Рибоциклиб (Ribociclib)

Механизм действия. Рибоциклиб – селективный ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Эти киназы активизируются при образовании комплекса с D-циклинами и играют основную роль в сигнальных путях, регулирующих клеточный цикл и пролиферацию клеток. Комплекс циклин D-CDK4/6 регулирует прогрессию клеточного цикла путем фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb).

Фармакодинамические эффекты. In vitro рибоциклиб подавлял фосфорилирование белка Rb, что приводило к остановке клеточного цикла в фазе G1, снижению пролиферации и старению клеток в моделях рака молочной железы. In vivo монотерапия рибоциклибом в хорошо переносимых дозах вызывала регрессию опухоли, коррелируя с ингибированием фосфорилирования белка Rb. В исследованиях in vivo с использованием моделей с полученным от пациента ксенотрансплантатом положительного по рецепторам эстрогена рака молочной железы комбинация рибоциклиба и ингибиторов ароматазы (например, летрозола) приводила к более выраженному ингибированию опухолевого роста по сравнению с каждым препаратом в отдельности. При применении у пациентов рибоциклиб также может быть иммуномодулятором, снижающим количество регуляторных Т-лимфоцитов и относительный уровень CD3+ Т-лимфоцитов. После прекращения применения препарата возобновление опухолевого роста отмечалось через 33 дня. Комбинация рибоциклиба и фулвестранта в исследованиях in vivo у иммунодефицитных мышей, несущих ксенотрансплантаты эстроген-обогащенного рака молочной железы ZR751, приводила к полному ингибированию опухолевого роста. По данным биохимического анализа рибоциклиб ингибирует ферментные комплексы CDK4/циклин-D1 и CDK6/циклин-D3 в концентрации 0,01 (4,3 нг/мл) и 0,039 мкмоль/л (16,9 нг/мл), которая обеспечивает 50% ингибирование (IC50) соответственно. В исследованиях на клеточных линиях рибоциклиб ингибирует CDK4/6-опосредованное фосфорилирование белка Rb при средней IC50, составляющей 0,06 мкмоль/л (26 нг/мл), останавливает прогрессию клеточного цикла в фазе G1/S и ингибирует пролиферацию клеток. Рибоциклиб демонстрировал более высокую эффективность в отношении ER-положительных клеточных линий рака молочной железы. Электрофизиология сердца. Рибоциклиб вызывает зависимое от концентрации увеличение интервала QTc. У пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы после приема рибоциклиба в дозе 600 мг в комбинации с ингибиторами ароматазы или фулвестрантом рассчитанное среднее изменение QTcF относительно исходного значения составляло 22,00 мс и 23,7 мс соответственно, по сравнению с 34,7 мс для комбинации рибоциклиба с тамоксифеном при геометрическом среднем значении Cmax в равновесном состоянии.

Всасывание. После приема внутрь рибоциклиба у пациентов с распространенными солидными опухолями и лимфомами Cmax рибоциклиба в плазме крови достигалась через 1–4 часа (Tmax). Наблюдалось небольшое сверхпропорциональное увеличение экспозиции (Cmax и AUC) рибоциклиба в изучаемом диапазоне доз (от 50 мг до 1200 мг). После повторного приема 1 раз/сут равновесное состояние обычно достигалось через 8 дней, рибоциклиб аккумулировал со средним геометрическим отношением, составляющим 2,51. По сравнению с приемом натощак, прием рибоциклиба в дозе 600 мг с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира не оказывает влияния на скорость и степень всасывания.

Распределение. Связывание рибоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло приблизительно 70% и не зависело от концентрации. Рибоциклиб равномерно распределялся между эритроцитами и плазмой крови со средним отношением кровь/плазма in vivo 1,04. По данным анализа популяционной фармакокинетики кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составлял 1090 л.

Биотрансформация. У человека рибоциклиб подвергается экстенсивному метаболизму в печени главным образом при участии изофермента CYP3A4. Пути первичного метаболизма включали окисление (деалкилирование, C- и/или N-оксигенацию, окисление (-2H)) и их комбинации с последующей конъюгацией. Рибоциклиб был основным фармакологически активным соединением, присутствующим в плазме крови (43,5%). Основные циркулирующие метаболиты: M13 (CCI284, N-гидроксилирование), M4 (LEQ803, N-деметилирование) и M1 (вторичная глюкуронизация). Клиническая активность рибоциклиба была преимущественно обусловлена неизмененным веществом, при этом циркулирующие метаболиты не имели существенного значения.

Элиминация. В равновесном состоянии при применении дозы 600 мг геометрическое среднее значение эффективного периода полувыведения из плазмы крови составляло 32,0 часа, геометрическое среднее значение кажущегося клиренса (CL/F) при приеме внутрь составляло 25,5 л/ч. Рибоциклиб выводится главным образом через кишечник (69,1%) и в небольшой степени почками (22,6%). Количество неизмененного вещества составляло 17,3% и 12,1% в кале и моче соответственно.

Особые группы. У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется; при тяжелой почечной недостаточности AUCinf увеличивалась в 2,67 раза, рекомендованная начальная доза составляет 200 мг. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется; при средней и тяжелой степени (классы B и С) рекомендуется начальная доза 400 мг. Возраст, масса тела, пол и расовая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию рибоциклиба.

• Лечение положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) местнораспространенного или метастатического рака молочной железы у взрослых в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом в качестве начальной гормональной терапии или у женщин, получавших гормональную терапию ранее. Для женщин в пре-, перименопаузе, а также у мужчин применение комбинированного режима эндокринной терапии необходимо сочетать с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг)

• Гиперчувствительность к рибоциклибу или любому из вспомогательных веществ.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

• Пациенты, которые уже имеют или у которых есть значительный риск возникновения удлинения интервала QTc (удлинение интервала QT, неконтролируемые или серьезные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена).
• Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QTc, и/или сильными ингибиторами CYP3A.
• Нарушение функции печени средней и тяжелой степени (классы B и С по классификации Чайлд-Пью).
• Тяжелое нарушение функции почек.

Беременность. Применение при беременности противопоказано. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использование эффективных методов контрацепции (вероятность возникновения беременности <1%) во время терапии и не менее чем в течение 21 дня после окончания приема препарата. До начала лечения следует провести тест на возможную беременность.

Период грудного вскармливания. Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Не имеется достаточных клинических данных о влиянии рибоциклиба на фертильность. Потенциальное влияние рибоциклиба на фертильность мужчин и женщин неизвестно. По данным исследований на животных рибоциклиб может нарушать фертильность у мужчин с сохраненным репродуктивным потенциалом.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг:

Рекомендуемая доза составляет 600 мг (3 таблетки по 200 мг) внутрь 1 раз в сутки в течение 21 дня с последующим перерывом в приеме препарата в течение 7 дней. Полный цикл составляет 28 дней. Препарат применяют в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом; у женщин в пре-, перименопаузе и у мужчин — совместно с агонистами ГнРГ.

Препарат принимают ежедневно в одно и то же время, предпочтительно утром, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком (не разжевывать, не разламывать и не делить). Не следует принимать поврежденные таблетки. При возникновении рвоты после приема или при пропуске дозы не следует принимать дополнительную дозу; следующую назначенную дозу принимают в обычное время.

Коррекция дозы при НЛР: начальная доза 600 мг/сут; первое снижение — 400 мг/сут; второе снижение — 200 мг/сут. Если требуется дальнейшее снижение ниже 200 мг/сут, препарат следует отменить. Для коррекции нейтропении, гепатобилиарной токсичности, удлинения интервала QT, ИЗЛ/пневмонита и других проявлений токсичности применяется временная отмена, снижение дозы или полная отмена.

Особые группы: у пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется. При тяжелом нарушении функции почек рекомендуемая начальная доза — 200 мг. При нарушении функции печени средней и тяжелой степени (классы B и С) рекомендуемая начальная доза — 400 мг. Безопасность и эффективность у пациентов младше 18 лет не установлены.

При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A: при невозможности избежать совместного приема дозу рибоциклиба у пациентов, получающих 600 мг, следует снизить до 400 мг один раз в сутки.

Инфекции и инвазии

Инфекции (инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей, гастроэнтериты, сепсис (<1%)) — Очень часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Очень часто

Лейкопения — Очень часто

Анемия — Очень часто

Лимфопения — Очень часто

Тромбоцитопения — Часто

Фебрильная нейтропения — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Гипокальциемия — Часто

Гипокалиемия — Часто

Гипофосфатемия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение — Очень часто

Системное головокружение — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Слезотечение — Часто

Сухость глаз — Часто

Нарушения со стороны сердца

Обморок — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Очень часто

Кашель — Очень часто

Интерстициальное заболевание легких/пневмонит — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Диарея — Очень часто

Рвота — Очень часто

Запор — Очень часто

Стоматит — Очень часто

Боли в животе (боль в животе, боль в верхней части живота) — Очень часто

Дисгевзия — Очень часто

Диспепсия — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатотоксичность (цитолиз печени, поражение клеток печени, лекарственное поражение печени, печеночная недостаточность, аутоиммунный гепатит (единственный случай)) — Часто

Отклонения функциональных тестов печени (повышение активности АЛТ, АСТ, концентрации билирубина в сыворотке крови) — Очень часто

Повышение активности гамма-ГТ — Очень часто

Повышение уровня билирубина — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Очень часто

Сыпь (сыпь, макуло-папулезная сыпь, зудящая сыпь) — Очень часто

Зуд — Очень часто

Эритема — Часто

Сухость кожи — Часто

Витилиго — Часто

Токсический эпидермальный некролиз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Очень часто

Периферические отеки — Очень часто

Астения — Очень часто

Повышение температуры тела — Очень часто

Сухость во рту — Часто

Боль в ротоглотке — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови — Часто

Удлинение интервала QT на ЭКГ — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Сообщения о случаях передозировки рибоциклибом у человека ограничены.

Лечение. В случае передозировки показана поддерживающая и симптоматическая терапия.

Мощные ингибиторы CYP3A

Следует избегать одновременного применения рибоциклиба с сильными ингибиторами CYP3A (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил, вориконазол), так как они повышают концентрацию рибоциклиба в плазме крови. При невозможности избежать совместного приема у пациентов, получающих 600 мг, дозу рибоциклиба следует снизить до 400 мг один раз в сутки. При отмене сильного ингибитора (по прошествии не менее 5-кратного периода полувыведения ингибитора) дозу рибоциклиба следует вернуть к применявшейся до начала приема ингибитора.

Мощные индукторы CYP3A

Следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A (фенитоин, рифампицин, карбамазепин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)), так как они снижают концентрацию рибоциклиба в плазме крови (рифампицин снижал экспозицию на 89%). Умеренный индуктор CYP3A (эфавиренз) может снижать Cmax и AUC рибоциклиба на 48% и 68% соответственно, что приводит к риску снижения эффективности.

Субстраты CYP3A с узким терапевтическим индексом

Рибоциклиб увеличивает экспозицию субстратов CYP3A (мидазолам — увеличение AUC в 3,80 раза, прогнозируется до 5,2 раза при дозе 600 мг). Рекомендуется соблюдать осторожность при применении рибоциклиба и субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус). Может потребоваться уменьшение дозы чувствительного субстрата.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Следует избегать одновременного применения рибоциклиба с препаратами, удлиняющими интервал QT: антиаритмическими средствами (амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин, соталол) и другими (хлорохин, галофантрин, кларитромицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, азитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид, ондансетрон внутривенно). Не рекомендуется применять рибоциклиб в сочетании с тамоксифеном.

Нейтропения. Степень тяжести нейтропении зависит от концентрации рибоциклиба. Перед началом терапии следует проводить общий анализ крови (ОАК), затем контроль каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов и далее по клиническим показаниям. Пациентов следует проинформировать о необходимости незамедлительно сообщать о любой лихорадке. При тяжелой нейтропении может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена препарата.

Гепатобилиарная токсичность. Наблюдалось повышение активности трансаминаз. Функциональные тесты печени (ФТП) следует проводить до начала терапии, затем каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов и далее по клиническим показаниям. При выраженном повышении активности трансаминаз может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена.

Удлинение интервала QT. Следует избегать применения рибоциклиба у пациентов, которые имеют или у которых есть значительный риск удлинения интервала QTc, а также в комбинации с препаратами, удлиняющими QTc, и/или сильными ингибиторами CYP3A. До начала лечения необходимо провести ЭКГ; лечение начинать только у пациентов с продолжительностью QTcF менее 450 мс. Повторное ЭКГ — примерно на 14-й день первого цикла и далее по клиническим показаниям. Следует контролировать содержание электролитов (калий, кальций, фосфаты, магний) в сыворотке крови и проводить коррекцию любых изменений. Рибоциклиб не рекомендуется применять в комбинации с тамоксифеном.

Тяжелые кожные реакции. Зарегистрированы случаи токсического эпидермального некролиза. При появлении признаков серьезных кожных реакций (прогрессирующая распространенная кожная сыпь, часто с волдырями или поражениями слизистой оболочки) прием рибоциклиба следует немедленно и окончательно прекратить.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит. Отмечены случаи развития ИЗЛ/пневмонита, включая сообщения о случаях со смертельным исходом. Необходимо проводить мониторинг легочных симптомов (кашель, одышка). Исходя из тяжести ИЗЛ/пневмонита, может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или постоянное прекращение приема.

Препарат оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами, учитывая возможность развития повышенной утомляемости во время применения препарата.