Рисарг® (Risarg)

Действующее вещество: рибоциклиб.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 200 мг рибоциклиба (в виде сукцината).

Вспомогательные вещества, наличие которых необходимо учитывать в составе лекарственного препарата: лецитин соевый (см. раздел 4.3, 4.4).

Перечень вспомогательных веществ:

Ядро таблетки

• Целлюлоза микрокристаллическая
• гипролоза низкозамещенная
• кросповидон (тип А)
• магния стеарат
• кремния диоксид коллоидный.

Пленочная оболочка

Оболочка: премикс оболочки белый, премикс оболочки черный, премикс оболочки красный.

Премикс оболочки белый: поливиниловый спирт (частично гидролизованный), титана диоксид (Е171), тальк, лецитин соевый, камедь ксантановая.

Премикс оболочки черный: поливиниловый спирт (частично гидролизованный), краситель железа оксид черный (Е172), тальк, лецитин соевый, камедь ксантановая.

Премикс оболочки красный: поливиниловый спирт (частично гидролизованный), краситель железа оксид красный (Е172), тальк, лецитин соевый, камедь ксантановая.

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светлого серовато-­фиолетового цвета, со скошенными краями. На одной стороне нанесена гравировка «RIC», на другой - «NVR».

Рибоциклиб - селективный ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Эти киназы активизируются при образовании комплекса с D-циклинами и играют основную роль в сигнальных путях, регулирующих клеточный цикл и пролиферацию клеток. Комплекс циклин D-CDK4/6 регулирует прогрессию клеточного цикла путем фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb).

Фармакодинамические эффекты

In vitro рибоциклиб подавлял фосфорилирование белка Rb, что приводило к остановке клеточного цикла в фазе G1, снижению пролиферации и старению клеток в моделях рака молочной железы. In vivo монотерапия рибоциклибом в хорошо переносимых дозах вызывала регрессию опухоли, коррелируя с ингибированием фосфорилирования белка Rb.

В исследованиях in vivo с использованием моделей с полученным от пациента ксенотрансплантатом положительного по рецепторам эстрогена рака молочной железы комбинация рибоциклиба и ингибиторов ароматазы (например, летрозола) приводила к более выраженному ингибированию опухолевого роста по сравнению с каждым препаратом в отдельности. При применении у пациентов рибоциклиб также может быть иммуномодулятором, снижающим количество регуляторных Т-лимфоцитов и относительный уровень CD3+ Т-лимфоцитов. После прекращения применения препарата возобновление опухолевого роста отмечалось через 33 дня. Кроме того, оценивалась противоопухолевая активность комбинации рибоциклиба в сочетании с фулвестрантом в исследованиях in vivo у иммунодефицитных мышей, несущих ксенотрансплантаты эстроген-обогащенного рака молочной железы ZR751. Комбинация рибоциклиба и фулвестранта приводила к полному ингибированию опухолевого роста.

По данным биохимического анализа рибоциклиб ингибирует ферментные комплексы СDК4/циклин-D1 и СDК6/циклин-D3 в концентрации 0,01 (4,3 нг/мл) и 0,039 мкмоль/л (16,9 нг/мл), которая обеспечивает 50% ингибирование (IC₅₀) соответственно.

В исследованиях на клеточных линиях рибоциклиб ингибирует СDК4/6-опосредованное фосфорилирование белка Rb при средней IC₅₀, составляющей 0,06 мкмоль/л (26 нг/мл). Рибоциклиб останавливает прогрессию клеточного цикла в фазе G1/S при средней IC₅₀, составляющей 0,11 мкмоль/л (47,8 нг/мл) (определено методом проточной цитометрии). Рибоциклиб также ингибирует пролиферацию клеток при значении IC₅₀, составляющем 0,8 мкмоль/л (34,8 нг/мл) (оценено по степени интеркаляции бромодезоксиуридина (BrdU)).

Сходные значения IC₅₀, полученные при анализах целевой модуляции, клеточного цикла и пролиферативной активности подтверждают, что блокада фосфорилирования белка Rb рибоциклибом непосредственно приводит к остановке перехода клеточного цикла из G1-фазы в S-фазу с последующим ингибированием пролиферации клеток. При анализе на панели клеточных линий рака молочной железы с известным статусом рецепторов эстрогена (ER), рибоциклиб демонстрировал более высокую эффективность в отношении клеточных линий с ER-положительным статусом, чем с ER-отрицательным.

Электрофизиология сердца

Для оценки влияния рибоциклиба на интервал QTc у пациентов с распространенным раком были собраны серии электрокардиограмм (ЭКГ), проведенных трижды после применения однократной дозы при достижении равновесного состояния. Анализ взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики проводился, в общей сложности, у 997 пациентов, получавших лечение рибоциклибом в диапазоне доз от 50 до 1200 мг, включая 193 пациентов, получавших лечение рибоциклибом в дозе 600 мг. Данный анализ позволил предположить, что рибоциклиб вызывал зависимое от концентрации увеличение интервала QTc.

У пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы после приема рибоциклиба в рекомендуемой дозе 600 мг в комбинации с ингибиторами ароматазы или фулвестрантом рассчитанное среднее изменение QTcF относительно исходного значения составляло 22,00 мс [90% ДИ: 20,56, 23,44] и 23,7 мс [90% ДИ: 22,31, 25,08], соответственно, по сравнению с 34,7 мс [90% ДИ: 31,64, 37,78] для комбинации рибоциклиба с тамоксифеном при геометрическом среднем значении С_mах в равновесном состоянии (см. раздел 4.4).

Клиническая эффективность и безопасность

Исследование CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Препарат Рисарг® оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо- контролируемом многоцентровом клиническом исследовании III фазы при лечении женщин в постменопаузе с положительным по гормональному рецептору, HER2- отрицательным, распространенным раком молочной железы, которые ранее не получали терапию по поводу прогрессирующего заболевания, в комбинации с летрозолом по сравнению с летрозолом по отдельности.

В общей сложности 668 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Рисарг® 600 мг и летрозола (n = 334) или плацебо и летрозола (n = 334) и стратифицированы в зависимости от наличия метастазов в печени и/или легких (да [n = 292 (44%)]) или нет [n = 376 (56%)]). Демографические и исходные характеристики заболевания были сбалансированы и сопоставимы между исследуемыми группами. Препарат Рисарг® назначали внутрь в дозе 600 мг в сутки в течение 21 дня подряд с последующим перерывом в лечении на 7 дней в комбинации с летрозолом 2,5 мг один раз в сутки в течение 28 дней. Пациентам не разрешалось переходить с плацебо на препарат Рисарг® во время исследования или после прогрессирования заболевания.

Медиана возраста пациентов, включенных в это исследование, составляла 62 года (диапазон от 23 до 91 года). 44,2% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, в том числе 69 пациентов старше 75 лет. Включенные пациенты были европеоидной расы (82,2%), монголоидной расы (7,6%) и негроидной расы (2,5 %). У всех пациентов общесоматический статус по шкале ECOG был равен 0 или 1. В группе препарата Рисарг® 46,6% пациентов получали химиотерапию в неоадъювантном или адъювантном режиме, 51,3% получали антигормональную терапию в неоадъювантном или адъювантном режиме до начала исследования. 34,1% пациентов имели статус de novo. У 22,0% пациентов было заболевание только костей, а у 58,8% пациентов - заболевание внутренних органов. Пациенты, ранее получавшие (нео)адъювантную терапию анастрозолом или летрозолом, должны были завершить эту терапию по крайней мере за 12 месяцев до рандомизации в исследование.

Первичный анализ

Первичная конечная точка исследования была достигнута в ходе запланированного промежуточного анализа, проведенного после достижения 80% целевых явлений выживаемости без прогрессирования (ВВП) с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей на лечение (RECIST в. 1.1), основанных на оценке исследователя в полной популяции (все рандомизированные пациенты) и подтвержденных заслепленной независимой центральной рентгенологической оценкой.

Результаты оценки эффективности продемонстрировали статистически значимое увеличение ВВП у пациентов, получавших препарат Рисарг® совместно с летрозолом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо совместно с летрозолом, в популяции полного анализа (отношение рисков 0,556, 95% ДИ: 0,429, 0,720, односторонний стратифицированный логранговый критерий, значение р 0,00000329) с клинически значимым терапевтическим эффектом.

Показатели общего состояния здоровья/качества жизни (КЖ) не выявили значимой разницы между группой, получавшей Рисарг® + летрозол, и группой, получавшей плацебо + летрозол.

Более подробное обновление данных по эффективности (по состоянию на 2 января 2017 г.) представлено в таблицах 10 и 11.

Медиана ВБП составила 25,3 месяца (95% ДИ: 23,0, 30,3) у пациентов, получавших рибоциклиб + летрозол, и 16,0 месяцев (95% ДИ: 13,4, 18,2) у пациентов, получавших плацебо + летрозол. По оценкам, у 54,7% пациентов, получавших рибоциклиб + летрозол, прогрессирование заболевания не наблюдалось через 24 месяца по сравнению с 35,9% в группе плацебо + летрозол.

Таблица 10. MONALEESA-2 - Результаты оценки эффективности (ВВП), основанные на рентгенологической оценке исследователя (дата окончания сбора данных 2 января 2017 г.)

ДИ = доверительный интервал; N = число пациентов

^а Значение р получено из одностороннего стратифицированного логрангового критерия.

Рисунок 1. MONALEESA-2 - График Каплана-Мейера для ВВП, основанный на оценке исследователя (дата окончания сбора данных 2 января 2017 г)

Была проведена серия предварительно запланированных анализов ВБП в подгруппах на основе прогностических факторов и исходных характеристик для исследования внутренней согласованности терапевтического эффекта. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу комбинации Рисарг® + летрозол наблюдалось во всех подгруппах пациентов независимо от возраста, расы, предшествующей адъювантной или неоадъювантной химиотерапии или гормональной терапии, поражения печени и/или легких и метастатического поражения только костей. Это было выражено у пациентов с метастазами в печень и/или легкие (ОР 0,561 [95% ДИ: 0,424, 0,743], медиана выживаемости без прогрессирования [мВБП] составила 24,8 месяца в группе препарата Рисарг® + летрозол и 13,4 месяцев в группе только летрозола) или без метастазов в печень и/или легкие (ОР 0,597 [95% ДИ: 0,426, 0,837], мВ БИ 27,6 месяцев и 18,2 месяцев).

Обновленные результаты по общему ответу и частоте клинической пользы приведены в таблице 11.

Таблица 11. MONALEESA-2 - Результаты оценки эффективности (ЧОО, ЧКП), основанные на оценке исследователя (дата окончания сбора данных 2 января 2017 г)

^а ЧОО: Частота общего ответа = доля пациентов с полным ответом + частичным ответом

^b ЧКП: Частота клинической пользы = доля пациентов с полным ответом + частичным ответом (+ стабильное заболевание или неполный ответ/непрогрессирующее заболевание ≥ 24 недель)

^с Значения р получены с помощью одностороннего критерия хи-квадрат с поправкой Кохрана-Мантеля-Хензеля.

Итоговый анализ ОB

Результаты этого итогового анализа ОВ для всей исследуемой популяции представлены в таблице 12 и на рисунке 2.

Таблица 12. MONALEESA-2 - Результаты оценки эффективности (ОВ) (дата окончания сбора данных 10 июня 2021 г)

ДИ - доверительный интервал

^а Отношение рисков получено из стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса

^b Значение р получено из одностороннего логрангового критерия (р< 0,0219, что свидетельствует о более высокой эффективности). Стратификация проводится по статусу метастазирования в легкие и/или печень в соответствии с интерактивной технологией рандомизации (IRT).

Рисунок 1. MONALEESA-2 - График Каплана-Мейера для ОВ в общей популяции (дата окончания сбора данных 10 июня 2021 г)

Логранговый критерий и модель пропорциональных рисков Кокса стратифицированы по метастазам в печень и/или легкие в соответствии с IRT.

Одностороннее значение р получено из стратифицированного логрангового критерия.

Исследование CLEE011E2301 (MONALEESA-7)

Препарат Рисарг® оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании III фазы при лечении женщин в пре- и перименопаузе с положительным по гормональному рецептору, HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы в комбинации с нестероидными ингибиторами ароматазы (НСИА) или тамоксифеном + гозерелином по сравнению с плацебо в комбинации с НСИА или тамоксифеном + гозерелином. Пациенты в исследовании MONALEESA-7 ранее не получали эндокринной терапии при распространенном раке молочной железы.

В общей сложности 672 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Рисарг® 600 мг + НСИА/тамоксифен + гозерелин (n = 335) либо плацебо + НСИА/тамоксифен + гозерелин (n = 337), со стратификацией в соответствии с: наличием метастазов в печень и/или легкие (да [n = 344 (51,2%)] или нет [n = 328 (48,8%)]), предшествующей химиотерапией по поводу прогрессирующего заболевания (да [n = 120 (17,9%)] или нет [n = 552 (82,1%)]) и партнером по комбинации в рамках эндокринной терапии (НСИА и гозерелин [n = 493 (73,4%)] в сравнении с тамоксифеном и гозерелином [n = 179 (26,6%)]). Демографические характеристики и исходные характеристики заболевания были сбалансированы и сопоставимы между группами исследования.

Препарат Рисарг® применяли внутрь в дозе 600 мг ежедневно в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с НСИА (летрозол 2,5 мг или анастрозол 1 мг) или тамоксифеном (20 мг) внутрь один раз в сутки в течение 28 дней и гозерелином (3,6 мг) подкожно каждые 28 дней, до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности. Пациентам не разрешалось переходить с плацебо на препарат Рисарг® во время исследования или после прогрессирования заболевания. Смена партнера по комбинации в рамках эндокринной терапии также не разрешалась.

Пациенты, включенные в это исследование, имели медиану возраста 44 года (диапазон от 25 до 58 лет), 27,7% пациентов были моложе 40 лет. Большинство включенных пациентов были европеоидной расы (57,7%), монголоидной расы (29,5%) или негроидной расы (2,8%), и почти у всех пациентов (99,0%) исходный общесоматический статус по шкале ECOG был равен 0 или 1. До включения в исследование из этих 672 пациентов 14% пациентов ранее получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания, 32,6% пациентов получали химиотерапию в качестве адъювантной терапии и 18,0% в качестве неоадъювантной терапии; 39,6% получали эндокринную терапию в качестве адъювантной терапии и 0,7% в качестве неоадъювантной терапии. В исследовании Е2301 у 40,2% пациентов было метастатическое заболевание de novo, у 23,7% - заболевание только костей и у 56,7% - заболевание внутренних органов.

Исследование достигло первичной конечной точки при первичном анализе, проведенном после достижения 318 событий выживаемости без прогрессирования (ВБП) согласно оценке исследователя с использованием критериев RECIST в. 1.1 в популяции полного анализа (все рандомизированные пациенты). Первичные результаты оценки эффективности были подтверждены результатами ВБП на основании заслепленной независимой центральной рентгенологической оценки. Медиана периода последующего наблюдения на момент первичного анализа ВБП составила 19,2 месяца.

В общей популяции участников исследования результаты оценки эффективности продемонстрировали статистически значимое увеличение ВБП у пациентов, получавших Рисарг® + НСИА/тамоксифен + гозерелин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + НСИА/тамоксифен + гозерелин (отношение рисков 0,553, 95% ДИ: 0,441, 0,694, односторонний стратифицированный логранговый критерий, значение р 9,83 x 10^-8) с клинически значимым терапевтическим эффектом. Медиана ВБП составила 23,8 месяцев (95% ДИ: 19,2, Н/О) у пациентов, получавших Рисарг® + НСИА/тамоксифен + гозерелин, и 13,0 месяцев (95% ДИ: 11,0, 16,4) у пациентов, получавших плацебо + НСИА/тамоксифен + гозерелин.

Распределение ВБП показано на кривой Каплана-Мейера для ВБП на рисунке 3.

Рисунок 3. MONALEESA-7 - График Каплана-Мейера для ВБП в общей популяции на основании оценки исследователя

Результаты оценки ВБП, основанные на заслепленной независимой центральной рентгенологической оценке случайно выбранной подгруппы примерно из 40% рандомизированных пациентов, подтверждали результаты первичной оценки эффективности, основанные на оценке исследователя (отношение рисков 0,427; 95% ДИ: 0,288, 0,633).

На момент первичного анализа ВБП данные об общей выживаемости не были достоверными: 89 (13%) случаев смерти (ОР 0,916 [95% ДИ: 0,601, 1,396]).

Частота общего ответа (ЧОО) по оценке исследователя по критериям RECIST версии 1.1 в группе препарата Рисарг® была выше (40,9%; 95% ДИ: 35,6, 46,2) по сравнению с группой плацебо (29,7%; 95% ДИ: 24,8, 34,6, р = 0,00098). Наблюдаемая частота клинической пользы (ЧКП) в группе препарата Рисарг® была выше (79,1%; 95% ДИ: 74,8:83,5) по сравнению с группой плацебо (69,7%; 95% ДИ: 64,8:74,6, р = 0,002).

При предварительно запланированном анализе в подгруппах 495 пациентов, получавших препарат Рисарг® или плацебо в комбинации с НСИА + гозерелин, медиана ВБП составила 27,5 месяцев (95% ДИ: 19,1, Н/О) в подгруппе, получавшей препарат Рисарг® + НСИА, и 13,8 месяцев (95% ДИ: 12,6, 17,4) в подгруппе, получавшей плацебо + НСИА [ОР: 0,569; 95% ДИ: 0,436, 0,743]. Результаты оценки эффективности приведены в таблице 13, а кривые Каплана-Мейера для ВБП - на рисунке 4.

Таблица 13. MONALEESA-7 - Результаты оценки эффективности (ВБП) у пациентов, получавших НСИА

ДИ = доверительный интервал; N = число пациентов; Н/О = не оценивали.

^а ВБП, основанная на рентгенологической оценке исследователя

Рисунок 4. MONALEESA-7 - График Каплана-Мейера для ВБП, основанный на оценке исследователя, у пациентов, получавших НСИА

Результаты оценки эффективности по частоте общего ответа (ЧОО) и частоте клинической пользы (ЧКП) по оценке исследователя по критериям RECIST версии 1.1 представлены в таблице 14.

Таблица 14. MONALEESA-7 - Результаты оценки эффективности (ЧОО, ЧКП), основанные на оценке исследователя, у пациентов, получавших НСИА

^а ЧОО: доля пациентов с полным ответом + частичным ответом

^b ЧКП: доля пациентов с полным ответом + частичным ответом + (стабильное заболевание или неполный ответ/отсутствие прогрессирования заболевания ≥ 24 недель)

Результаты в подгруппе Рисарг® + НСИА были сопоставимыми в зависимости от возраста, расы, предшествующей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии или гормональной терапии, поражения печени и/или легких и метастатического заболевания только костей.

Более подробное обновление данных об общей выживаемости (дата окончания сбора 30 ноября 2018 г.) представлено в таблице 15 и на рисунках 5 и 6.

Во втором анализе ОВ исследование достигло ключевой вторичной конечной точки, продемонстрировав статистически значимое увеличение ОВ.

Таблица 15. MONALEESA-7 - Результаты оценки эффективности (ОВ) (дата окончания сбора данных 30 ноября 2018 г)

ДИ = доверительный интервал; Н/О = не оценивали, N = число пациентов

^а Значение р получено из одностороннего логрангового критерия, стратифицированного по метастазированию в легкие и/или печень, предшествующей химиотерапии при распространенном заболевании и препарату-партнеру в комбинации в рамках эндокринной терапии согласно IRT.

Рисунок 5. MONALEESA-7 - График Каплана-Мейера для итогового анализа OВ (дата окончания сбора данных 30 ноября 2018 г)

Логранговый критерий и модель Кокса стратифицированы по метастазам в легкие и/или печень, предшествующей химиотерапии при распространенном заболевании и препарату-партнеру в комбинации в рамках эндокринной терапии согласно IRT.

Рисунок 6. MONALEESA-7 - График Каплана-Мейера для итогового анализа ОВ у пациентов, получавших НСИА (дата окончания сбора данных 30 ноября 2018 г)

Отношение рисков основано на нестратифицированной модели Кокса.

Кроме того, вероятность прогрессирования при следующей линии терапии или смерти (ВБП2) у пациентов, которые ранее получали рибоциклиб в исследовании, была ниже по сравнению с пациентами в группе плацебо с ОР 0,692 (95% ДИ: 0,548, 0,875) в общей исследуемой популяции. Медиана ВБП2 составила 32,3 месяца (95% ДИ: 27,6, 38,3) в группе плацебо и не была достигнута (95% ДИ: 39,4, Н/О) в группе рибоциклиба. Аналогичные результаты наблюдались в подгруппе НСИА: ОР 0,660 (95% ДИ: 0,503, 0,868), медиана ВБП2 32,3 месяца (95% ДИ: 26,9, 38,3) в группе плацебо по сравнению с не достигнутым ОР (95% ДИ: 39,4, Н/О) в группе рибоциклиба.

Исследование CLEE011F2301 (MONALEESA-3)

Препарат Рисарг® оценивали в рандомизированном в соотношении 2:1 двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании III фазы у 726 мужчин и женщин в постменопаузе с положительным по гормональному рецептору, HER2- отрицательным распространенным раком молочной железы, которые ранее не получали эндокринной терапии или получили только одну линию в комбинации с фулвестрантом по сравнению с монотерапией фулвестрантом.

Медиана возраста пациентов, включенных в это исследование, составляла 63 года (диапазон от 31 до 89 лет). 46,7% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, в том числе 13,8% пациентов в возрасте 75 лет и старше. Включенные пациенты были европеоидной (85,3%), монголоидной (8,7%) или негроидной расы (0,7%), и почти у всех пациентов (99,7%) общесоматический статус по шкале ECOG был равен 0 или 1. В это исследование были включены пациенты первой и второй линий (из которых у 19,1% было метастатическое заболевание de novo). До включения в исследование 42,7% пациентов получали химиотерапию в качестве адъювантной терапии и 13,1% в качестве неоадъювантной терапии, в то время как 58,5% получали эндокринную терапию в качестве адъювантной терапии и 1,4% в качестве неоадъювантной терапии, 21% ранее получали эндокринную терапию по поводу распространенного рака молочной железы. В исследовании F2301 у 21,2% было заболевание только костей, а у 60,5% - заболевания внутренних органов.

Первичный анализ

Исследование достигло первичной конечной точки при первичном анализе, проведенном после достижения 361 события выживаемости без прогрессирования (ВБП) согласно оценке исследователя и при использовании критериев RECIST в. 1.1 в популяции полного анализа (все рандомизированные пациенты, дата окончания сбора данных 3 ноября 2017 г.). Медиана периода последующего наблюдения на момент первичного анализа ВБП составила 20,4 месяца.

Первичные результаты оценки эффективности показали статистически значимое увеличение ВБП у пациентов, получавших препарат Рисарг® совместно с фулвестрантом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо совместно с фулвестрантом, в популяции полного анализа (отношение рисков 0,593, 95% ДИ: 0,480, 0,732, односторонний стратифицированный логранговый критерий, значение р 4,1 x 10^-7), при этом относительный риск прогрессирования или смерти, по оценкам, снижался на 41% в пользу комбинации Рисарг® + фулвестрант.

Первичные результаты оценки эффективности были подтверждены выборочной центральной проверкой 40% подгруппы изображений посредством заслепленной независимой центральной рентгенологической оценки (отношение рисков 0,492; 95% ДИ: 0,345, 0,703).

Описательное обновление данных по ВБП было выполнено во время второго промежуточного анализа ОВ, и обновленные результаты ВБП в общей популяции и подгруппах, основанные на предшествующей эндокринной терапии, приведены в таблице 16, кривая Каплана-Мейера - на рисунке 7.

Таблица 16. MONALEESA-3 (F2301) - Обновленные результаты оценки ВБП согласно оценке исследователя (дата окончания сбора данных 3 июня 2019 г)

ДИ - доверительный интервал

^а Пациенты с раком молочной железы de novo без предшествующей эндокринной терапии и пациенты, у которых произошел рецидив через 12 месяцев после завершения (нео)адъювантной эндокринной терапии.

^b Пациенты, у которых рецидив заболевания произошел во время адъювантной терапии или в течение 12 месяцев после завершения (нео)адъювантной эндокринной терапии, и пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование после одной линии эндокринной терапии по поводу прогрессирующего заболевания.

Рисунок 7. MONALEESA-3 (F2301) - график Каплана-Мейера для ВБП, основанный на оценке исследователя (FAS) (дата окончания сбора данных 3 июня 2019 г)

Результаты оценки эффективности по частоте общего ответа (ЧОО) и частоте клинической пользы (ЧКП) по оценке исследователя по критериям RECIST в. 1.1 представлены в таблице 17.

Таблица 17. MONALEESA-3 - Результаты оценки эффективности (ЧОО, ЧКП), основанные на оценке исследователя (дата окончания сбора данных 3 ноября 2017 г)

^а ЧОО: доля пациентов с полным ответом + частичным ответом

^b ЧКП: доля пациентов с полным ответом + частичным ответом + (стабильное заболевание или неполный ответ/отсутствие прогрессирования заболевания ≥ 24 недель).

Отношения рисков, основанные на предварительно определенном анализе в подгруппах пациентов, получавших препарат Рисарг® + фулвестрант, показали стабильную пользу в разных подгруппах, включая возраст, предшествующую терапию (ранний или распространенный рак), предшествующую адъювантную/неоадъювантную химиотерапию или гормональную терапию, поражение печени и/или легких и метастатическое заболевание только костей.

Анализ ОВ

Во втором анализе ОВ исследование достигло вторичной конечной точки, продемонстрировав статистически значимое увеличение ОВ.

Результаты этого итогового анализа ОВ для всей исследуемой популяции и анализа в подгруппах представлены в таблице 18 и на рисунке 8.

Таблица 18. MONALEESA-3 (F2301) - Результаты оценки эффективности (ОВ) (дата окончания сбора данных 3 июня 2019 г)

Н/O = не оценивали

^а Отношение рисков получено из модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по метастазированию в легкие и/или печень, предшествующей эндокринной терапии.

^b Одностороннее значение р получено из логрангового критерия, стратифицированного по метастазированию в легкие и/или печень, предшествующей эндокринной терапии согласно IRT. Значение р является односторонним и сравнивается с пороговым значением 0,01129, определенным с помощью альфа-затратной функции Лана-деМетса (О’Брайена- Флеминга) для общего уровня значимости 0,025.

^с Отношение рисков получено из нестратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.

Рисунок 8. MONALEESA-3 (F2301) - график Каплана-Мейера для ОВ (популяция полного анализа [FAS]) (дата окончания сбора данных 3 июня 2019 г)

Логранговый критерий и модель Кокса стратифицированы по метастазированию в легкие и/или печень, предшествующей химиотерапии по поводу распространенного заболевания и препарату-партнеру по эндокринной комбинации согласно IRT.

Время до прогрессирования при следующей линии терапии или смерти (ВБП2) у пациентов в группе препарата Рисарг® было больше по сравнению с пациентами в группе плацебо (ОР: 0,670 [95% ДИ: 0,542, 0,830]) в общей популяции исследования. Медиана ВБП2 составила 39,8 месяца (95% ДИ: 32,5, Н/О) в группе препарата Рисарг® и 29,4 месяца (95% ДИ: 24,1, 33,1) в группе плацебо.

Пациенты пожилого возраста

Из всех пациентов, получавших препарат Рисарг® в исследованиях MONALEESA-2 и MONALEESA-3, репрезентативные доли пациентов составляли пациенты в возрасте ≥ 65 и ≥ 75 лет (см. раздел 5.1). Общих различий в безопасности или эффективности препарата Рисарг® между этими пациентами и пациентами более молодого возраста не наблюдалось (см. раздел 4.2).

Пациенты с почечной недостаточностью

В трех опорных исследованиях (MONALEESA-2, MONALEESA-3 и MONALEESA-7) рибоциклиб получали 510 (53,8%) пациентов с нормальной функцией почек, 341 (36%) пациент с нарушением функции почек легкой степени и 97 (10,2%) пациентов с нарушением функции почек умеренной степени. В исследование не был включен ни один пациент с нарушением функции почек тяжелой степени. Результаты оценки ВБП были сопоставимы у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени, получавших рибоциклиб в начальной дозе 600 мг, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Профиль безопасности в целом был одинаковым во всех категориях функции почек (см. раздел 4.8).

Исследование CLEE011A2404 (COMPLEEMENT-1)

Препарат Рисарг® оценивали в открытом многоцентровом клиническом исследовании IIIb фазы, в котором сравнивали применение рибоциклиба в комбинации с летрозолом у женщин до/после менопаузы и мужчин с HR-положительным, НЕR2-отрицательным, распространенным раком молочной железы, которые ранее не получали гормональной терапии по поводу прогрессирующего заболевания. Женщины в пременопаузе и мужчины также получали гозерелин или лейпролид.

В исследовании приняли участие 3246 пациентов, в том числе 39 пациентов мужского пола, которые получали препарат Рисарг® 600 мг внутрь один раз в сутки в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным перерывом; и летрозол 2,5 мг внутрь один раз в сутки в течение 28 дней; и гозерелин 3,6 мг в виде подкожного имплантата или лейпролид 7,5 мг в виде внутримышечной инъекции, вводимой в 1-й день каждого 28-дневного цикла. Пациенты получали лечение до тех пор, пока не наступало прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность.

Медиана возраста у пациентов мужского пола, включенных в это исследование, составляла 62 года (диапазон от 33 до 80 лет). Среди этих пациентов 38,5% были в возрасте 65 лет и старше, в том числе 10,3% - в возрасте 75 лет и старше. Среди включенных пациентов мужского пола были представители европеоидной (71,8%), монголоидной (7,7%) и негроидной расы (2,6%), у 17,9% раса была неизвестна. Почти у всех пациентов мужского пола (97,4%) общесоматический статус по шкале ECOG был равен 0 или 1. У большинства пациентов мужского пола (97%) было ≤ 4 очагов метастазирования, преимущественно в кости или внутренние органы (по 69,2% каждое).

В таблице 19 приведены результаты оценки эффективности у пациентов мужского пола.

Таблица 19. Результаты оценки эффективности COMPLEEMENT-1 (А2402) у пациентов мужского пола¹ основаны на оценке исследователя (популяция в соответствии с назначенным лечением)

Сокращения:

ДИ = доверительный интервал, Н/Д = не достигнуто.

* Основано на подтвержденных ответах.

¹ Пациенты с поддающимся измерению заболеванием; у 7 пациентов не было поддающегося измерению заболевания.

² Оценка исследователя.

³ Доля пациентов с полным ответом или частичным ответом

⁴Доля пациентов с полным ответом + частичным ответом + (стабильное заболевание или неполный; ответ/непрогрессирующее заболевание ≥ 24 недель).

Данные доклинической безопасности

Фармакологическая безопасность

Рибоциклиб не оказывал влияния на ЦНС или дыхательные функции. Исследования кардиологической безопасности in vivo на собаках показали связанное с дозой и концентрацией удлинение интервала QTc при экспозиции, которая может быть достигнута у пациентов, получающих самую высокую рекомендованную дозу - 600 мг. Кроме того, существует потенциальная вероятность индуцирования желудочковой экстрасистолии при повышенной экспозиции (примерно в 5 раз выше ожидаемой клинической С_mах).

Токсичность при многократном введении

Исследования токсичности при многократном введении (курс лечения 3 недели с перерывом на 1 неделю) на крысах до 27 недель и собаках до 39 недель выявили, что гепатобилиарная система (пролиферативные изменения, холестаз, песчанообразные камни в желчном пузыре и сгущение желчи) является основным органом-мишенью токсичности рибоциклиба. Органы-мишени, связанные с фармакологическим действием рибоциклиба в исследованиях при многократном введении, включают костный мозг (гипоцеллюлярность), лимфоидную систему (истощение лимфоидной системы), слизистую оболочку кишечника (атрофия), кожу (атрофия), кости (снижение образования костной ткани), почки (одновременная дегенерация и регенерация клеток канальцевого эпителия) и семенники (атрофия). Помимо атрофических изменений, наблюдаемых в семенниках, которые имели тенденцию к обратимости, все остальные изменения были полностью обратимы через 4 недели после отмены препарата. Эти эффекты могут быть связаны с прямым антипролиферативным воздействием на половые клетки семенников, приводящим к атрофии семенных канальцев. Экспозиция рибоциклиба у животных в исследованиях токсичности, как правило, была ниже или равной таковой у пациентов, получавших многократные дозы 600 мг/сут (на основе AUC).

Репродуктивная токсичность/фертильность

В исследованиях эмбриофетального развития у крыс и кроликов беременные животные получали перорально рибоциклиб в дозах до 1000 мг/кг/сут и 60 мг/кг/сут соответственно в течение периода органогенеза.

Для организма беременных крыс доза 1000 мг/кг/сут была летальной. При дозе 300 мг/кг/сут наблюдалась незначительная, не являющаяся негативной, тенденция к снижению прибавки массы тела таких животных и фетотоксичность, о которой свидетельствует снижение массы тела плодов в сочетании с изменениями скелета, которые рассматривались как временные и/или связанные с более низкой массой тела плодов. При дозах 50 или 300 мг/кг/сут отсутствовало влияние на эмбриофетальную смертность или нежелательное воздействие на морфологию плода. При изучении воздействия на беременных крыс считалось, что доза, при которой не наблюдалось неблагоприятных эффектов (NOAEL), составляла 300 мг/кг/сут. При изучении воздействия на эмбриофетальное развитие считалось, что доза, при которой не наблюдалось эффектов (NOEL), составляла 50 мг/кг/сут.

У кроликов при дозах ≥ 30 мг/кг/сут отмечено нежелательное влияние на эмбриофетальное развитие, что проявлялось увеличением числа аномалий плода (пороков развития, внешних аномалий, изменения внутренних органов и скелета) и роста плода (снижение массы тела плода). Эти данные включали уменьшение долей легких, развитие дополнительных сосудов на дуге аорты, диафрагмальную грыжу, отсутствие добавочной доли или (частичное) слияние долей легких, уменьшение добавочной доли легкого (30 и 60 мг/кг), экстра/рудиментарное 13-е ребро, деформация подъязычной кости, уменьшение числа фаланг большого пальца. Данных о эмбриофетальной смертности выявлено не было. NOEL для беременного животного составляла не менее 30 мг/кг/сут, для эмбриофетального развития составляла 10 мг/кг/сут.

При дозе 300 мг/кг/сут у крыс и 30 мг/кг/сут у кроликов, AUC в организме беременного животного составляла 13 800 нг х ч/мл и 36 700 нг х ч/мл, что было в 1,5 раза ниже, чем достигавшаяся у пациентов при максимальной рекомендуемой дозе 600 мг/сут.

В исследовании фертильности у самок крыс рибоциклиб не влиял на репродуктивную функцию, фертильность или ранние стадии эмбриогенеза при любой дозе до 300 мг/кг/сут (вероятно, при экспозиции ниже или равной клинической экспозиции пациентов при максимальной рекомендуемой дозе рибоциклиба 600 мг/сут на основании AUC).

Изучение фертильности у крыс-самцов не проводилось, однако в токсикологических исследованиях сообщалось об атрофических изменениях в семенниках у крыс и собак при экспозиции, которая была меньше или эквивалентна экспозиции у человека при максимальной рекомендуемой ежедневной дозе 600 мг/сут, на основании AUC.

Генотоксичность

Исследования генотоксичности в бактериальных системах in vitro и в системах млекопитающих in vitro и in vivo с метаболической активацией и без нее не выявили признаков мутагенного потенциала рибоциклиба.

Фототоксичность

Было показано, что рибоциклиб поглощает свет в диапазоне УФА и УФВ. Испытание на фототоксичность in vitro не выявило соответствующего потенциала фототоксичности рибоциклиба. Риск того, что рибоциклиб вызывает фотосенсибилизацию у пациентов, считается очень низким.

Канцерогенез

Рибоциклиб был оценен на канцерогенность в ходе 2-летнего исследования на крысах.

Прием внутрь рибоциклиба в течение 2 лет приводил к увеличению частоты опухолей эпителия эндометрия и железистой и плоскоклеточной гиперплазии в матке/шейке матки самок крыс при дозах ≥ 300 мг/кг/сут, а также к увеличению частоты фолликулярных опухолей в щитовидной железе самцов крыс при дозе 50 мг/кг/сут.

Средняя экспозиция в равновесном состоянии (AUC_0-24ч) у самок и самцов крыс, у которых наблюдались неопластические изменения, была в 1,2 и 1,4 раза выше, чем у пациентов, получавших рекомендованную дозу 600 мг/сут, соответственно. Средняя экспозиция в равновесном состоянии (AUC_0-24ч) у самок и самцов крыс, у которых наблюдались неопластические изменения, была в 2,2 и 2,5 раза выше, чем у пациентов, получавших дозу 400 мг/сут, соответственно.

Дополнительные неопухолевые пролиферативные изменения заключались в увеличении количества очагов изменения печени (базофильных и светлоклеточных) и гиперплазии интерстициальных клеток семенников (Лейдига) у самцов крыс при дозах ≥ 5 мг/кг/сут и 50 мг/кг/сут, соответственно.

Считается, что механизмом выявления заболеваний щитовидной железы у самцов является специфическая для грызунов индукция микросомальных ферментов в печени, не релевантная для человека. Воздействие на матку/шейку матки и на интерстициальные клетки семенников (клетки Лейдига) связано с длительной гипопролактинемией вследствие ингибирования CDK4 функции лактотрофных клеток в гипофизе с изменением оси гипоталамус-гипофиз-гонады. Любое потенциальное увеличение соотношения эстроген/прогестерон у человека за счет этого механизма было бы компенсировано ингибирующим действием сопутствующей антиэстрогенной терапии на синтез эстрогенов, поскольку у человека препарат Рисарг® показан в комбинации с препаратами, снижающими уровень эстрогена.

Учитывая важные различия между грызунами и человеком с точки зрения синтеза и роли пролактина, этот механизм действия едва ли будет иметь последствия для человека.

Фармакокинетические параметры рибоциклиба были изучены у пациентов с распространенным раком после приема внутрь суточных доз от 50 мг до 1200 мг. Здоровые добровольцы получали перорально однократные дозы в диапазоне от 400 мг до 600 мг или повторные дозы 400 мг ежедневно (8 дней).

Абсорбция

После приема внутрь рибоциклиба у пациентов с распространенными солидными опухолями и лимфомами С_mах рибоциклиба в плазме крови достигалась через 1-4 часа (время достижения максимальной концентрации, Т_mах). Наблюдалось небольшое сверхпропорциональное увеличение экспозиции (С_mах и AUC) рибоциклиба в изучаемом диапазоне доз (от 50 мг до 1200 мг).

После повторного приема 1 раз/сут равновесное состояние обычно достигалось через 8 дней, рибоциклиб аккумулировал со средним геометрическим отношением, составляющим 2,51 (диапазон: от 0,972 до 6,40).

Влияние пищи

По сравнению с приемом натощак, прием внутрь рибоциклиба в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, в однократной дозе 600 мг с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира, не оказывает влияния на скорость и степень всасывания рибоциклиба (С_mах среднее геометрическое отклонение: 1,00; 90% ДИ: 0,898, 1,11; AUC_inf СГО: 1,06; 90% ДИ: 1,01, 1,12).

Распределение

Связывание рибоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло приблизительно 70% и не зависело от концентрации (от 10 нг/мл до 10 000 нг/мл).

Рибоциклиб равномерно распределялся между эритроцитами и плазмой крови со средним отношением кровь/плазма in vivo 1,04.

По данным анализа популяционной фармакокинетики кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составлял 1090 л.

Биотрансформация

В исследованиях in vitro и in vivo показано, что у человека рибоциклиб подвергается экстенсивному метаболизму в печени главным образом при участии изофермента CYP3A4. После приема рибоциклиба внутрь в однократной дозе 600 мг [¹⁴С] у человека пути первичного метаболизма рибоциклиба включали окисление (деалкилирование, С и/или N-оксигенацию, окисление (-2Н)) и их комбинации. Первичные метаболиты рибоциклиба подвергались конъюгации путем N-ацетилирования, сульфатирования, связывания с цистеином, гликозилирования и глюкуронизации. Рибоциклиб был основным фармакологически активным соединением, присутствующим в плазме крови (43,5%). Основные циркулирующие метаболиты: метаболит М13 (CCI284, N-гидроксилирование), М4 (LEQ803, N-деметилирование) и M1 (вторичная глюкуронизация), на каждое представленное соединение приходилось 9,39%, 8,60% и 7,78% общей радиоактивности и 21,6%, 19,8% и 17,9% экспозиции рибоциклиба соответственно. Клиническая активность (фармакологические свойства и безопасность) рибоциклиба была преимущественно обусловлена неизмененным веществом, при этом циркулирующие метаболиты не имели существенного значения.

Рибоциклиб подвергался экстенсивному метаболизму, количество неизмененного вещества составляло 17,3% и 12,1% в кале и моче соответственно. Метаболит LEQ803 в значительном количестве определялся в кале, его количество составляло 13,9% и 3,74% принятой дозы в кале и моче соответственно. Другие метаболиты определялись и в кале, и в моче в небольших количествах (≤ 2,78% принятой дозы).

Элиминация

В равновесном состоянии при применении дозы 600 мг у пациентов с распространенным раком геометрическое среднее значение эффективного периода полувыведения из плазмы крови (на основании соотношения аккумуляции) составляло 32,0 часа (63% CV) и геометрическое среднее значение кажущегося клиренса (CL/F) при приеме внутрь составляло 25,5 л/ч (66% CV).

Геометрическое среднее значение кажущегося конечного периода полувыведения рибоциклиба из плазмы крови (Т_1/2) находится в пределах от 29,7 до 54,7 часов и геометрическое среднее значение CL/F рибоциклиба в диапазоне от 39,9 до 77,5 л/ч при дозе 600 мг во всех исследованиях у здоровых добровольцев.

Рибоциклиб выводится главным образом через кишечник и в небольшой степени почками. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после приема однократной дозы [¹⁴С] рибоциклиба, 91,7% общей введенной радиоактивной дозы определялось в течение 22 дней; в основном выведение происходило через кишечник (69,1%), 22,6% дозы выводилось почками.

Линейность/нелинейность

Сверхпропорциональное увеличение экспозиции (С_mах и AUC) рибоциклиба наблюдалось как после однократного приема, так и после приема повторных доз в диапазоне от 50 мг до 1200 мг. Анализ данных ограничивается малым размером выборки в большинстве когорт, получающих определенные дозы, с наибольшим количеством данных, поступающих из когорты, получавшей дозу 600 мг.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с раком молочной железы и нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 438 пациентов с распространенным раком и нормальной функцией почек (абсолютная скорость клубочковой фильтрации (СКФ)≥ 90 мл/мин/1,73 м²), 488 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (аСКФ от 60 до < 90 мл/мин/1,73 м²) и 113 пациентов с нарушением функции почек средней степени (аСКФ от 30 до < 60 мл/мин/1,73 м²), нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести не влияют на экспозицию рибоциклиба.

При оценке влияния почечной недостаточности на фармакокинетику рибоциклиба в дозе 400 мг/сут в исследовании нарушений функции почек среднее геометрическое значение AUC_inf (геометрический коэффициент вариации (%CV), пn) составило 4100 нг х ч/мл (53,2%, 14), 10900 нг х ч/мл (38,1%, 7), 13600 нг х ч/мл (20,9%, 3), максимальная концентрация в плазме крови С_mах (геометрический%CV, n) достигла 234 нг/мл (58,5%, 14), 538 нг/мл (43,3%, 7), 593 нг/мл (11,3%, 3) для групп пациентов с нормальной функцией почек (14 пациентов, абсолютная СКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м²), с нарушением функции почек тяжелой степени (7 пациентов, абсолютная СКФ от 15 до < 3 0 мл/мин/1,73 м²) и с терминальной стадией почечной недостаточности (3 пациента, абсолютная СКФ < 15 мл/мин/1,73 м²), соответственно.

Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени AUC_inf увеличивалась в 2,67 раза, С_mах - в 2,30 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. На основании данного исследования, для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени рекомендованная начальная доза рибоциклиба составляет 200 мг.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) и распространенным или метастатическим раком молочной железы коррекция дозы не требуется; коррекция дозы необходима у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью), рекомендуется начальная доза 400 мг.

По данным фармакокинетического исследования у пациентов с нарушением функции печени, нарушение функции печени легкой степени не влияет на экспозицию рибоциклиба. Средняя экспозиция рибоциклиба увеличивалась менее чем в 2 раза у пациентов с нарушениями функции печени средней (СГО: 1,44 для С_mах; 1,28 для AUC_inf) и тяжелой степени тяжести (СГО: 1,32 для C_max; 1,29 для AUC_inf). По данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал 160 пациентов с распространенным раком молочной железы и нормальной функцией печени и 47 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести, нарушения функции печени легкой степени не влияли на экспозицию рибоциклиба, что подтверждает данные специальных исследований у пациентов с нарушениями функции печени.

Влияние возраста, пола и расы

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, масса тела, пол и расовая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на системную экспозицию рибоциклиба, при котором могла бы потребоваться коррекция дозы.

Пациенты пожилого возраста

Из 334 пациентов, которые получали рибоциклиб в исследовании III фазы (в группе, получавшей рибоциклиб плюс летрозол), 150 (44,9%) пациентов были в возрасте ≥ 65 лет и 35 (10,5%) пациентов были в возрасте ≥ 75 лет. Не наблюдалось существенных различий в отношении безопасности и эффективности рибоциклиба между этими пациентами и пациентами более молодого возраста.

Препарат Рисарг® показан к применению у взрослых для лечения положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) местнораспространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом в качестве начальной гормональной терапии или у женщин, получавших гормональную терапию ранее.

Для женщин в пре-, перименопаузе, а также у мужчин применение комбинированного режима эндокринной терапии необходимо сочетать с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).

• Гиперчувствительность к рибоциклибу, арахису, сое или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Беременность (см. раздел 4.6).
• Период грудного вскармливания (см. раздел 4.6).

Беременность

Применение при беременности противопоказано (см. раздел 4.3).

Лактация

Применение в период грудного вскармливания противопоказано (см. раздел 4.3).

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использование эффективных методов контрацепции (вероятность возникновения беременности < 1%) во время терапии препаратом Рисарг® и не менее чем в течение 21 дня после окончания приема препарата. До начала лечения препаратом Рисарг® следует провести тест на возможную беременность.

Фертильность

Не имеется достаточных клинических данных о влиянии препарата Рисарг® на фертильность. Потенциальное влияние препарата Рисарг® на фертильность мужчин и женщин неизвестно. По данным исследований на животных препарат Рисарг® может нарушать фертильность у мужчин с сохраненным репродуктивным потенциалом.

Лечение препаратом Рисарг® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Препарат Рисарг® можно принимать с пищей или натощак (см. раздел 4.5 Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия).

У женщин в пре-, перименопаузе, а также у мужчин, препарат Рисарг® необходимо применять совместно с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) в соответствии с местными стандартами клинической практики.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Рисарг® составляет 600 мг (3 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 200 мг) внутрь 1 раз в сутки в течение 21 дня с последующим перерывом в приеме препарата в течение 7 дней. Полный цикл составляет 28 дней.

Информация о дозах и применении ингибитора ароматазы представлена в соответствующей инструкции по медицинскому применению препарата.

У пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы при совместном применении с препаратом Рисарг® рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки в течение 28-дневного цикла. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению летрозола.

У пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы при совместном применении с препаратом Рисарг® рекомендуемая доза фулвестранта составляет 500 мг внутримышечно в дни 1, 15, 29 и затем раз в месяц. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению фулвестранта.

Пациенты с распространенным или метастатическим раком молочной железы должны получать дозу препарата Рисарг® и ингибитора ароматазы примерно в одно и то же время каждый день, предпочтительно утром.

Пропуск дозы

При возникновении рвоты у пациента после применения препарата Рисарг® или при пропуске очередного приема, не следует принимать дополнительную дозу препарата в этот день. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время.

Коррекция дозы

Для коррекции тяжелых или непереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребоваться временная отмена, уменьшение дозы или полная отмена препарата Рисарг®.

Указания по снижению (при необходимости) рекомендуемой дозы при НЛР перечислены в таблице 1.

Таблица 1. Указания по изменению рекомендуемой дозы рибоциклиба при НЛР

* Если требуется дальнейшее снижение дозы ниже 200 мг/сутки, следует отменить препарат

В таблицах 2, 3, 4, 5 и 6 представлены рекомендации по временной отмене приема, снижению дозы или полной отмене препарата Рисарг® для коррекции отдельных НЛР. Принимая решение в соответствии с клинической ситуацией, лечащий врач должен руководствоваться планом ведения каждого пациента с учетом оценки соотношения пользы/риска в каждом индивидуальном случае.

Таблица 2. Изменение дозы и применение рибоциклиба при нейтропении

* Нейтропения 3 степени с единственным эпизодом лихорадки > 38,3°С или устойчивая температура выше 38°С в течение более часа и/или сопровождающаяся инфекцией

Градация согласно СТСАЕ 4.03 версии. СТСАЕ - Общая терминология критериев для оценки нежелательных реакций (HP).

Таблица 3. Изменение дозы и применение рибоциклиба при гепатобилиарной токсичности

* Исходный уровень = до начала лечения.

Градация степени токсичности согласно СТСАЕ 4.03 версии. СТСАЕ - Общая терминология критериев для оценки нежелательных реакций.

Таблица 4. Изменение дозы и применение рибоциклиба при удлинении интервала QT

* QTcF = интервал QT, скорректированный по формуле Фредерика

Таблица 5. Изменение дозы и применение рибоциклиба при ИЗЛ/пневмоните

* При рассмотрении вопроса о возобновлении приема препарата Рисарг® следует провести индивидуальную оценку соотношения польза-риск

Градация согласно СТСАЕ 4.03 версии. СТСАЕ - Общая терминология критериев для оценки нежелательных реакций.

ИЗЛ - интерстициальное заболевание легких

Таблица 6. Изменение дозы и применение рибоциклиба при других проявлениях токсичности*

* За исключением нейтропении, гепатобилиарной токсичности, удлинения интервала QT и ИЗЛ/пневмонита.

Градация степени токсичности согласно СТСАЕ 4.03 версии.

Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора ароматазы/фулвестранта/ГнРГ для рекомендаций по коррекции дозы в случаях развития токсических реакций и другой соответствующей информации по безопасности.

Изменение дозы препарата Рисарг® при одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A

Следует избегать одновременного применения препарата Рисарг® с сильными ингибиторами CYP3A и рассмотреть альтернативный сопутствующий препарат с меньшим потенциалом ингибирования CYP3A.

У пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы, если необходимо одновременное применение сильного ингибитора CYP3A, дозу препарата Рисарг® следует снизить до 400 мг один раз в сутки.

При отмене сильного ингибитора изофермента CYP3A, дозу препарата Рисарг® следует изменить (по прошествии по меньшей мере 5-кратного периода полувыведения сильного ингибитора изофермента CYP3A) до дозы, которая применялась перед началом применения сильного ингибитора изофермента CYP3A.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

На основании анализа популяционной фармакокинетики и данных, полученных от пациентов, имеющих рак, в клинических исследованиях, не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести.

На основании исследования нарушения функции почек у здоровых добровольцев и пациентов с тяжелым нарушением функции почек, не имеющих рака, рекомендуемая начальная доза составляет 200 мг.

Применение препарата Рисарг® не исследовалось у пациентов с раком молочной железы с тяжелым нарушением функции почек (см. раздел 5).

Пациенты с нарушением функции печени

На основании исследований нарушений функции печени с участием здоровых добровольцев и пациентов без злокачественного заболевания с нарушением функции печени, установлено, что коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) не требуется.

Коррекция дозы необходима у пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы и нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью соответственно), рекомендованная начальная доза доставляет 400 мг.

Применение препарата Рисарг® у пациентов с раком молочной железы с нарушением функции печени средней и тяжелой степени не изучалось.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Рисарг® у пациентов в возрасте младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Необходимо принимать препарат Рисарг® ежедневно в одно и то же время, предпочтительно утром. Применение препарата Рисарг® не зависит от приема пищи.

Таблетки следует проглатывать целиком (не разжевывать, не разламывать и не делить перед проглатыванием). Не следует принимать поврежденные таблетки (разломанные, с трещинами или другими признаками повреждения).

Резюме профиля безопасности

Общая оценка профиля безопасности основана на объединенном анализе данных, полученных у 1065 пациентов с HR-положительным и НЕК2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы, в котором 582 пациента получали препарат Рисарг® в сочетании с ингибитором ароматазы, 483 пациента получали препарат Рисарг® в комбинации с фулвестрантом.

Медиана продолжительности терапии препаратом Рисарг® в рамках объединенного анализа данных клинических исследований III фазы составляла 19,2 месяцев, при этом 61,7% пациентов получали данное лечение ≥ 12 месяцев.

В рамках исследований III фазы уменьшение дозы в связи с развитием нежелательных реакций, независимо от причины их возникновения, имело место у 39,5% пациентов, получавших препарат Рисарг® независимо от типа препарата (ов) в комбинации, и у 4,3% пациентов, получавших плацебо. Об окончательном досрочном прекращении лечения, обусловленном HP, сообщалось у 8,7% пациентов, получавших препарат Рисарг® в сочетании с ингибитором ароматазы/фулвестрантом, и у 3,1% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми HP, которые привели к досрочному прекращению лечения препаратом Рисарг® в сочетании с любым препаратом исследуемых комбинаций, были повышение активности АЛТ (4,5%), повышение активности ACT (2,5%) и рвота (1,1%).

В объединенном анализе трех исследований III фазы о летальных исходах на фоне лечения сообщалось в 22 случаях (2,1%) у пациентов, получавших лечение препаратом Рисарг® в комбинации с ингибитором ароматазы/фулвестрантом, по сравнению с 16 случаями (2,0%) у пациентов, получавших лечение плацебо в сочетании с любым препаратом исследуемых комбинаций. Исключая наиболее частую причину летального исхода - прогрессирование заболевания, были репортированы 3 летальных исхода при лечении препаратом Рисарг® в любой комбинации. Причиной смертельных исходов являлись: развитие острого респираторного дистресс-синдрома, развитие острой дыхательной недостаточности и внезапная смерть (у пациента с гипокалиемией III степени и удлинением интервала QT II степени, которое в тот же день регрессировало до I степени, об обоих симптомах сообщалось в 10-тидневный период перед смертью пациента). Несмотря на то, что было два случая нарушения дыхания, только один был подтверждён, как связанный с проводимой терапией.

Наиболее частыми НЛР в рамках объединенных исследований III фазы (о которых сообщалось с частотой ≥ 20% и частота которых в группе пациентов, получавших лечение препаратом Рисарг®, превышала частоту в группе пациентов, получавших лечение плацебо) были нейтропения, инфекции, тошнота, утомляемость, диарея, лейкопения, рвота, головная боль, запор, алопеция, кашель, кожная сыпь, боль в спине, анемия и отклонения от нормы показателей функциональных тестов печени.

Наиболее частыми HP 3/4 степени в рамках объединенных исследований (о которых сообщалось с частотой ≥ 2% и частота которых в группе пациентов, получавших лечение препаратом Рисарг®, превышала частоту в группе пациентов, получавших лечение плацебо) были нейтропения, лейкопения, отклонения от нормы функциональных тестов печени, лимфопения, инфекции, боль в спине, анемия, утомляемость, гипофосфатемия и рвота.

Кроме того, безопасность препарата Рисарг® в комбинации с летрозолом была оценена у мужчин (n = 39) в открытом многоцентровом клиническом исследовании (COMPLEEMENT-1) при лечении пациентов с HR-положительным, НЕR2-отрицательным распространенным раком молочной железы, которые ранее не получали гормональную терапию по поводу распространенного заболевания. Медиана продолжительности воздействия препарата Рисарг® составила 20,8 месяцев (диапазон: от 0,5 до 30,6 месяцев).

Нежелательные реакции, возникшие у мужчин, получавших препарат Рисарг® совместно с летрозолом и гозерелином или лейпролидом, были аналогичны тем, которые возникали у женщин, получавших препарат Рисарг® в комбинации с эндокринной терапией.

Табличное резюме нежелательных реакций

HP в клинических исследованиях III фазы у пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы (Таблицы 7-8) сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Частота встречаемости оценивалась следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В пределах каждой частотной категории HP распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Таблица 7 Нежелательные лекарственные реакции основанные на объединенном наборе данных клинических исследований III фазы у пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы