 месяца (см. «Клиническая эффективность и безопасность»).

Электрофизиологические параметры сердца

Влияние рисдиплама на интервал QTc оценивали в исследовании с участием 47 здоровых взрослых добровольцев. При терапевтической экспозиции рисдиплам не удлинял интервал QTc.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность рисдиплама для лечения пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте и пациентов с поздней манифестацией СМА оценивалось в 2 опорных клинических исследованиях FIREFISH и SUNFISH и подтверждена дополнительными данными, полученными в исследовании JEWELFISH. Эффективность рисдиплама для лечения пациентов с пресимптоматической формой СМА оценивалась на основании исследования RAINBOWFISH. В целом результаты исследований подтверждают эффективность рисдиплама у пациентов со СМА.

Манифестация СМА в младенческом возрасте

Исследование ВР39056 (FIREFISH) представляет собой открытое исследование по изучению эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики рисдиплама у пациентов с симптоматической СМА 1 типа (у всех пациентов было генетически подтверждено заболевание с двумя копиями гена SМN2). Исследование состоит из двух частей. Часть 1 исследования FIREFISH разработана как часть исследования по подбору дозы. В подтверждающей части 2 исследования FIREFISH оценивалась эффективность рисдиплама в терапевтической дозе, которая была выбрана на основании результатов части 1 исследования. Пациенты из части 1 не принимали участия в части 2.

Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, способных сидеть без поддержки в течение, как минимум, 5 секунд согласно измерениям по пункту 22 шкалы Бейли развития крупной моторики у грудных детей и детей младшего возраста - 3-е издание (Bayley Scales of Infant and Toddler Development, BSID-III) после 12 месяцев терапии.

Исследование FIREFISH, часть 2

В часть 2 исследования FIREFISH был включен 41 пациент со СМА 1 типа. Медиана возраста возникновения клинических признаков и симптомов СМА 1 типа, составила 1.5 месяца (диапазон: от 1.0 до 3.0 месяцев), 54 % пациентов были женского пола, 54 % пациентов были представителями европеоидной расы и 34 % - представителями азиатской расы. Медиана возраста на момент включения в исследование составила 5.3 месяца (диапазон: от 2.2 до 6.9 месяца), медиана времени между возникновением симптомов и приемом первой дозы составила 3.4 месяца (диапазон: от 1.0 до 6.0 месяцев). На исходном уровне средний индекс по результатам теста детской больницы Филадельфии для оценки двигательных функций при нейромышечных заболеваниях у новорожденных (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders, CHOP-INTEND) составил 22.0 балла (диапазон: 8.0-37.0 баллов) и средний индекс по результатам неврологической оценки младенцев по шкале Хаммерсмита, модуль 2 (Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE-2) составил 1.0 (диапазон: 0.0-5.0).

Первичной конечной точкой была доля пациентов, способных сидеть без поддержки в течение, как минимум, 5 секунд после 12 месяцев терапии (шкала крупной моторики BSID-III, пункт 22). Ключевые результаты по эффективности рисдиплама у пациентов представлены в таблице 5.

Таблица 5. Резюме ключевых результатов по эффективности в 12 и 24 месяца (FIREFISH, часть 2).

^а Значение p на основании точного одностороннего биномиального критерия. Результаты сопоставляют с порогом в 5 %.

^b Согласно HINE-2: увеличение на ≥2 балла [или максимальный показатель] для способности брыкаться, ИЛИ увеличение на ≥1 балл по основным критериям двигательной функции: способность держать голову, переворачиваться, сидеть, ползать, стоять или ходить И улучшение по большему числу категорий основных критериев двигательной функции по сравнению с ухудшением, что определяется как пациент, ответивший на этот анализ.

^c Способность сидеть без поддержки включает пациентов, которые достигли способности «стабильно сидеть» (24 %, 10/41) и «поворачиваться (вращаться)» (29 %, 12/41) по оценке по шкале HINE- 2 на 24 месяце.

^d Событием считается достижение конечной точки постоянной вентиляции легких (трахеостомия или ≥16 часов неинвазивной вентиляции легких в течение суток или интубация в течение ≥21 дня подряд в отсутствие или после разрешения острого обратимого события). Три пациента умерли в течение первых трех месяцев после включения в исследование, и 4 пациента достигли конечной точки по постоянной вентиляции легких до 24 месяцев. Эти 4 пациента достигли увеличения, как минимум, на 4 балла по индексу CHOP-INTEND по сравнению с исходным уровнем.

^e Включает пациентов, которых кормили исключительно через рот (всего 29 пациентов) и пациентов, которых кормили как через рот, так и с помощью трубки для кормления (всего 6 пациентов) на 24 месяце.

На 24 месяце 44 % пациентов соответствовали критерию способности сидеть без поддержки в течение 30 секунд (BSID-III, пункт 26). Также пациенты продолжали достигать дополнительного ответа по категориям основных критериев двигательной функции HINE-2: 80.5 % пациентов были способны переворачиваться, и 27 % пациентов были способны стоять (12 % - без поддержки и 15% - с поддержкой).

Нелеченные пациенты с манифестацией СМА в младенческом возрасте никогда не смогут сидеть без поддержки, и ожидается, что только 25 % пациентов смогут выжить без постоянной вентиляции легких после достижения возраста в 14 месяцев.

Рисунок 1. График Каплана-Мейера выживаемости без событий (FIREFISH, часть 1 и часть 2)

+ Цензурированы: два пациента в части 2 исследования были цензурированы ввиду раннего визита на 24 месяце, один пациент в части 1 был цензурирован после прекращения лечения и умер через 3.5 месяца.

Рисунок 2. Среднее изменение относительно исходного уровня общего индекса CHOP-INTEND (FIREFISH, часть 2)

FIREFISH, часть 1

Эффективность рисдиплама у пациентов со СМА 1 типа также подтверждается результатами из части 1 исследования FIREFISH. У 21 пациента из части 1 характеристики на исходном уровне соответствовали таковым у пациентов с клинически выраженной СМА 1 типа. Медиана возраста на момент включения в исследование составляла 6.7 месяца (диапазон: от 3.3 до 6.9 месяца), медиана времени между возникновением симптомов и приемом первой дозы препарата составляла 4.0 месяца (диапазон: от 2.0 до 5.8 месяца).

Всего 17 пациентов получили терапевтическую дозу рисдиплама (дозу, выбранную для части 2). Через 12 месяцев терапии 41 % (7/17) пациентов смогли сидеть без поддержки, как минимум, в течение 5 секунд (BSID-III, пункт 22). Через 24 месяца лечения еще 3 пациента, получавшие терапевтическую дозу, смогли сидеть без поддержки, как минимум, в течение 5 секунд, в результате чего этот основной критерий двигательной функции выполнили в общей сложности 10 пациентов (59 %).

Через 12 месяцев терапии 90 % (19/21) пациентов были живы, у них не возникали события (без постоянной вентиляции легких), и они дожили до возраста 15 месяцев или старше.

После, как минимум, 33 месяцев лечения 81 % (17/21) пациентов был жив, у этих пациентов не возникали события и они дожили до возраста 37 месяцев или старше (медиана: 41 месяц; диапазон: от 37 до 53 месяцев), см. рисунок 1. Три пациента умерли во время терапии, и еще один пациент умер через 3.5 месяца после прекращения лечения.

Поздняя манифестация СМА

BP39055 (SUNFISH) представляет собой многоцентровое исследование по изучению эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики рисдиплама у пациентов со СМА 2 или 3 типа в возрасте 2-25 лет. Исследование состоит из двух частей. В части 1 осуществлялся подбор дозы. Часть 2 представляла собой рандомизированную, двойную слепую, плацебо-контролируемую, подтверждающую часть исследования. Пациенты из части 1 исследования не принимали участия в части 2.

Первичной конечной точкой было изменение оценочного показателя двигательной - 32 (Motor Function Measure-32, MFM32) от исходного уровня на 12 месяце. Индекс MFM32 позволяет оценить обширный спектр двигательных функций у большого диапазона пациентов со СМА. Общий индекс MFM32 выражают в виде процента (0-100) от максимально возможного, причем более высокий показатель обозначает лучшую двигательную функцию. Индекс MFM32 измеряет двигательную функцию, в частности важные ежедневные двигательные способности. Небольшие изменения в двигательной функции могут привести к значительному приобретению или потере ежедневных двигательных способностей.

Исследование SUNFISH часть 2

SUNFISH часть 2 представляет собой рандомизированную, двойную слепую, плацебо- контролируемую часть исследования SUNFISH у 180 не амбулаторных пациентов со СМА 2 типа (71 %) или 3 типа (29 %). Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 в группу лечения рисдипламом в терапевтической дозе или в группу плацебо. Рандомизация была стратифицирована по возрастным группам (2-5 лет, 6-11 лет, 12-17 лет и 18-25 лет).

Медиана возраста пациентов на момент начала лечения составляла 9.0 лет (2-25 лет), а медиана времени между возникновением первых симптомов СМА и приемом первой дозы составила 102.6 месяцев (1-275). Из 180 пациентов, включенных в исследование, 51 % были женщинами, 67 % - представителями европеоидной расы, и 19 % - представителями азиатской расы.

На исходном уровне у 67 % пациентов выявлен сколиоз (у 32 % пациентов - тяжелый сколиоз). Среднее значение индекса MFM32 на исходном уровне составляло 46.1, а индекса по Обновленному модулю оценки функции верхних конечностей (Revised Upper Limb Module, RULM) - 20.1.

В целом, демографические характеристики пациентов на исходном уровне были хорошо сбалансированы между группами рисдиплама и плацебо, за исключением сколиоза (63.3 % пациентов в группе рисдиплама в сравнении с 73.3 % пациентов в группе плацебо).

Первичный анализ изменения общего индекса MFM32 на 12 месяце по сравнению с исходным уровнем показал клинически и статистически значимое различие между пациентами, получавшими терапию рисдипламом, и пациентами, получавшими плацебо в части 2 исследования SUNFISH. Результаты первичного анализа и ключевых вторичных конечных точек представлены в Таблице 6 и на Рисунках 3 и 4.

Таблица 6. Резюме данных по эффективности у пациентов с поздней манифестацией СМА на 12 месяце лечения (исследование SUNFISH часть 2).

НК = наименьшие квадраты

¹ На основании правила по отсутствующим данным для индекса MFM32 6 пациентов были исключены из анализа (рисдиплам n = 115, контрольная группа плацебо n = 59).

² Данные анализировали с использованием смешанной модели повторного измерения с общим индексом на исходном уровне, лечением, визитом, возрастной группой, лечением к визиту, а также исходным уровнем к визиту.

³ Данные анализировали с использованием логистической регрессии с общим индексом на исходном уровне, лечением и возрастной группой.

⁴ Значение р с коррекцией было получено для конечных точек, включенных в иерархическое тестирование, и выделялось на основании всех значений р, полученных для конечных точек в порядке увеличения иерархии до текущей конечной точки. Значение р без коррекции тестировали при уровне значимости 5 %.

⁵ На основании правила отсутствующих данных для индекса RULM из анализа исключили 3 пациентов (рисдиплам n = 119; контрольная группа плацебо, n = 58).

При сравнении с группой плацебо пациенты, получавшие лечение рисдипламом продемонстрировали значительное улучшение двигательной функции согласно оценке индекса MFM32 (среднее различие составило 1.55 баллов; р=0.0156) после 12 месяцев лечения. Пациенты в возрасте 2-5 лет, получавшие терапию рисдипламом, продемонстрировали наибольшее улучшение индекса MFM32 по сравнению с контрольной группой плацебо (увеличение на ≥3 балла у 78.1 % в сравнении с 52.9 %).

Пациенты ≥18 лет, получавшие терапию рисдипламом, достигли стабилизации заболевания (изменение от исходного уровня по общему индексу MFM32 составило ≥0 баллов: 57.1 % в сравнении с 37.5 %).

У пациентов со СМА 2 типа и 3 типа, получавших терапию рисдипламом, наблюдалось сопоставимое улучшение по сравнению с исходным уровнем согласно индексу MFM32 (1.54 баллов [95 % ДИ: 0.06, 3.02]; 1.49 баллов [95 % ДИ: -0.94, 3.93] соответственно) по сравнению с контрольной группой плацебо.

Исследование также достигло вторичного независимого исхода двигательной функции, RULM. Согласно RULM отмечались статистически и клинически значимые улучшения в двигательной функции после 12 месяцев лечения по сравнению с исходным уровнем. Пациенты в возрасте 2-5 лет, получавшие лечение рисдипламом, продемонстрировали наибольшее улучшение индекса RULM (3.41 баллов [95 % ДИ: 1.55, 5.26]), улучшение также отмечалось у пациентов >18 лет (1.74 баллов [95 % ДИ: -1.06, 4. 53]).

Рисунок 3. Изменение среднего значения общего индекса MFM32 в течение 12 месяцев от исходного уровня (исследование SUNFISH часть 2¹)

¹ Отклонение среднего значения, рассчитанного по методу НК для изменения по сравнению с исходным уровнем в баллах по индексу MFM32 [95 % ДИ].

Рисунок 4. Изменение среднего значения общего индекса RULM в течение 12 месяцев от исходного уровня (SUNFISH часть 2¹)

¹ Отклонение среднего значения, рассчитанного по методу НК для изменения по сравнению с исходным уровнем в баллах по индексу RULM [95 % ДИ].

По окончании 12 месяцев терапии 117 пациентов продолжили прием рисдиплама. Во время анализа на 24 месяце у таких пациентов в целом наблюдалось сохранение улучшения двигательных функций в период между 12 и 24 месяцем. Среднее изменение индекса MFM32 по сравнению с исходным уровнем составило 1.83 балла (95 % ДИ: 0.74, 2.92), а индекса RULM - 2.79 балла (95 % ДИ: 1.94, 3.64) к 24 месяцу.

SUNFISH часть 1

Эффективность рисдиплама у пациентов с поздней манифестацией СМА также подтверждается результатами из части 1 (часть исследования SUNFISH по подбору дозы).

В часть 1 был включен 51 пациент со СМА 2 типа и 3 типа (включая 7 амбулаторных пациентов) в возрасте 2-25 лет.

После 1 года лечения препаратом в терапевтической дозе (доза, выбранная для части 2) было отмечено клинически значимое улучшение двигательной функции согласно измерениям индекса MFM32. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило 2.7 баллов (95 % ДИ: 1.5, 3.8). Улучшение индекса MFM32 сохранялось ≤2 лет во время лечения рисдипламом (среднее изменение на 2.7 баллов [95 % ДИ: 1.2, 4.2]).

В поисковом анализе двигательную функцию, оцениваемую согласно индексу MFM32, в части 1 исследования SUNFISH сравнивали с группой естественного течения СМА (на основании ключевых прогностических факторов). Общее изменение индекса MFM по сравнению с исходным уровнем после 1 года и 2 лет было выше у пациентов, получавших рисдиплам, по сравнению с группой естественного течения заболевания (после 1 года: различие на 2.7 баллов; р <0.0001; после 2 лет: различие на 4.0 балла; р <0.0001). В группе естественного течения заболевания отмечалось ухудшение двигательной функции, как и ожидалось для естественного прогрессирования СМА (после 1 года: среднее изменение – 0,6; после 2 лет среднее изменение – 2.0).

Пресимптоматическая форма СМА

Исследование BN4C7C3 (RAINBOWFISH) представляет собой одногрупповое открытое исследование по изучению эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики рисдиплама у младенцев от момента рождения до 6 недель (в день приема первой дозы), которым был поставлен диагноз СМА на основании результатов генетического тестирования, но у которых еще не появились симптомы.

Оценку эффективности у пациентов с пресимптоматической формой СМА, которые получали лечение рисдипламом, проводили через 12 месяцев у 26 пациентов [популяция в соответствии с назначенным лечением (ITT)]. Медиана возраста этих пациентов на момент введения первой дозы составляла 25 дней (диапазон: от 16 до 41 дня). 62 % были женского пола и 85 % - были представителями европеоидной расы. У 8 пациентов, 13 пациентов и 5 пациентов было выявлено 2, 3 и ≥4 копии гена SMN2 соответственно. На исходном уровне средний индекс по шкале CHOP- INTEND составил 51.5 (диапазон: 35.С-62.С), средний индекс по шкале HINE-2 составил 2.5 (диапазон: С - 6.0), а средняя амплитуда составного потенциала действия мышцы (Compound Muscle Action Potential, CMPA) на локтевом нерве составляла 3.6 МВ (диапазон: С.5 - 6.7 мВ).

Популяция для первичной оценки эффективности (N = 5) включал пациентов с 2 копиями гена SMN2 и исходной амплитудой СМАР≥1.5 мВ. Средний индекс у этих пациентов по шкале CHOP- INTEND составил 48.С (диапазон: 36.С - 52.0), средний индекс по шкале HINE-2 составил 2.0 (диапазон: 1.0 - 3.0), а средняя амплитуда СМАР - 2.6 мВ (диапазон: 1.6 - 3.8 мВ) на исходном уровне.

Первичной конечной точкой была доля пациентов в популяции для первичной оценки эффективности, способных сидеть без поддержки в течение как минимум 5 секунд (шкала оценки крупной моторики BSID-Ш. Пункт 22) на 12 месяце лечения; статистическая значимая и клинически значимая доля пациентов достигла этого этапа исследования по сравнению с предварительно установленным критерием эффективности 5 %.

Основные конечные точки эффективности у пациентов, получавших рисдиплам, представлены в таблицах 7 и 8, а также на рисунке 5.

Таблица 7. Способность сидеть согласно оценке по пункту 22 шкалы BSID-Ш у пациентов с пресимптоматической формой заболевания на 12 месяце.

^a У пациентов с 2 копиями гена SMN2 на исходном уровне отмечали среднюю амплитуду СМАР 2.С (диапазон С.5 - 3.8).

^b Значение р на основании точного одностороннего биноминального критерия. Результаты сопоставляют с порогом в 5%.

Кроме того, 80 % (4/5) пациентов из популяции для первичной оценки эффективности, 87.5 % (7/8) пациентов с 2 копиями гена SMN2 и 80.8 % (21/26) пациентов из популяции ITT могли сидеть без поддержки в течение 30 секунд (BSID-Ш, пункт 26).

Пациенты из популяции ITT также достигли этапов двигательного развития, согласно индексу по шкале HINE-2 на 12 месяце (N = 25). В этой популяции 96.0 % пациентов могли сидеть [1 пациент (1/8 пациентов с 2 копиями гена SMN2) мог стабильно сидеть, и 23 пациента (6/8, 13/13, 4/4, пациентов с 2, 3 и ≥4 копиями гена SMN2 соответственно) могли переворачиваться/крутиться]. Кроме того, 84% пациентов могли стоять; 32% (N = 8) пациентов могли стоять с поддержкой (3/8, 3/13 и 2/4 пациентов с 2, 3 и ≥4 копиями гена SMN2 соответственно) и 52 % (N= 13) пациентов могли стоять без поддержки (1/8, 10/13 и 2/4 пациентов с 2, 3 и ≥4 копиями гена SMN2 соответственно). Более того, 72 % пациентов могли подпрыгивать, ходить с поддержкой или ходить; 8 % (N = 2) пациентов могли подпрыгивать (2/8 пациентов с 2 копиями гена SMN2), 16 % (N = 4) могли ходить с поддержкой (3/13 и 1/4 пациентов с 3 и ≥4 копиями гена SMN2 соответственно) и 48 % (N = 12) могли ходить самостоятельно (1/8, 9/13 и 2/4 пациентов с 2, 3 и ≥4 копиями гена SMN2 соответственно). Семь пациентов не проходили тест с ходьбой на 12 месяце.

Таблица 8. Резюме ключевых конечных точек по эффективности у пациентов с пресимптоматической формой заболевания 12 месяце.

^а На основе N = 25

^b Один пациент не был оценен.

^c Г оспитализации включают все госпитализации, которые длились, как минимум, 2 дня и которые не были связаны с требованиями исследования.

^d Событие относится к смерти или постоянной вентиляции легких; постоянная вентиляция легких (трахеотомия или >16 часов неинвазивной вентиляции легких в течение суток и ш интубация в течение >21 последовательного дня в отсутствие или после разрешения острого обратимого события).

Рисунок 5. Медиана общего индекса по шкале CHOP-INTEND по посещениям и числу копий гена SMN2 (популяции ITT)

Сокращения: IQR - межквартильный размах; SMN2 - ген выживаемости двигательных нейронов 2

Применение у пациентов, ранее получавших другие болезнь-модифицирующие препараты по поводу СМА

ВР39054 (JEWELFISH) представляет собой одногрупповое, открытое исследование по изучению безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики рисдиплама у пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте и у пациентов с поздней манифестацией СМА. В исследование были включены пациенты в возрасте 6 месяцев - 60 лет, которые ранее получали другие болезнь-модифицирующие препараты по поводу СМА (включая нусинерсен и онасемноген абепарвовек). Из 174 пациентов, включенных в исследование, 76 пациентов ранее получали терапию нусинерсеном (9 пациентов со СМА 1 типа, 43 пациента со СМА 2 типа и 24 пациента со СМА 3 типа) и 14 пациентов ранее получали онасемноген абепарвовек (4 пациента со СМА 1 типа и 10 пациентов со СМА 2 типа). Медиана возраста пациентов на момент приема первой дозы рисдиплама составила 14 лет (1-60 лет). На исходном уровне у 83 % из 168 пациентов в возрасте 2-60 лет выявлен сколиоз (у 39 % - тяжелый сколиоз), и у 63 % пациентов показатель по расширенной шкале оценки двигательной функции Хаммерсмита (HFMSE) составлял <10 пунктов. В исследовании также принимали участие 16 амбулаторных пациентов (2-46 лет).

После 4 недель терапии рисдипламом у пациентов отмечалась медиана увеличения уровня белка SМN в крови ≥2 раза выше по сравнению с исходным уровнем.

Увеличение уровня белка SМN в крови сохранялось на протяжении периода лечения, который составлял, как минимум, 2 года.

Поисковые точки эффективности оценивали по шкалам двигательной функции согласно возрасту, включая шкалы МFМ-32 и RULM для пациентов в возрасте 2-60 лет, шкалы BSID-Ш и HINE-2 для пациентов младше 2 лет и тест с 6-минутной ходьбой у амбулаторных пациентов в возрасте ≥6 лет. На момент первичного анализа, запланированного на 24-й месяц лечения, пациенты в возрасте 2-60 лет показали общую стабилизацию двигательной функции по шкалам МFМ-32 и RULM (n = 137 и n = 133 соответственно). Пациенты младше 2 лет (n = 6) сохраняли или приобретали двигательные показатели, такие как способность держать голову, переворачиваться или сидеть без поддержки. В тесте с 6-минутной ходьбой было показано среднее улучшение 30.88 метра (95 % ДИ: -5.54, 67.29, n = 8). Все амбулаторные пациенты сохранили способность ходить.

Данные по безопасности, полученные в исследовании JEWELFISH, соответствуют известному профилю безопасности рисдиплама у пациентов, ранее не получавших лечения по поводу СМА.

Фармакокинетические параметры рисдиплама были изучены у здоровых взрослых добровольцев и у пациентов со СМА.

После приема рисдиплама в виде раствора внутрь фармакокинетика рисдиплама была приблизительно линейной между 0.6 и 18 мг. Фармакокинетика рисдиплама наилучшим образом описывалась с помощью популяционной фармакокинетической модели со всасыванием с тремя транзитными камерами, двухкамерным распределением и выведением первого порядка. Было обнаружено, что масса тела и возраст оказывают значимое влияние на фармакокинетику.

При применении рисдиплама в терапевтической дозе 0.2 мг/кг один раз в сутки у пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте (от 2 до 7 месяцев при наборе в исследование) расчетная экспозиция (средняя площадь под кривой «концентрация/время» (АUС)0-24ч) составила 1930 нг.ч/мл. В исследовании RAINBOWFISH при применении рисдиплама в терапевтической дозе о.15 мг/кг один раз в сутки у младенцев с пресимптоматической формой СМА в возрасте от 16 дней до ≤2 месяцев расчетная экспозиция после двух недель составила 2020 нг.ч/мл. В исследовании SUNFISH (часть 2) при применении рисдиплама в терапевтической дозе 0.25 мг/кг один раз в сутки у пациентов с массой тела <20 кг и 5 мг один раз в сутки у пациентов с массой тела ≥20 кг (пациенты с поздней манифестацией СМА от 2 до 25 лет при наборе в исследование), расчетная экспозиция составила 2070 нг.ч/мл. Наблюдаемая максимальная концентрация (средняя Сmах) составила 194 нг/мл при применении в дозе 0.2 мг/кг в исследовании FIREFISH и 120 нг/мл в исследовании SUNFISH часть 2; расчетная максимальная концентрация при применении в дозе 0.15 мг/кг в исследовании RAINBOWFISH составила 111 нг/мл.

Абсорбция

Рисдиплам быстро всасывался при приеме натощак, при этом время достижения максимальной концентрации (tmax) в плазме варьировало от 1 до 5 часов после приема внутрь. Прием пищи (высококалорийный завтрак с высоким содержанием жиров) не оказывал значимого влияния на экспозицию рисдиплама.

Распределение

Установленные популяционные фармакокинетические параметры составили 98 л для кажущегося центрального объема распределения, 93 л для периферического объема и 0.68 л/ч для межкамерного клиренса.

Рисдиплам преимущественно связывался с сывороточным альбумином без какого-либо связывания с альфа-1-кислым гликопротеинам, свободная фракция составила 11 %.

Биотрансформация

Рисдиплам в основном метаболизируется флавин-монооксигеназой 1 и 3 (FMO 1 и 3), а также изоферментами цитохрома CYP 1А1, 2J2, 3А4 и 3А7.

Одновременный прием итраконазола, мощного ингибитора CYP3А, в дозе 200 мг два раза в сутки с однократным пероральным приемом рисдиплама в дозе 6 мг не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры рисдиплама (повышение AUC на 11 %, снижение Cmax на 9 %).

Элиминация

В ходе популяционного фармакокинетического анализа был установлен кажущийся клиренс (CL/F) рисдиплама 2.6 л/ч.

Эффективный период полувыведения рисдиплама составил приблизительно 50 часов у пациентов со СМА.

Рисдиплам не является субстратом белка множественной лекарственной устойчивости 1 (MDRl) у человека.

Приблизительно 53 % дозы (14 % неизменного рисдиплама) выводилось с калом и 28 % с мочой (8 % неизменного рисдиплама). Исходный препарат был основным компонентом в плазме, что составило 83 % от общих компонентов препарата, находящихся в кровотоке. Фармакологически неактивный метаболит М1 был определен как основной циркулирующий метаболит.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Исследования по изучению фармакокинетики рисдиплама у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Рисдиплам в виде неизменного соединения выводится почками в малой степени (8 %).

Печеночная недостаточность

Нарушение функции печени легкой и умеренной степени тяжести не оказывало значительного влияния на фармакокинетику рисдиплама. После однократного перорального применения 5 мг рисдиплама средние соотношения для Cmax и AUC составили 0.95 и 0.80 у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (n=8) и 1.20 и 1.08 у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (n=8) по сравнению с соответствующими здоровыми добровольцами (n=10). Безопасность и фармакокинетика у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести не изучались.

Лица пожилого возраста

Специальные исследования по изучению фармакокинетики рисдиплама у пациентов со СМА старше 60 лет не проводились. Субъекты без СМА в возрасте ≤69 лет были включены в клинические исследования по изучению фармакокинетики; результаты указывают на то, что коррекция дозы у пациентов в возрасте ≤69 лет не требуется.

Этническая принадлежность

Фармакокинетика рисдиплама у субъектов из Японии и субъектов европеоидной расы не отличалась.

Дети

Масса тела и возраст были определены как ковариаты в популяционном фармакокинетическом анализе. Таким образом, доза определяется в зависимости от возраста (младше и старше 2 месяцев, и младше и старше 2 лет) и массы тела (до 20 кг) для достижения сходных экспозиций среди пациентов всех возрастов и с различной массой тела. Данные о пациентах младше 16 дней отсутствуют. Ограниченные данные по фармакокинетике доступны у пациентов в возрасте до 20 дней, в клинических исследованиях только один 16-дневный новорожденный получал рисдиплам в более низкой дозе (0.04 мг/кг).

Препарат Рисдиплам ГЕРОФАРМ показан к применению у взрослых и детей от 0 до 18 лет для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА).

Гиперчувствительность к рисдипламу или к любому из вспомогательных веществ.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин)

Пациенты (мужчины и женщины) репродуктивного потенциала должны соблюдать следующие требования в отношении контрацепции:

• пациенты-женщины детородного потенциала должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение, как минимум, 1 месяца после приема последней дозы;
• пациенты-мужчины и их партнерши детородного потенциала должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение, как минимум, 4 месяцев после приема последней дозы пациентом-мужчиной.

Тестирование на беременность

Перед началом терапии рисдипламом у женщин репродуктивного потенциала следует проверить статус беременности. Беременных женщин следует четко проинформировать о потенциальном риске для плода.

Беременность

Если беременной женщине требуется лечение рисдипламом, ее следует четко проинформировать о потенциальных рисках для плода.

Данные клинических исследований применения рисдиплама у беременных женщин отсутствуют. Была показана эмбриофетальная токсичность и тератогенность рисдиплама у животных. На основании данных, полученных в исследованиях у животных, установлено, что рисдиплам проходит через плацентарный барьер и может оказывать повреждающее действие на плод.

Безопасность применения рисдиплама во время родов и родоразрешения не установлена.

Применение рисдиплама не рекомендуется во время беременности и женщинам с детородным потенциалом, не использующим контрацепцию.

Лактация

Неизвестно, выводится ли рисдиплам с грудным молоком у человека. Исследования у крыс показали, что рисдиплам выводится с материнским молоком.

Поскольку потенциальный вред для ребенка, находящегося на грудном вскармливании неизвестен, рекомендуется воздержаться от грудного вскармливания во время лечения.

Пациенты мужского пола

Согласно данным доклинических исследований фертильность у мужчин может быть нарушена в ходе терапии рисдипламом. В репродуктивных органах крыс и обезьян обнаруживались дегенеративные формы сперматозоидов и снижение числа сперматозоидов. Влияние на сперматозоиды обратимо после отмены рисдиплама.

Перед началом лечения с пациентами-мужчинами необходимо обсудить стратегии сохранения фертильности. Пациенты-мужчины могут рассмотреть возможность консервации спермы перед началом лечения или по прошествии минимум 4 месяцев после завершения лечения. Пациенты- мужчины, которые хотят зачать ребенка, должны прекратить лечение рисдипламом, как минимум, на 4 месяца. Лечение может быть продолжено после зачатия.

Пациенты женского пола

На основании данных доклинических исследований влияния рисдиплама на фертильность у женщин не ожидается.

Лечение СМА следует начать как можно раньше после постановки диагноза.

Режим дозирования

Рекомендуемая суточная доза препарата Рисдиплам ГЕРОФАРМ у пациентов со СМА определяется в зависимости от возраста и массы тела (см. Таблицу 1).

Таблица 1. Режим дозирования в зависимости от возраста и массы тела

^а на основании скорректированного возраста недоношенных новорожденных

Изменения дозы должны проводиться под контролем медицинского работника. Терапия препаратом в дозах выше 5 мг в сутки не изучалась. У младенцев младше 16 дней доступны ограниченные пострегистрационные данные.

Задержка введения или пропуск дозы

Препарат Рисдиплам ГЕРОФАРМ принимают внутрь один раз в сутки приблизительно в одно и то же время каждый день.

Если прием препарата Рисдиплам ГЕРОФАРМ был пропущен и прошло не более 6 часов с момента запланированного приема, следует принять препарат как можно скорее.

Если прошло более 6 часов с момента запланированного приема, следует пропустить прием и принять препарат в обычное запланированное время на следующий день.

Если препарат не был проглочен полностью или после его приема произошла рвота, не следует принимать препарат повторно для восполнения неполной дозы. Необходимо дождаться следующего дня и принять препарат в обычное запланированное время

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Коррекции дозы препарата Рисдиплам ГЕРОФАРМ для пациентов старше 65 лет не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Эффективность и безопасность препарата Рисдиплам ГЕРОФАРМ у пациентов с нарушением функции почек не изучались. Не ожидается необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести не требуется. Применение препарата Рисдиплам ГЕРОФАРМ у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалось и может привести к увеличению экспозиции рисдиплама.

Дети

Эффективность и безопасность препарата Рисдиплам ГЕРОФАРМ у пациентов в возрасте от 0 до 16 дней не установлены в рамках клинических исследований. Применение препарата Рисдиплам ГЕРОФАРМ у детей в возрасте 2 месяцев и младше подтверждается данными по фармакокинетике и безопасности, полученными у педиатрических пациентов в возрасте 16 дней и старше.

Способ применения

Внутрь.

Раствор для приема внутрь должен быть приготовлен (восстановлен) медицинским работником перед его выдачей пациенту. Приготовленный (восстановленный) раствор представляет собой прозрачный раствор от зеленовато-желтого до желтого цвета.

Препарат Рисдиплам ГЕРОФАРМ принимают внутрь один раз в сутки в одно и то же время каждый день, независимо от приема пищи.

Не следует смешивать препарат Рисдиплам ГЕРОФАРМ с пищей и напитками (например, молоком или молочной смесью).

Для приема суточной дозы препарата Рисдиплам ГЕРОФАРМ следует использовать предоставляемый многоразовый пероральный шприц. Медицинский работник перед началом лечения должен обсудить с пациентом или лицом, осуществляющим уход за пациентом, как подготовить назначенную суточную дозу для приема.

Пациенты должны принять препарат Рисдиплам ГЕРОФАРМ незамедлительно после его набора в пероральный шприц. Если препарат не был принят в течение 5 минут, следует утилизировать раствор препарата из перорального шприца и набрать новую дозу. Если произошел контакт препарата Рисдиплам ГЕРОФАРМ с кожей, необходимо промыть данный участок водой с мылом.

Пациенту необходимо выпить воду после приема препарата Рисдиплам ГЕРОФАРМ для гарантии того, что препарат проглочен полностью. В случае, если пациент не может глотать и у него установлена назогастральная или гастростомическая трубка, следует ввести препарат через трубку. После введения препарата Рисдиплам ГЕРОФАРМ необходимо промыть трубку водой.

Выбор перорального шприца для применения назначенной суточной дозы препарата Рисдиплам ГЕРОФАРМ

Таблица 2. Выбор перорального шприца для применения назначенной суточной дозы.

При расчете объема дозы следует принять во внимание деления на шприце. Необходимо округлить объем дозы до ближайшего деления, отмеченного на выбранном пероральном шприце.

Приготовление раствора препарата Рисдиплам ГЕРОФАРМ из порошка выполняется медицинским работником перед выдачей пациенту.

Приготовленный (восстановленный) препарат представляет собой прозрачный раствор от зеленовато-желтого до желтого цвета.

После разведения из флакона можно извлечь минимум 76 мл раствора для приема внутрь, что соответствует 57 мг действующего вещества. Это следует учитывать при расчете числа флаконов, необходимых для пациента.

Приготовление раствора для приема внутрь 0,75 мг/мл

Следует соблюдать осторожность при обращении с порошком препарата Рисдиплам ГЕРОФАРМ для приготовления раствора для приема внутрь. Следует избегать вдыхания и прямого контакта сухого порошка и приготовленного раствора с кожей или слизистыми оболочками. Следует использовать одноразовые перчатки во время разведения и при очистке наружной поверхности флакона/крышки и рабочей поверхности после разведения.

Если контакт все же произошел, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.

Руководство по разведению препарата Рисдиплам ГЕРОФАРМ в виде раствора для приема внутрь 0,75 мг/мл

Комплектация картонной пачки препарата Рисдиплам ГЕРОФАРМ (рисунок А):

1. Крышка флакона - 1 шт.

2. Флакон с препаратом Рисдиплам ГЕРОФАРМ - 1 шт.

3. Пероральный шприц на 12 мл (в пакете) - 1 шт.

4. Пероральные шприцы на 6 мл (в пакетах) - 2 шт.

5. Пероральные шприцы на 1 мл (в пакетах) - 2 шт.

6. Адаптер для флакона (вдавливаемый) - 1 шт.

7. Листок-вкладыш (не показан на рисунке) - 1 шт.

8. Руководство по разведению (не показано на рисунке) - 1 шт.

Рисунок А

Важная информация по препарату Рисдиплам ГЕРОФАРМ

• Избегайте вдыхания порошка препарата Рисдиплам ГЕРОФАРМ.
• Используйте перчатки.
• Не используйте порошок, если его срок годности истек. Дата истечения срока годности порошка напечатана на этикетке флакона.
• Не выдавайте приготовленный раствор, если дата утилизации раствора наступит позже, чем дата истечения срока годности исходного порошка.
• Избегайте контакта препарата с Вашей кожей. Если это произошло, промойте данную область водой с мылом.
• Не используйте препарат, если какие-либо элементы упаковки повреждены или отсутствуют.
• Используйте воду очищенную или стерильную воду для инъекций для разведения препарата.
• Не добавляйте другие пероральные шприцы, помимо предоставляемых в картонной пачке.

Как хранить препарат Рисдиплам ГЕРОФАРМ

• Порошок (неразведенный препарат) хранить при комнатной температуре не выше 25 °С в картонной пачке.
• Приготовленный раствор (разведенный препарат) хранить в холодильнике при температуре 2-8 °C в вертикальном положении.
• Приготовленный раствор для приема внутрь хранить в оригинальном флаконе с плотно закрытой крышкой в вертикальном положении.

Разведение

Шаг 1

Аккуратно постучите по дну флакона для разрыхления порошка (см. Рисунок Б).

Шаг 2

Снимите крышку, нажав на нее вниз и затем повернув налево (против часовой стрелки) (см. Рисунок В). Не выбрасывайте крышку.

Шаг 3

Аккуратно налейте 79 мл воды очищенной или воды для инъекций во флакон с препаратом (см. Рисунок Г).

Шаг 4

Удерживайте флакон с препаратом на столе одной рукой.

Вставьте вдавливаемый адаптер для флакона в горлышко флакона, надавливая на адаптер вниз другой рукой. Убедитесь, что адаптер для флакона полностью вдавлен в горлышко флакона (см. Рисунок Д).

Шаг 5

Наденьте крышку обратно на флакон. Поверните крышку вправо (по часовой стрелке), чтобы закрыть флакон.

Убедитесь, что флакон полностью закрыт, и затем хорошо встряхивайте его в течение 15 секунд (см. Рисунок Е).

Подождите 10 минут. У Вас должен получиться прозрачный раствор от зеленовато-желтого до желтого цвета.

После этого следует хорошо встряхивать флакон в течение 15 секунд еще раз.

Шаг 6

Рассчитайте дату утилизации приготовленного раствора для приема внутрь, равную 64 дням после разведения (Примечание: день разведения считается днем 0. Например, если разведение произведено 1 апреля, датой утилизации будет 4 июня).

Запишите дату утилизации приготовленного раствора на этикетке флакона (см. рисунок Ж) и на картонной пачке.

Поместите флакон обратно в картонную пачку вместе со шприцами (в пакетах) и листком-вкладышем лекарственного препарата. Хранить картонную пачку в холодильнике.

Руководство по набору дозы препарата Рисдиплам ГЕРОФАРМ в пероральный шприц

Внимание! После набора препарата в шприц, аккуратно извлеките шприц из клапана флакона, придерживая клапан двумя пальцами, как показано на рисунке - это предотвратит его выпадение и потерю лекарственного препарата.

1. Проверка целостности флакона и шприца перед использованием. Перед вскрытием убедитесь в отсутствии повреждений:

• Проверьте, цела ли крышка на флаконе.
• Осмотрите флакон на трещины, сколы или вмятины.
• Убедитесь, что адаптер/переходник не нарушен.
• Убедитесь, что корпус шприца не поврежден. Осмотрите шприц на трещины, поршень - на плавность хода (при частичном сдвиге). Убедитесь, что маркировка объема четко видна.

Если обнаружены повреждения:

• Не используйте флакон или шприц.
• Обратитесь к специалисту или возьмите новый комплект.
• Выбросьте их в соответствии с правилами утилизации медицинских отходов.

2. Возьмитесь за колпачок пальцами, обеспечив надежный, но не чрезмерный захват. Поворачивайте против часовой стрелки (если резьба стандартная) плавным движением без резких усилий. Не прикладывайте излишнее давление, чтобы не повредить колпачок или резьбу. Если колпачок не поддается, слегка покачайте его из стороны в сторону, чтобы ослабить зацепление. После откручивания убедитесь в сохранности уплотнителя (если есть) и резьбовой части.

3. Аккуратно вставьте шприц в адаптер/клапан флакона, таким образом, чтобы не произошло смещения адаптера/клапана флакона.

4. Переверните флакон горлышком вниз и медленно отводите поршень шприца набирая препарат в шприц согласно назначенной дозе.

5. Медленно верните флакон в вертикальное положение горлышком вверх (клапан вверху).

6. Перед извлечением шприца зафиксируйте клапан пальцами (указательный и большой) у основания, как показано на рисунке. Плавно потяните шприц вверх, не отпуская клапан, чтобы избежать его смещения, скольжение и протечки.

7. Визуально убедитесь, что клапан плотно зафиксирован в горловине флакона и не имеет смещений.

При осмотре клапан должен:

• Находиться строго по центру горловины
• Иметь равномерный прижим по всему периметру
• Не выступать за пределы посадочного места

Не допускается:

• Перекос или наклон клапана относительно оси флакона
• Частичное или полное выпадение клапана
• Видимые зазоры между клапаном и горловиной

8. После удаления шприца и убедившись, что клапан остался плотно закреплён во флаконе, совместите крышку с горлышком флакона, соблюдая исходную ориентацию. Плотно закрутите крышку до упора без чрезмерного усилия. После установки проверьте герметичность (легким покачиванием)

Проверьте:

• Крышка должна сидеть плотно, без перекоса
• Все фиксирующие элементы должны зацепиться
• Уплотнительная поверхность (если есть) должна прилегать равномерно

Внимание! Несоблюдение правил извлечения шприца может привести к выпадению клапана и потере препарата.

Резюме профиля безопасности

У пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте наиболее частыми нежелательным реакциями, наблюдавшимися в клинических исследованиях рисдиплама, были лихорадка (54.8 %), сыпь (29.0 %) и диарея (19.4 %).

У пациентов с поздней манифестацией СМА наиболее частыми нежелательными реакциями, наблюдавшимися в клинических исследованиях рисдиплама, были лихорадка (21.7 %), головная боль (20.0 %), диарея (16.7 %) и сыпь (16.7 %).

Перечисленные выше нежелательные реакции возникали без четкой клинической или временной картины и, как правило, проходили, несмотря на продолжающееся лечение у пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте и у пациентов с поздней манифестацией СМА.

На основании первичного анализа данных клинического исследования RAINBOWFISH профиль безопасности рисдиплама у пациентов с пресимптоматической формой СМА сопоставим с профилем безопасности у пациентов с симптоматической формой СМА (c манифестацией СМА в младенческом возрасте и с поздней манифестацией СМА).

В клиническое исследование RAINBOWFISH было включено 26 пациентов с пресимптоматической формой СМА в возрасте от 16 до 41 дней на момент получения первой дозы (диапазон веса 3.1-5.7 кг). Медиана длительности экспозиции составила 20.4 месяцев (диапазон: 10.6 - 41.9 месяцев). Ограниченные пострегистрационные данные доступны у младенцев в возрасте <16 дней.

Табличное резюме нежелательных реакций

Для классификации частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Нежелательные реакции, отмечавшиеся в рамках клинических исследований (см. таблицу 3), распределены в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно­правовой деятельности MedDRA.

Таблица 3. Нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте и с поздней манифестацией СМА в рамках клинических исследований рисдиплама.

*Включая дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, эритему, фолликулит, сыпь, эритематозную сыпь, макуло-папулезную сыпь, папулезную сыпь.

Профиль безопасности у пациентов, ранее получавших другие болезнь-модифицирующие препараты по поводу СМА

На основании первичного анализа данных клинического исследования JEWELFISH профиль безопасности рисдиплама у пациентов, которые ранее получали другие болезнь-модифицирующие препараты по поводу СМА (включая пациентов, ранее получавших лечение нусинерсеном (n=76) или онасемногеном абепарвовеком (n=14)) и которые получали рисдиплам не менее 59 месяцев, сопоставим с таковым у пациентов, ранее не получавших лечения, в исследованиях FIREFISH (часть 1 и 2), SUNFISH (часть 1 и 2) и RAINBOWFISH.

Пострегистрационный опыт применения

Нежелательные реакции сгруппированы в таблице 4 в соответствии с системно-органной классификацией медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Таблица 4. Нежелательные реакции при пострегистрационном применении

¹ Частоту случаев и категорию частоты на основании имеющихся данных оценить невозможно.

При пострегистрационном применении рисдиплама был выявлен кожный васкулит. Симптомы исчезали после полного прекращения приема рисдиплама.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Беларусь

РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Адрес: 220037, г. Минск, пер. Товарищеский 2а

Телефон: (+375 17) 231-85-14

Факс: (+375 17) 252-53-58

Электронная почта: rceth@rceth.by

Сайт в информационно-коммуникационной сети «Интернет»: http://www.rceth.by

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)

Единый call-center +7 (7172) 235 135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт в информационно-коммуникационной сети «Интернет»: http://www.ndda.kz

Симптомы

Случаев передозировки рисдипламом в клинических исследованиях не было.

Лечение

Известного антидота для применения в случае передозировки рисдипламом нет.

В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом и провести поддерживающую терапию.

Рисдиплам в основном метаболизируется флавин-монооксигеназой 1 и 3 (FMO 1 и 3), а также изоферментами системы цитохрома P450 (CYP) 1A1, 2J2, 3A4 и 3A7. Рисдиплам не является субстратом белка множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1) у человека.

Влияние других лекарственных средств на рисдиплам

Одновременный прием итраконазола, мощного ингибитора CYP3А, в дозе 200 мг два раза в сутки с однократным пероральным приемом рисдиплама в дозе 6 мг не выявил клинически значимого влияния на фармакокинетику рисдиплама (показатель площади под кривой «концентрации-время» (AUC) повышен на 11%, показатель максимальной концентрации (Cmax) снижен на 9 %). При одновременном применении рисдиплама с ингибитором CYP3А коррекция дозы не требуется.

Лекарственное взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися посредством FMO1 и FMO3, не ожидается.

Влияние рисдиплама на другие лекарственные средства

В условиях in vitro рисдиплам и его основной циркулирующий метаболит М1 не индуцировали СYР1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 или ЗА4. В условиях in vitro рисдиплам и M1 не ингибировали (обратимо или в зависимости от времени) какой-либо из изучаемых ферментов СYР (СYР1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6) за исключением СYРЗА.

Рисдиплам является слабым ингибитором СYРЗА. При введении рисдиплама здоровым взрослым добровольцам один раз в сутки в течение двух недель экспозиция мидазолама (чувствительного субстрата СYРЗА) незначительно повышалась (AUC 11 %, Cmax 16 %). Степень взаимодействия не считается клинически значимой, и, таким образом, коррекции дозы субстратов СYР3А не требуется. Согласно фармакокинетическому моделированию, основанному на физиологии, ожидается, что данный эффект будет иметь сходную выраженность у младенцев старше 2 месяцев и детей.

Исследования in vitro продемонстрировали, что рисдиплам и его основной метаболит M1 не являются значимыми ингибиторами MDR1, транспортного полипептида органических анионов OATP1B1 и OATP1B3 и переносчика органических анионов OAT1 и OAT3 у человека. Рисдиплам и его метаболит, однако, являются ингибиторами переносчика органических катионов OCT2, белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов MATE1 и MATE2-K у человека in vitro. При терапевтических концентрациях препарата взаимодействий с субстратами ОСТ2 не ожидается. Согласно данным, полученным в условиях in vitro, при применении рисдиплама плазменные концентрации препаратов, таких как метформин, которые выводятся посредством МАТЕ1 и МАТЕ2-К, могут повышаться. Клиническая значимость одновременного применения с субстратами MATE1/2-K неизвестна.

Несовместимость

Не применимо.

Эмбриофетальная токсичность

В исследованиях на животных наблюдалась эмбриофетальная токсичность рисдиплама. Пациенты репродуктивного потенциала должны быть проинформированы о рисках и использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение, как минимум, 1 месяца после приема последней дозы рисдиплама пациентом-женщиной и в течение, как минимум, 4 месяцев после приема последней дозы рисдиплама пациентом-мужчиной.

Возможное влияние на фертильность у мужчин

Обратимое влияние рисдиплама на мужскую фертильность было показано в исследовании у животных. В связи с этим, пациенты-мужчины не должны быть донорами спермы во время лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы рисдиплама.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику, безопасность и переносимость рисдиплама в дозе 5 мг оценивали у субъектов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести в специальном клиническом исследовании.

Нарушение функции печени легкой или средней степени тяжести не оказывало влияния на фармакокинетику рисдиплама. Таким образом, пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Применение рисдиплама у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести не изучалось.

Злоупотребление приемом препарата или лекарственная зависимость

Рисдиплам не обладает потенциалом, который может привести к злоупотреблению приемом препарата и лекарственной зависимости.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит 0,38 мг бензоатной соли (натрия бензоата) в каждом мл приготовленного (восстановленного) раствора, что соответствует 30 мг/флакон. Бензоатная соль может усиливать желтуху (пожелтение кожи и глаз у новорожденных (в возрасте до 4 недель).

Данный лекарственный препарат содержит изомальт (2,97 мг на мл). Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы не следует принимать этот препарат.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на флакон, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Рисдиплам не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

По 2 г порошка во флакон из темного стекла III гидролитического класса. Флаконы укупоривают крышкой из полиэтилена высокой плотности с внутренней прокладкой из полипропилена, с защитой от детей и кольцом первого вскрытия из полиэтилена низкой плотности.

1 флакон вместе с адаптером из полиэтилена, 2 пероральными шприцами из полипропилена вместимостью 1 мл (помещенными в непрозрачный пакет с маркировкой, обозначающей объем дозирования), 2 пероральными шприцами из полипропилена вместимостью 6 мл (помещенными в непрозрачный пакет с маркировкой, обозначающей объем дозирования), 1 пероральным шприцем из полипропилена вместимостью 12 мл (помещенным в непрозрачный пакет с маркировкой, обозначающей объем дозирования), листком-вкладышем и руководством по разведению (только для медицинских работников) помещают в пачку из картона для потребительской тары. С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная наклейка.

Невскрытый флакон

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Невскрытый флакон

2 года.

Раствор для приема внутрь

Восстановленный (приготовленный) раствор хранить в оригинальном флаконе с плотно закрытой крышкой в вертикальном положении в холодильнике при температуре 2-8 °С в течение 64 дней, не замораживать.