Рисдиплам (Risdiplam)

Механизм действия. Рисдиплам представляет собой модификатор сплайсинга предшественника матричной рибонуклеиновой кислоты (пре-мРНК) гена выживаемости двигательных нейронов 2 (SMN2), разработанный для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА), причиной которой являются мутации гена SMN1 в хромосоме 5q, что приводит к недостаточности белка SMN. Недостаточность функционального белка SMN является патофизиологическим механизмом развития СМА всех типов. Рисдиплам корректирует сплайсинг SMN2, сдвигая баланс с исключения экзона 7 на включение экзона 7 в транскрипте м-РНК, приводя к образованию функционального и стабильного белка SMN. Таким образом, рисдиплам лечит СМА путем увеличения и сохранения уровней функционального белка SMN [1][2].

Фармакотерапевтическая группа: другие средства для лечения заболеваний костно-мышечной системы. Код АТХ: M09AX10 [1][2]. Фармакодинамические эффекты. Рисдиплам равномерно распределяется во всем организме, в том числе в центральной нервной системе (ЦНС), проникая через гематоэнцефалический барьер и, соответственно, приводя к увеличению уровня белка SMN в ЦНС и по всему организму. Концентрации рисдиплама в плазме и белка SMN в крови отражают распределение и фармакодинамические эффекты рисдиплама в тканях, а именно: мышечных тканях и тканях мозга. В клинических исследованиях FIREFISH, SUNFISH и JEWELFISH у пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте и у пациентов с поздней манифестацией СМА применение рисдиплама приводило к устойчивому и длительному увеличению уровня белка SMN. В течение 4 недель после начала лечения медианный уровень белка SMN был более чем в 2 раза выше по сравнению с исходным значением, согласно измерениям в крови. Повышение уровня белка SMN сохранялось на протяжении периода лечения, как минимум, 24 месяца [1][2]. Электрофизиологические параметры сердца. Влияние рисдиплама на интервал QTc оценивали в исследовании с участием 47 здоровых взрослых добровольцев. При терапевтической экспозиции рисдиплам не удлинял интервал QTc [1][2]. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность рисдиплама для лечения пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте и пациентов с поздней манифестацией СМА оценивалась в 2 опорных клинических исследованиях FIREFISH и SUNFISH и подтверждена дополнительными данными, полученными в исследовании JEWELFISH. Эффективность рисдиплама для лечения пациентов с пресимптоматической формой СМА оценивалась на основании исследования RAINBOWFISH. В целом результаты исследований подтверждают эффективность рисдиплама у пациентов со СМА [1][2]. Манифестация СМА в младенческом возрасте (исследование FIREFISH). Открытое исследование из двух частей у пациентов со СМА 1 типа (у всех пациентов генетически подтверждено заболевание с двумя копиями гена SMN2). Первичная конечная точка эффективности — доля пациентов, способных сидеть без поддержки в течение как минимум 5 секунд (шкала BSID-III, пункт 22) после 12 месяцев терапии. В части 2 исследования (n=41) доля пациентов, достигших первичной конечной точки, составила 29,3 % (90 % ДИ 17,8–43,1 %) на 12 месяце и 61,0 % (90 % ДИ 46,9–73,8 %) на 24 месяце (p<0,0001 в сравнении с историческим порогом эффективности 5 %). Дополнительно на 24 месяце: индекс CHOP-INTEND 40 баллов или выше — у 75,6 % пациентов; увеличение индекса CHOP-INTEND на ≥4 балла от исходного уровня — у 90,2 %; ответ по основным критериям двигательной функции HINE-2 — у 85,4 %; выживаемость без событий (без потребности в постоянной вентиляции легких) — 82,9 %; общая выживаемость — 92,7 %; способность принимать пищу через рот — 85,4 %. Нелеченные пациенты с манифестацией СМА в младенческом возрасте никогда не способны сидеть без поддержки, и ожидается, что только 25 % таких пациентов выживут без постоянной вентиляции легких после достижения возраста 14 месяцев. Результаты части 1 исследования (n=21, из них 17 пациентов получили терапевтическую дозу) подтвердили эффективность: через 12 месяцев терапии 41 % (7/17) пациентов, получавших терапевтическую дозу, могли сидеть без поддержки как минимум 5 секунд; через 24 месяца — уже 59 % (10/17); после, как минимум, 33 месяцев лечения 81 % (17/21) пациентов части 1 был жив без развития событий [1][2]. Поздняя манифестация СМА (исследование SUNFISH). Многоцентровое исследование из двух частей у пациентов со СМА 2 или 3 типа в возрасте 2–25 лет. Часть 2 — рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование у 180 неамбулаторных пациентов (СМА 2 типа — 71 %, 3 типа — 29 %), рандомизация 2:1 (рисдиплам : плацебо), стратификация по возрастным группам. Первичная конечная точка — изменение общего индекса MFM32 от исходного уровня на 12 месяце: среднее изменение составило 1,36 балла в группе рисдиплама против -0,19 балла в группе плацебо (различие 1,55 балла; 95 % ДИ 0,30–2,81; p=0,0156). Доля пациентов с улучшением индекса MFM32 на ≥3 балла составила 38,3 % против 23,7 % (отношение шансов 2,35). Вторичная конечная точка по индексу RULM: изменение 1,61 балла против 0,02 балла (различие 1,59 балла; 95 % ДИ 0,55–2,62). Пациенты в возрасте 2–5 лет продемонстрировали наибольшее улучшение по обоим индексам. Улучшение сохранялось до 24 месяца лечения у пациентов, продолживших терапию (среднее изменение MFM32 — 1,83 балла; RULM — 2,79 балла от исходного уровня). Результаты части 1 исследования (n=51) подтвердили эффективность: среднее изменение индекса MFM32 через 1 год составило 2,7 балла (95 % ДИ 1,5–3,8) и сохранялось до 2 лет лечения, в отличие от ухудшения двигательной функции в группе естественного течения заболевания (различие через 1 год — 2,7 балла, p<0,0001; через 2 года — 4,0 балла, p<0,0001) [1][2]. Пресимптоматическая форма СМА (исследование RAINBOWFISH). Одногрупповое открытое исследование у младенцев от момента рождения до 6 недель (на момент первой дозы) с генетически подтвержденным диагнозом СМА, но без клинических симптомов на момент включения. Через 12 месяцев лечения доля пациентов, способных сидеть без поддержки как минимум 5 секунд (шкала BSID-III, пункт 22), составила 80 % в популяции для первичной оценки эффективности (пациенты с 2 копиями гена SMN2 и исходной амплитудой CMAP ≥1,5 мВ, N=5), 87,5 % у пациентов с 2 копиями гена SMN2 (N=8) и 96,2 % в популяции ITT (N=26; p<0,0001 в сравнении с предустановленным порогом эффективности 5 %). Профиль безопасности рисдиплама у пациентов с пресимптоматической формой СМА сопоставим с профилем безопасности у пациентов с симптоматической формой заболевания [1][2]. Применение у пациентов, ранее получавших другие болезнь-модифицирующие препараты по поводу СМА (исследование JEWELFISH). Одногрупповое открытое исследование безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики у 174 пациентов в возрасте 6 месяцев – 60 лет, ранее получавших нусинерсен (n=76) или онасемноген абепарвовек (n=14). После 4 недель терапии рисдипламом медиана увеличения уровня белка SMN в крови составила ≥2 раза от исходного уровня и сохранялась на протяжении, как минимум, 2 лет лечения. У пациентов в возрасте 2–60 лет отмечена общая стабилизация двигательной функции по шкалам MFM-32 и RULM; у пациентов младше 2 лет сохранялись или приобретались двигательные навыки; все амбулаторные пациенты сохранили способность ходить. Профиль безопасности сопоставим с таковым у пациентов, ранее не получавших лечения по поводу СМА [1][2].

Фармакокинетические параметры рисдиплама изучены у здоровых взрослых добровольцев и у пациентов со СМА. Фармакокинетические параметры рисдиплама в лекарственной форме «таблетки, покрытые пленочной оболочкой» (при приеме целиком или в виде приготовленной суспензии) биоэквивалентны таковым рисдиплама в лекарственной форме «порошок для приготовления раствора для приема внутрь» [2].

Всасывание. После приема рисдиплама в виде раствора внутрь фармакокинетика была приблизительно линейной между 0,6 и 18 мг. Рисдиплам быстро всасывался при приеме натощак: время достижения максимальной концентрации (tmax) в плазме варьировало от 1 до 5 часов после приема раствора для приема внутрь и от 2 до 4,5 часов после приема таблетки, покрытой пленочной оболочкой, проглоченной целиком или растворенной в воде. Прием пищи (высококалорийный завтрак с высоким содержанием жиров) не оказывал значимого влияния на экспозицию рисдиплама [1][2].

Распределение. Установленные популяционные фармакокинетические параметры составили 98 л для кажущегося центрального объема распределения, 93 л для периферического объема и 0,68 л/ч для межкамерного клиренса. Рисдиплам преимущественно связывался с сывороточным альбумином без какого-либо связывания с альфа-1-кислым гликопротеином; свободная фракция составила 11 %. Рисдиплам равномерно распределяется во всем организме, в том числе в ЦНС, проникая через гематоэнцефалический барьер [1][2].

Биотрансформация. Рисдиплам в основном метаболизируется флавин-монооксигеназой 1 и 3 (FMO1 и FMO3), а также изоферментами системы цитохрома P450 (CYP) 1A1, 2J2, 3A4 и 3A7. Одновременный прием итраконазола, мощного ингибитора CYP3A, в дозе 200 мг два раза в сутки с однократным пероральным приемом рисдиплама в дозе 6 мг не выявил клинически значимого влияния на фармакокинетику рисдиплама (AUC повышен на 11 %, Cmax снижен на 9 %) [1][2].

Элиминация. Кажущийся клиренс (CL/F) рисдиплама, по данным популяционного фармакокинетического анализа, составил 2,6 л/ч. Эффективный период полувыведения рисдиплама составил приблизительно 50 часов у пациентов со СМА. Рисдиплам не является субстратом белка множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1) у человека. Приблизительно 53 % дозы (14 % неизменного рисдиплама) выводилось с калом и 28 % с мочой (8 % неизменного рисдиплама). Исходный препарат был основным компонентом в плазме (83 % от общих компонентов препарата в кровотоке); фармакологически неактивный метаболит M1 определен как основной циркулирующий метаболит [1][2].

Особые группы пациентов. Почечная недостаточность: исследования фармакокинетики рисдиплама у пациентов с нарушением функции почек не проводились; рисдиплам в неизменном виде выводится почками в малой степени (8 %), необходимости в коррекции дозы не ожидается. Печеночная недостаточность: нарушение функции печени легкой или средней степени тяжести не оказывало значимого влияния на фармакокинетику рисдиплама (коррекции дозы не требуется); безопасность и фармакокинетика у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести не изучались. Лица пожилого возраста: специальные исследования фармакокинетики рисдиплама у пациентов со СМА старше 60 лет не проводились; у субъектов без СМА в возрасте ≤69 лет коррекция дозы не требуется. Этническая принадлежность: фармакокинетика рисдиплама у субъектов из Японии и субъектов европеоидной расы не отличалась. Дети: масса тела и возраст определены как ковариаты в популяционном фармакокинетическом анализе, доза определяется в зависимости от возраста (младше/старше 2 месяцев и 2 лет) и массы тела (до/от 20 кг); данные о пациентах младше 16 дней отсутствуют, ограниченные данные по фармакокинетике доступны у пациентов в возрасте до 20 дней [1][2].

• Лечение спинальной мышечной атрофии (СМА) у взрослых и детей от 0 до 18 лет (Порошок для приготовления раствора для приема внутрь [1])
• Лечение спинальной мышечной атрофии (СМА) у взрослых и детей в возрасте от 2 лет (включительно) с массой тела более или равной 20 кг (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [2])

• Гиперчувствительность к рисдипламу [1][2]

• Нарушение функции печени тяжелой степени тяжести (применение не изучалось, может привести к увеличению экспозиции рисдиплама) [1][2]
• Дети в возрасте от 0 до 16 дней (эффективность и безопасность в рамках клинических исследований не установлены; доступны только ограниченные пострегистрационные данные) [1]

Контрацепция. Пациенты (мужчины и женщины) репродуктивного потенциала должны соблюдать следующие требования в отношении контрацепции: пациенты-женщины детородного потенциала должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение, как минимум, 1 месяца после приема последней дозы; пациенты-мужчины и их партнерши детородного потенциала должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение, как минимум, 4 месяцев после приема последней дозы пациентом-мужчиной. Перед началом терапии рисдипламом у женщин репродуктивного потенциала следует проверить статус беременности [1][2].

Беременность. Если беременной женщине требуется лечение рисдипламом, ее следует четко проинформировать о потенциальных рисках для плода. Данные клинических исследований применения рисдиплама у беременных женщин отсутствуют. У животных была показана эмбриофетальная токсичность и тератогенность рисдиплама; на основании данных, полученных в исследованиях у животных, установлено, что рисдиплам проходит через плацентарный барьер и может оказывать повреждающее действие на плод. Безопасность применения рисдиплама во время родов и родоразрешения не установлена. Применение рисдиплама не рекомендуется во время беременности и женщинам с детородным потенциалом, не использующим контрацепцию [1][2].

Лактация. Неизвестно, выводится ли рисдиплам с грудным молоком у человека; исследования у крыс показали, что рисдиплам выводится с материнским молоком. Поскольку потенциальный вред для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, неизвестен, рекомендуется воздержаться от грудного вскармливания во время лечения [1]. Применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендуется; решение о грудном вскармливании должно быть принято совместно с лечащим врачом [2].

Согласно данным доклинических исследований, фертильность у мужчин может быть нарушена в ходе терапии рисдипламом: в репродуктивных органах крыс и обезьян обнаруживались дегенеративные формы сперматозоидов и снижение числа сперматозоидов. Влияние на сперматозоиды обратимо после отмены рисдиплама. Перед началом лечения с пациентами-мужчинами необходимо обсудить стратегии сохранения фертильности; пациенты-мужчины могут рассмотреть возможность консервации спермы перед началом лечения или по прошествии минимум 4 месяцев после завершения лечения. Пациенты-мужчины, желающие зачать ребенка, должны прекратить лечение рисдипламом, как минимум, на 4 месяца; лечение может быть продолжено после зачатия. Пациенты-мужчины не должны быть донорами спермы во время лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы рисдиплама.

На основании данных доклинических исследований влияния рисдиплама на фертильность у женщин не ожидается [1][2].

Лечение СМА следует начать как можно раньше после постановки диагноза.

Порошок для приготовления раствора для приема внутрь (Рисдиплам ГЕРОФАРМ) [1]: Рекомендуемая суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела: возраст менее 2 месяцев — 0,15 мг/кг; от 2 месяцев до менее 2 лет — 0,20 мг/кг; от 2 лет с массой тела менее 20 кг — 0,25 мг/кг; от 2 лет с массой тела 20 кг и более — 5 мг. Терапия в дозах выше 5 мг в сутки не изучалась. Препарат принимают внутрь один раз в сутки приблизительно в одно и то же время каждый день, независимо от приема пищи, с использованием предоставляемого многоразового перорального шприца; при невозможности глотания вводится через назогастральную или гастростомическую трубку с последующим промыванием трубки водой. Раствор должен быть приготовлен (восстановлен) медицинским работником перед выдачей пациенту. Если прием пропущен и прошло не более 6 часов — принять как можно скорее; если прошло более 6 часов — пропустить прием и принять препарат в обычное время на следующий день; при неполном проглатывании дозы или рвоте после приема повторный прием для восполнения дозы не проводится.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (Эврисди) [2]: Доза у взрослых и детей в возрасте от 2 лет с массой тела 20 кг и более составляет 5 мг один раз в сутки. Терапия в дозах выше 5 мг в сутки не изучалась. Таблетки не показаны к применению у детей младше 2 лет с массой тела менее 20 кг. Препарат принимают внутрь один раз в сутки приблизительно в одно и то же время каждый день, независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой, либо растворять в небольшом количестве нехлорированной питьевой воды комнатной температуры для получения суспензии; таблетки нельзя разжевывать, разрезать или измельчать. Суспензию, полученную из таблетки, нельзя вводить через назогастральную или гастростомическую трубку — при необходимости такого введения следует использовать лекарственную форму «порошок для приготовления раствора для приема внутрь». Правила при пропуске дозы аналогичны указанным для порошка.

Особые группы пациентов. Лица пожилого возраста (старше 65 лет): коррекции дозы не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью: коррекции дозы не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести: коррекции дозы не требуется; при тяжелой степени тяжести применение не изучалось [1][2].

Инфекции и инвазии

Инфекция мочевыводящих путей (включая цистит) — Часто [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто (при поздней манифестации СМА; не наблюдалась при манифестации СМА в младенческом возрасте) [1,2]

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — Очень часто [1,2]

Тошнота — Часто (при поздней манифестации СМА; не наблюдалась при манифестации СМА в младенческом возрасте) [1,2]

Язвы в полости рта и афтозные язвы — Часто [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь (включая дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, эритему, фолликулит, эритематозную сыпь, макуло-папулезную сыпь, папулезную сыпь) — Очень часто [1,2]

Кожный васкулит (по данным пострегистрационного применения; симптомы исчезали после полного прекращения приема) — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Артралгия — Часто (при поздней манифестации СМА; не наблюдалась при манифестации СМА в младенческом возрасте) [1,2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка (включая гиперпирексию) — Очень часто [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Случаев передозировки рисдипламом в клинических исследованиях не было [1][2].

Лечение. Известного антидота для применения в случае передозировки рисдипламом нет. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом и провести поддерживающую терапию [1][2].

Мощные ингибиторы CYP3A (например, итраконазол)

Одновременный прием итраконазола, мощного ингибитора CYP3A, в дозе 200 мг два раза в сутки с однократным пероральным приемом рисдиплама в дозе 6 мг не выявил клинически значимого влияния на фармакокинетику рисдиплама (AUC повышен на 11 %, Cmax снижен на 9 %). При одновременном применении рисдиплама с ингибитором CYP3A коррекция дозы не требуется.

Чувствительные субстраты CYP3A (например, мидазолам)

Рисдиплам является слабым ингибитором CYP3A. При введении рисдиплама здоровым взрослым добровольцам один раз в сутки в течение двух недель экспозиция мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A) незначительно повышалась (AUC 11 %, Cmax 16 %). Степень взаимодействия не считается клинически значимой, коррекции дозы субстратов CYP3A не требуется. Согласно фармакокинетическому моделированию, основанному на физиологии, ожидается, что данный эффект будет иметь сходную выраженность у младенцев старше 2 месяцев и детей.

Субстраты транспортеров MATE1 и MATE2-K (например, метформин)

В условиях in vitro рисдиплам и его основной метаболит M1 являются ингибиторами переносчика органических катионов OCT2, а также белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов MATE1 и MATE2-K у человека. При терапевтических концентрациях препарата взаимодействий с субстратами OCT2 не ожидается. Согласно данным, полученным в условиях in vitro, при применении рисдиплама плазменные концентрации препаратов, таких как метформин, которые выводятся посредством MATE1 и MATE2-K, могут повышаться. Клиническая значимость одновременного применения с субстратами MATE1/MATE2-K неизвестна.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся посредством FMO1 и FMO3

Лекарственное взаимодействие рисдиплама с препаратами, метаболизирующимися посредством флавин-монооксигеназы 1 и 3 (FMO1 и FMO3), не ожидается.

Средства, повышающие pH желудка (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды)

Омепразол не оказывает влияния на фармакокинетику рисдиплама, применяемого в лекарственной форме «таблетки, покрытые пленочной оболочкой». Следовательно, рисдиплам может применяться одновременно с препаратами, повышающими pH желудка (например, ингибиторами протонной помпы, антагонистами Н2-рецепторов и антацидами) [2].

Эмбриофетальная токсичность. В исследованиях на животных наблюдалась эмбриофетальная токсичность рисдиплама. Пациенты репродуктивного потенциала должны быть проинформированы о рисках и использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение, как минимум, 1 месяца после приема последней дозы рисдиплама пациентом-женщиной и в течение, как минимум, 4 месяцев после приема последней дозы рисдиплама пациентом-мужчиной [1][2].

Нарушение функции печени. Фармакокинетику, безопасность и переносимость рисдиплама в дозе 5 мг оценивали у субъектов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести в специальном клиническом исследовании: нарушение функции печени легкой или средней степени тяжести не оказывало влияния на фармакокинетику рисдиплама, коррекции дозы не требуется. Применение рисдиплама у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести не изучалось [1][2].

Злоупотребление приемом препарата или лекарственная зависимость. Рисдиплам не обладает потенциалом, который может привести к злоупотреблению приемом препарата и лекарственной зависимости [1][2].

Рисдиплам не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1][2].