Рилпивирин (Rilpivirine)

Действующее вещество: рилпивирин.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит рилпивирина гидрохлорид, эквивалентный 25 мг рилпивирина.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза, натрий (см. раздел 4.4).

Перечень вспомогательных веществ:

Ядро таблетки

• Лактозы моногидрат
• Целлюлоза микрокристаллическая
• Кроскармеллоза натрия
• Повидон К25
• Магния стеарат
• Полисорбат 20

Состав оболочки

• Гипромеллоза
• Титана диоксид (Е171)
• Макрогол 4000.

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета.

На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до почти белого цвета.

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1. Рилпивирин не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма-ДНК-полимеразы человека.

Противовирусная активность in vitro

Рилпивирин активен в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях с медианным значением ЕС50 для ВИЧ-1/IIIВ, равным 0,73 нмоль (0,27 нг/мл). Рилпивирин обладает ограниченной активностью в отношении ВИЧ­2 in vitro со значениями ЕС₅₀ от 2510 до 10830 нмоль (920-3970 нг/мл), однако ввиду отсутствия данных клинических исследований, рилпивирин не рекомендуется назначать для лечения ВИЧ-2-инфекции.

Рилпивирин обладает противовирусной активностью в отношении широкого спектра первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (субтипы А, В, С, D, F, G, Н) со значением ЕС₅₀ от 0,07 до 1,01 нмоль (0,03-0,37 нг/мл) и первичных изолятов группы О, для которых ЕС₅₀ варьирует от 2,88 до 8,45 нмоль/л (1,06-3,10 нг/мл).

Резистентность

Клеточная культура

При селекции штаммов, резистентных к рилпивирину, из штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ чаще всего возникали следующие мутации, ассоциированные с резистентностью: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C, M230I.

Резистентность к рилпивирину определялась как кратное изменение (FC) параметра ЕС₅₀ выше биологического порогового значения (ВСО), характерного для используемого метода анализа.

Взрослые пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

Для анализа резистентности использовалось более широкое определение вирусологической неудачи, чем в первичном анализе эффективности. По данным анализа резистентности на основе объединенных данных за неделю 48 из исследований III фазы результаты оценки резистентности были получены исходно и на момент неудачи лечения в 62 (из всего 72) случаях вирусологической неудачи в группе рилпивирина. Мутации, связанные с резистентностью к ННИОТ и зарегистрированные по крайней мере у 2 пациентов с вирусологической неудачей на фоне терапии рилпивирином, включали: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y и F227C. Однако, в исследованиях наличие мутаций V90I и V189I на исходном уровне не влияло на ответ. Наиболее часто во время лечения рилпивирином возникала замена Е138К, обычно в сочетании с заменой M1841. По данным анализа на неделе 48 у 31 из 62 пациентов с вирусологической неудачей на фоне терапии рилпивирином были идентифицированы мутации, связанные с резистентностью к сопутствующим ННИОТ и НИОТ; у 17 из 31 пациента было выявлено сочетание мутаций Е138К и M1141. Наиболее распространенные мутации по результатам анализа данных на 48 и 96 неделях были схожи.

В анализе объединенных данных по резистентности за 96 недель на протяжении вторых 48 недель наблюдалась более низкая частота вирусологической неудачи по сравнению с первыми 48 неделями лечения. С 48-й по 96-ю неделю дополнительно возникло 24 (3,5%) и 14 (2,1%) вирусологических неудач в группах лечения рилпивирином и эфавирензом, соответственно. Из этих случаев вирусологической неудачи 9 из 24 и 4 из 14 были зарегистрированы у пациентов с исходной вирусной нагрузкой < 100 000 копий/мл соответственно.

Подростки, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

По данным анализа резистентности на неделе 240 исследования ТМС278-С213 ассоциированные с резистентностью к рилпивирину мутации были зарегистрированы у 46,7% (7/15) участников с вирусологической неудачей и имеющимися результатами генотипирования после исходной оценки. У всех участников с мутациями, ассоциированными с резистентностью к рилпивирину, на последней точке с результатами генотипирования после исходного уровня также присутствовала по крайней мере одна возникшая во время лечения мутация, ассоциированная с резистентностью к НИОТ.

Принимая во внимание все имеющиеся данные, полученные in vitro и in vivo от ранее нелеченых пациентов, следующие мутации, связанные с резистентностью, могут повлиять на действие рилпивирина при их наличии на исходном этапе: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I и M230L. Эти мутации, связанными с резистентностью к рилпивирину, необходимо учитывать лишь при назначении рилпивирина ранее не леченным пациентам. Эти мутации, связанные с резистентностью, были получены на основании данных in vivo только по ранее не леченным пациентам и поэтому не могут быть использованы для прогнозирования активности рилпивирина у пациентов с вирусологической неудачей ранее проведенной антиретровирусной терапии.

Как и в случае с другими антиретровирусными препаратами, при применении рилпивирина следует руководствоваться результатами анализа на резистентность.

Перекрестная резистентность

Сайт-направленные мутантные штаммы вируса, устойчивые к ННИОТ

В панели из 67 лабораторных рекомбинантных штаммов ВИЧ-1 с одной мутацией в гене обратной транскриптазы, в позиции, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая часто встречающиеся K103N и Y181C, рилпивирин продемонстрировал антивирусную активность в отношении 64 (96%) из этих штаммов. Отдельные мутации, связанные с потерей чувствительности к рилпивирину, включали: К101Р, Y1811 и Y181V. Замена K103N сама по себе не приводила к снижению восприимчивости к рилпивирину, но сочетание K103N и L100I привела к 7-кратному снижению чувствительности к данному препарату.

Рекомбинантные клинические изоляты

Рилпивирин продемонстрировал чувствительность (FC ≤ ВСО) в отношении 62% из 4786 рекомбинантных клинических изолятов с резистентностью к эфавирензу и/или невирапину.

ВИЧ-1 инфицированные взрослые пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

По результатам анализа объединенных данных до недели 96 из исследований III фазы (ECHO и THRIVE) у 42 из 86 пациентов с вирусологической неудачей при применении рилпивирина было зарегистрировано возникновение резистентности к рилпивирину во время лечения (генотипический анализ). У этих пациентов наблюдалась фенотипическая перекрестная резистентность к другим ННИОТ: этравирин 32/42, эфавиренз 30/42, невирапин 16/42. В подгруппе пациентов с исходной вирусной нагрузкой ≤ 100 000 копий/мл, у 9/27 пациентов с вирусологической неудачей на фоне лечения рилпивирином была идентифицирована устойчивость к рилпивирину, возникшая во время лечения (генотипический анализ), при этом установлена следующая частота фенотипической перекрестной резистентности: этравирин 4/9, эфавиренз 3/9, и невирапин 1/9.

Влияние на показатели электрокардиограммы

Влияние рилпивирина при рекомендуемой дозе 25 мг один раз в день на длительность интервала QTcF (интервал QT, корригированный по частоте сердечных сокращений при помощи формулы Фридериция) оценивали в рандомизированном плацебо и активно контролируемом (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) перекрестном исследовании у 60 здоровых взрослых с 13 измерениями в течение более 24 часов в равновесном состоянии. При приеме рилпивирина в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в день клинически значимого влияния на интервал QTc не отмечалось.

При изучении применения рилпивирина в дозах, превышающих терапевтические (75 мг день и 300 мг один раз в день), у здоровых взрослых добровольцев, максимальные средние согласованные во времени (верхняя граница 95% доверительного интервала) различия интервала QTcF по сравнению с плацебо после коррекции по исходных значениям составили 10,7 (15,3) и 23,3 (28,4) мс, соответственно. В равновесном состоянии при приеме рилпивирина в дозах 75 мг и 300 мг один раз в день средняя С_mах была выше примерно в 2,6 и 6,7 раза по сравнению со средним равновесным значением С_mах на фоне терапии рилпивирином в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в сутки.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов, ранее не получавших лечение

Доказательство эффективности рилпивирина основано на анализе данных за 96 недель из 2 рандомизированных двойных слепых исследований III фазы с активным контролем ТМС278- С209 (ЕСHО) и ТМС278-С215 (THRIVE). Исследования были идентичны по дизайну, за исключением фонового режима. В анализе эффективности на основании данных за 96 недель процент вирусологического ответа [подтвержденная неопределяемая вирусная нагрузка (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл)] оценивали у пациентов, получающих рилпивирин 25 мг один раз в день в дополнение к фоновому режиму, в сравнении с пациентами, получающими эфавиренз 600 мг один раз ежедневно в дополнение к фоновому режиму. В каждом исследовании была установлена схожая с препаратом сравнения эффективность рилпивирина наблюдалась, таким образом, подтверждена не меньшая эффективность в сравнении с эфавирензом.

В исследования включали инфицированных ВИЧ-1 пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапию, с концентрацией РНК ВИЧ-1 в плазме ≥ 5000 копий/мл, им проводили скрининг на чувствительность к НИОТ и отсутствие специфических мутаций, связанных с резистентностью к ННИОТ. В ECHO фоновый режим включал НИОТ, тенофовир дизопроксил фумарат + эмтрицитабин. В THRIVE фоновый режим состоял из 2 выбранных исследователем НИОТ: тенофовир дизопроксил фумарат + эмтрицитабин или зидовудин + ламивудин или абакавир + ламивудин. В ECHO рандомизация была стратифицирована путем скрининга вирусной нагрузки. В THRIVE рандомизация была стратифицирована на основании скрининга вирусной нагрузки и фонового режима НИОТ.

В этот анализ включено 690 пациентов из исследования ECHO и 678 пациентов из исследования THRIVE, которые завершили 96 недель лечения, либо досрочно прекратили терапию до этого времени. В объединенном анализе для ECHO и THRIVE демографические и исходные характеристики были схожи между группами лечения рилпивирином и эфавирензом. В таблице 3 выборочно представлены исходные характеристики заболевания пациентов в группах лечения рилпивирином и эфавирензом.

ФР = фоновый режим

В таблице 4 ниже показаны результаты анализа эффективности на неделях 48 и 96 для пациентов, получивших рилпивирин и пациентов, получавших эфавиренз, согласно объединенным данным исследований ECHO и THRIVE. Доля ответивших (подтвержденная не выявляемая вирусная нагрузка РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) на неделе 96 была сопоставима между группами лечения рилпивирином и эфавирензом. Частота вирусологической неудачи была выше в группе рилпивирина, чем в группе эфавиренза на неделе 96; однако, большинство вирусологических неудач возникли в течение первых 48 недель лечения. Прекращение терапии вследствие нежелательных явлений чаще встречалось в группе эфавиренза на 96 неделе, чем в группе рилпивирина. Большинство случаев прекращения терапии произошло в первые 48 недель лечения.

ФР = фоновый режим; ДИ = доверительный интервал; N = количество пациентов в группе лечения; НО = не определялось.

* популяция «назначенного лечения» - анализ времени до потери вирусологического ответа.

^± основываясь на нормальной аппроксимации.

^§ пациенты, которые достигли вирусологического ответа (два последовательных анализа с вирусной нагрузкой < 50 копий/мл) и поддерживают его до недели 48/96.

^# прогнозируемая разница частоты ответов (95% ДИ) для анализа на неделе 48: 1,6% (-2,2%, 5,3%) и на неделе 96: -0,4% (-4,6%; 3,8%); значение р для обоих сравнений < 0,0001 (не меньшая эффективность с пороговым значением 12%) на основании модели логистической регрессии, включающей факторы стратификации и исследования.

^† вирусологическая неудача в объединенном анализе эффективности: пациенты с реактивацией вируса (подтвержденная вирусная нагрузка ≥ 50 копий/мл после достигнутого ответа) или без супрессии когда-либо в анамнезе (т.е. без подтвержденной вирусной нагрузки < 50 копий/мл, продолжающие терапию, или прекратившие ее в связи с отсутствием или потерей эффективности).

^$ например, потеря для последующего наблюдения, несоблюдение рекомендаций, отзыв согласия.

На основании объединенного анализа данных исследований ECHO и THRIVE на Неделе 96 средние изменения числа CD4+ клеток от исходного уровня составили +228 х 10⁶ клеток/л в группе рилпивирина и +219 х 10⁶ клеток/л в группе эфавиренза [расчетная разность между вариантами терапии (95% ДИ): 11,3 (-6,8; 29,4)].

В таблице 5 представлены результаты оценки резистентности из объединенного анализа данных до недели 96 для пациентов с определенной протоколом вирусологической неудачей и парными генотипами (базовый уровень и неудача).

* количество пациентов с вирусологической неудачей и парными генотипами (базовый уровень и неудача) составляло 71, 11, и 4 в группе рилпивирина и 30, 10 и 2 в группе эфавиренза, для режимов тенофовир/эмтрицитабин, зидовудин/ламивудин и абакавир/ламивудин, соответственно.

^# резистентность была определена как появление любой мутации, связанной с резистентностью, при неудаче.

У пациентов с неудачей терапии рилпивирином и у которых развилась резистентность к рилпивирину, наблюдалась перекрестная резистентность к другим зарегистрированным ННИОТ (этравирин, эфавиренз, невирапин).

Исследование ТМС278-С204 представляло собой рандомизированное исследование IIb фазы с активным контролем у ранее не получавших антиретровирусной терапии взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1; это исследование состояло из двух частей: начальный этап с частичным слепым режимом, предназначенный для поиска дозы (слепой режим применялся в отношении доз рилпивирина), длительностью до 96 недель, и долгосрочный открытый этап. После выбора дозы для исследований III фазы в открытой части данного исследования все пациенты, исходно рандомизированные для получения одной из трех доз рилпивирина, получали рилпивирин в дозе 25 мг 1 раз в сутки в дополнение к фоновой терапии. Пациенты в контрольной группе в обеих частях исследования получали эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки в дополнение к фоновой терапии. Фоновая терапия включала два НИОТ по выбору исследователя: зидовудин + ламивудин, либо тенофовир дизопроксил фумарат плюс эмтрицитабин.

В исследование ТМС278-С204 было включено 368 ранее не получавших лечение взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, у которых уровень РНК ВИЧ-1 в плазме составлял ≥ 5000 копий/мл. У этих пациентов продолжительность предшествующей терапии НИОТ или ингибитором протеазы была ≤ 2 недель, предшествующее применение ННИОТ не допускалось. Им проводили скрининг на чувствительность к НИОТ и отсутствие специфичных мутаций, ассоциированных с резистентностью к ННИОТ.

На неделе 96 доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл в группе рилпивирина 25 мг (N = 93) по сравнению с эфавирензом (N = 89) была равна 76% и 71% соответственно.

Среднее увеличение числа CD4+ клеток от исходного уровня составило 146 х 10⁶ клеток/л в группе рилпивирина 25 мг и 160 х 10⁶ клеток/л в группе эфавиренза.

Среди пациентов с ответом на неделе 96 у 74% участников из группы рилпивирина сохранялась не выявляемая вирусная нагрузка (< 50 РНК ВИЧ-1 копий/мл) на Неделе 240 по сравнению с 81% пациентов их группы эфавиренза. По данным анализа на Неделе 240 никаких проблем в отношении безопасности идентифицировано не было.

Дети

Фармакокинетику, безопасность, переносимость и эффективность рилпивирина 25 мг один раз в сутки в комбинации с выбранным исследователем фоновым режимом, содержащим два НИОТ, изучали в исследовании ТМС278-С213, представляющем собой открытое исследование II фазы в единственной группе ранее не получавших антиретровирусной терапии подростков, инфицированных ВИЧ-1, с массой тела по крайней мере 32 кг. В этот анализ было включено 36 пациентов завершивших по крайней мере 48 недель лечения, либо прекративших терапию до этого момента.

Медиана возраста этих 36 пациентов была равна 14,5 года (диапазон: 12-17 лет), 55,6% - девушки, 88,9% - негроидной расы, 11,1% - монголоидной расы. Медиана исходного уровня РНК ВИЧ-1 в плазме была равна 4,8 log₁₀ копий/мл, медиана исходного числа CD4+ лимфоцитов - 414 х 10⁶ клеток/л (диапазон: 25-983 х 10⁶ клеток/л).

В таблице 6 обобщены результаты оценки вирусологических исходов на неделе 48 и неделе 240 в исследовании ТМС278-С213. Шесть пациентов прекратили терапию вследствие вирусологической неудачи до недели 48, три участника - после недели 48. Один участник прекратил терапию вследствие нежелательного явления на неделе 48, далее до анализа до недели 240 ни один участник не прекратил лечение вследствие нежелательных явлений.

N = число участников в терапевтической группе.

* популяция «назначенного лечения» - анализ времени до потери вирусологического ответа.

^§ пациенты, которые достигли вирусологического ответа (два последовательных анализа с вирусной нагрузкой < 50 копий/мл), у которых он сохранялся до Недели 48 и 240.

^± вирусологическая неудача в анализе эффективности: пациенты с реактивацией вируса (подтвержденная вирусная нагрузка ≥ 50 копий/мл после достигнутого ответа) или без супрессии когда-либо в анамнезе (т.е. без подтвержденной вирусной нагрузки < 50 копий/мл, продолжающие терапию, или прекратившие ее в связи с отсутствием или потерей эффективности).

Европейское Медицинское Агентство отложило обязательство по предоставлению результатов исследований с рилпивирином в одной и более подгруппах педиатрической популяции при лечении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) (см. информацию по применению у детей в разделе 4.2).

Беременность

Рилпивирин в комбинации с фоновой терапией изучался в клиническом исследовании с участием 19 беременных женщин во втором и третьем триместрах беременности и в послеродовый период. Результаты оценки фармакокинетики свидетельствуют о том, что общая концентрация (AUC) рилпивирина в составе антиретровирусной терапии во время беременности была примерно на 30% ниже по сравнению с послеродовым периодом (6-12 недель).

У 12 пациенток, завершивших участие в исследовании, вирусологический ответ, в целом, сохранялся на всем протяжении исследования: у 10 участниц сохранялась супрессия в конце исследования, еще у 2 участниц увеличение вирусной нагрузки отмечалось лишь в послеродовый период, при этом, по меньшей мере, у одной пациентки это было обусловлено подозреваемой субоптимальной приверженностью лечению.

У всех 10 младенцев, родившихся у женщин, завершивших участие в исследовании, для которых были доступны сведения о статусе ВИЧ, не было зарегистрировано случаев передачи инфекции от матери к ребенку. Терапия рилпивирином хорошо переносилась во время беременности и в послеродовый период. Не было выявлено никаких новых проблем со стороны безопасности по сравнению с известным профилем безопасности рилпивирина у инфицированных ВИЧ-1 взрослых пациентов (см. разделы 4.2, 4.4 и 5.2).

Данные доклинической безопасности

Токсичность при многократном применении

У грызунов наблюдалась гепатотоксичность, сопровождающаяся индукцией активности ферментов печени. У собак отмечались эффекты, схожие с холестазом.

Исследования репродуктивной токсичности

По данным исследований на животных не было обнаружено признаков значимого токсического действия на эмбрион или плод, а также на репродуктивную функцию. У крыс и кроликов рилпивирин не обладал тератогенным действием. Значения концентрации без наблюдаемых побочных эффектов в отношении эмбриона и плода у крыс и кроликов были в 15 и 70 раз выше концентраций у человека при применении рекомендуемой дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Канцерогенность и мутагенность

Канцерогенный потенциал рилпивирина изучался посредством его перорального введения через зонд мышам и крысам на протяжении 104 недель. При применении минимальных изученных доз в исследованиях канцерогенности системная концентрация (на основании AUC) рилпивирина была в 21 раз (у мышей) и 3 раза (у крыс) выше по сравнению с концентрацией у человека при применении рекомендуемой дозы 5 мг 2 раза в сутки). У крыс не было обнаружено никаких связанных с препаратом злокачественных новообразований. У самцов и самок мышей на фоне применения рилпивирина наблюдалось образование гепатоцеллюлярных новообразований. Данные гепатоцеллюлярные наблюдения у мышей могут быть специфичными для грызунов.

В тесте Эймса на образование обратных мутаций in vitro в присутствии метаболической активации и без нее, а также в анализе кластогенности на клетках лимфомы мышей in vitro для рилпивирина был получен отрицательный результат.

В исследовании образования микронуклеусов in vivo у мышей рилпивирин не вызывал повреждение хромосом.

Фармакокинетические свойства рилпивирина оценивались у здоровых взрослых пациентов и у не получавших антиретровирусную терапию ВИЧ-1 инфицированных пациентов в возрасте 12 лет и старше. Концентрация рилпивирина у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, как правило, была ниже, чем у здоровых пациентов.

Абсорбция

После перорального приема максимальная концентрация в плазме рилпивирина обычно достигается в течение 4-5 часов. Абсолютная биодоступность рилпивирина неизвестна.

Влияние пищи на абсорбцию

Концентрация рилпивирина была примерно на 40% ниже при приеме его натощак, по сравнению с приемом совместно с пищей стандартной калорийности (533 ккал) или с пищей с высоким содержанием жиров (928 ккал). Когда рилпивирин принимали, запивая питательным напитком, обогащенным белками, концентрация его оказывалась на 50% ниже, чем при одновременном приеме с пищей. Для достижения оптимальной абсорбции рилпивирин требуется принимать с пищей. Прием препарата натощак или только с питательным напитком может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме, что потенциально может снизить терапевтический эффект препарата.

Распределение

Примерно 99,7% рилпивирина связывается с белками плазмы in vitro, преимущественно с альбумином. Распределение рилпивирина в других в биологических жидкостях (спинномозговая жидкость, выделения из половых путей), кроме плазмы не изучалось.

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что рилпивирин преимущественно подвергается окислительному метаболизму, опосредованному системой цитохрома Р450 (CYP) 3А.

Элиминация

Конечный период полувыведения рилпивирина составляет примерно 45 часов. После приема однократной дозы ¹⁴С-рилпивирина внутрь, в среднем 85% и 6,1% дозы рилпивирина, содержащего радиоактивную метку, было обнаружено в кале и моче соответственно. Количество рилпивирина, обнаруженного в кале в неизмененном виде, составляло в среднем 25% от принятой дозы. В моче было обнаружено лишь незначительное количество неизмененного рилпивирина (менее 1% от принятой дозы).

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина схожа на всем протяжении исследованного возрастного диапазона (от 18 до 78 лет), однако в исследование было включено лишь 3 пациента в возрасте 65 лет или старше. Коррекции дозы рилпивирина у пожилых пациентов не требуется. Рилпивирин следует с осторожностью применять в данной возрастной группе (см. раздел 4.2).

Пол

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике рилпивирина между мужчинами и женщинами.

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ рилпивирина у ВИЧ-инфицированных пациентов не выявил клинически значимого влияния расы на концентрацию рилпивирина.

Печеночная недостаточность

Рилпивирин в основном метаболизируется и выводится печенью.

В исследовании сравнения 8 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) с 8 соответствующими им пациентами в контрольной группе, и 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) с 8 соответствующими им пациентами в контрольной группе было установлено, что концентрация рилпивирина после многократного приема была на 47% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) и на 5% выше у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с соответствующими контрольными группами. Однако нельзя исключить, что при нарушении функции печени средней степени тяжести значимо повышается концентрация фармакологически активного, не связанного рилпивирина. Коррекции дозы не требуется, но необходимо проявлять осторожность у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.

Фармакокинетику рилпивирина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучали. По этой причине пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени назначать рилпивирин не рекомендуется (см. раздел 4.2).

Ко-инфекция вирусом гепатита В и/или С

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что ко-инфекция вирусом гепатита В и/или С не оказывала клинически значимого эффекта на концентрацию рилпивирина.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика рилпивирина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. Почками выводится незначительное количество рилпивирина.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется.

Рилпивирин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией заболевания почек, так как концентрация в плазме может увеличиться за счет изменения всасывания, распределения и/или метаболизма рилпивирина вследствие почечной дисфункции. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией заболевания почек совместное применение рилпивирина с сильным ингибитором CYP3A следует использовать только в том случае, если польза превышает риск.

Маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ могут существенно ускорить выведение рилпивирина из организма, поскольку рилпивирин обладает высоким сродством к белкам плазмы крови (см. раздел 4.2).

Беременность и послеродовой период

Концентрация общего рилпивирина после приема рилпивирина 25 мг один раз в день в рамках антиретровирусной терапии была ниже во время беременности (схожие результаты были получены во 2-ом и 3-ем триместрах) по сравнению с послеродовым периодом (см. таблицу 7). Снижение фармакокинетических параметров несвязанного (т.е. активного) рилпивирина во время беременности по сравнению с послеродовым периодом было менее выраженным, чем для общего рилпивирина.

У женщин, получавших рилпивирин 25 мг один раз в день во 2-м триместре беременности, средние значения С_max, AUC_24h и C_min общего рилпивирина были соответственно на 21 %, 29 % и 35 % ниже по сравнению с послеродовым периодом; в течение 3-го триместра беременности значения C_max, AUC_24h и C_min были соответственно на 20%, 31% и 42% ниже по сравнению с послеродовым периодом.

Дети

Фармакокинетика рилпивирина у ВИЧ-1 инфицированных пациентов подросткового возраста, ранее не получавших антиретровирусную терапию (APT) и которые принимали рилпивирин в дозе 25 мг однократно в день была сопоставимой с таковой у взрослых ВИЧ-1 инфицированных пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию принимавших рилпивирин в дозе 25 мг однократно в день. По результатам исследования ТМС278-С213 у пациентов подросткового возраста (с массой тела от 33 до 92 кг), как и у взрослых, не было выявлено никакого влияния массы тела на фармакокинетику рилпивирина.

Фармакокинетика рилпивирина у детей до 12 лет в настоящее время изучается. В связи с недостаточной изученностью применения рилпивирина у детей до 12 лет невозможно дать рекомендации относительно режима дозирования для детей до 12 лет (см. раздел 4.2).

Препарат Рилпивирин в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными препаратами показан к применению для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1), у взрослых пациентов и подростков (в возрасте 12 лет и старше) ранее не получавших антиретровирусную терапию (APT) с вирусной нагрузкой РНК ВИЧ-1 ≤ 100 000 копий/мл.

При применении препарата Рилпивирин следует руководствоваться результатами генотипического анализа на резистентность (см. раздел 4.4 и 5.1).

- Гиперчувствительность к рилпивирину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

- Препарат Рилпивирин не следует принимать совместно со следующими лекарственными препаратами в связи с вероятностью значительного снижения концентрации рилпивирина в плазме крови (вследствие индукции ферментов CYP3A или повышения pH желудка), которое может привести к потере терапевтического эффекта препарата Рилпивирин (см. раздел 4.5):

• противосудорожные препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
• противотуберкулезные препараты: рифампицин, рифапентин;
• ингибиторы протонной помпы, такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;
• системный глюкокортикоид дексаметазон, за исключением лечения однократной дозой;
• препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).

Беременность

Имеющиеся данные (от 300 до 1000 исходов беременности) по применению рилпивирина у беременных женщин свидетельствуют о том, что рилпивирин не вызывает пороков развития и не оказывает токсического действия на организм плода/новорожденного (см. разделы 4.4, 5.1 и 5.2). Во время беременности наблюдалось снижение концентрации рилпивирина, поэтому вирусную нагрузку следует тщательно контролировать.

В исследованиях на животных не было выявлено признаков репродуктивной токсичности (см. раздел 5.3).

Применение рилпивирина во время беременности может рассматриваться, в случае необходимости.

Лактация

Неизвестно, проникает ли рилпивирин в грудное молоко кормящих женщин. У крыс рилпивирин экскретируется в молоко. Как в связи с наличием риска заражения ВИЧ-инфекцией, так и в связи с вероятностью развития нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания во время приема рилпивирина.

Данные о влиянии рилпивирина на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных не было обнаружено клинически значимых эффектов в отношении фертильности (см. раздел 5.3).

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ-инфекции. Препарат Рилпивирин следует принимать только в сочетании с другими антиретровирусными средствами.

Режим дозирования

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Рилпивирин составляет одну таблетку дозировкой 25 мг один раз в сутки.

Коррекция дозы

Для пациентов, принимающих совместно препарат рифабутин, доза препарата Рилпивирин должна быть увеличена до 50 мг (две таблетки дозировкой 25 мг) один раз в сутки. После отмены терапии рифабутином, доза препарата Рилпивирин должна быть снижена до 25 мг один раз в сутки (см. раздел 4.5).

Пропуск дозы

Если пациент пропустил дозу препарата Рилпивирин и прошло не более 12 часов от обычного времени приема таблеток, пациент должен принять препарат с пищей как можно скорее и далее продолжить прием таблеток согласно обычному графику.

Если пациент пропустил дозу препарата Рилпивирин и прошло более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует; следует продолжить прием таблеток согласно обычному графику.

При возникновении у пациента рвоты в течение 4 часов после приема препарата Рилпивирин следует принять еще одну таблетку совместно пищей.

Если у пациента возникла рвота спустя более 4 часов после приема препарата, дополнительную дозу препарата Рилпивирин принимать не следует; следующая таблетка принимается согласно обычному графику.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Информация о применении препарата Рилпивирин у пациентов старше 65 лет ограничена. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел 5.2). В данной популяции препарат Рилпивирин следует применять с осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Действие препарата Рилпивирин в основном изучалось у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы рилпивирина не требуется.

Рилпивирин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией заболевания почек. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией заболевания почек комбинацию рилпивирина с сильным ингибитором CYP3A (т.е., усиленный ритонавиром ингибитор протеазы ВИЧ) следует применять только в том случае, если польза от лечения превышает возможный риск (см. раздел 5.2).

В результате приема рилпивирина отмечалось незначительное раннее повышение уровня креатинина в сыворотке крови, которое оставалось стабильным в течение продолжительного времени и не считалось клинически значимым (см. раздел 4.8).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Информация о применении препарата Рилпивирин у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по Чайлд-Пью) ограничена. Пациентам с легкой или средней степенью нарушения функции печени коррекция дозы не требуется. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.

Применение препарата Рилпивирин у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось. Поэтому препарат Рилпивирин не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел 5.2).

Беременность

Во время беременности наблюдались более низкие концентрации рилпивирина, поэтому следует тщательно контролировать вирусную нагрузку. В качестве альтернативы можно рассмотреть переход на другую схему антиретровирусной терапии (APT) (см. разделы 4.4, 4.6, 5.1 и 5.2).

Дети

Дети и подростки от 12 до 18 лет

Режим дозирования для детей от 12 до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых.

Дети до 12 лет

Безопасность и эффективность препарата Рилпивирин у детей в возрасте от 0 до 12 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Внутрь.

Препарат Рилпивирин следует принимать один раз в сутки во время еды. Рекомендуется проглатывать таблетку, покрытую пленочной оболочкой, целиком, запивая водой и не разжевывать или измельчать.

Резюме профиля безопасности

В программе клинических разработок [1368 пациентов в контролируемых исследованиях III фазы ТМС278-С209 (ЕСИО) и ТМС278-С215 (THRIVE)] у 55,7% участников была отмечена по крайней мере одна нежелательная лекарственная реакция (см. раздел 5.1). Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (НЛР) (≥ 2%), интенсивность которых была по крайней мере умеренной, включали депрессию (4,1%), головную боль (3,5%), бессонницу (3,5%), сыпь (2,3%) и боль в животе (2,0%). Наиболее частые серьезные связанные с терапией НЛР были зарегистрированы у 7 (1,0%) пациентов, получавших рилпивирин. Медиана длительности терапии у пациентов из группы рилпивирина и эфавиренза была равна 104,3 и 104,1 недели, соответственно. Большинство НЛР возникали в первые 48 недель лечения.

Определенные возникшие во время лечения клинические лабораторные отклонения (степени 3 или 4), которые расценивались как НЛР, и были зарегистрированы у пациентов, получавших рилпивирин, включали повышение уровня панкреатической амилазы (3,8%), повышение ACT (2,3%), повышение АЛТ (1,6%), повышение холестерина ЛПНП (натощак, 1,5%), снижение числа лейкоцитов (1,2%), повышение липазы (0,9%), повышение билирубина (0,7%), повышение уровня триглицеридов (натощак, 0,6%), снижение гемоглобина (0,1%), снижение числа тромбоцитов (0,1%) и повышение уровня общего холестерина (натощак, 0,1%).

Табличное резюме нежелательных реакций

НЛР, отмеченные у взрослых пациентов, принимавших рилпивирин, приведены в таблице 2. НЛР распределены по частоте возникновения и системно-органным классам (СОК). Категории частоты возникновения определялись по следующему принципу:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100, но < 1/10);

нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100);

редко (≥ 1/10000, но < 1/1000);

очень редко (< 1/10000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

ФР - фоновый режим

N = количество субъектов

Отклонения лабораторных показателей

В ходе 96-недельных контролируемых клинических исследований III фазы ECHO и THRIVE в группе приема рилпивирина среднее изменение уровня общего холестерина (натощак) от исходного уровня составляло 5 мг/дл, холестерина ЛПВП (натощак) - 4 мг/дл, холестерина ЛПНП (натощак) - 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) - 7 мг/дл.

Описание отдельных нежелательных реакций

Синдром иммунной реактивации

К началу комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены. Зарегистрированы случаи возникновения аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако срок возникновения данных заболеваний широко варьирует и данные заболевания могут начаться через много месяцев после начала лечения (см. раздел 4.4).

Особые группы пациентов

Пациенты, ко-инфицированные вирусом гепатита В и/или С

В ходе исследований у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В или С, получавших лечение рилпивирином, частота повышения уровня печеночных ферментов была выше, чем у пациентов без сопутствующей инфекции. То же самое наблюдалось в группе пациентов, принимавших эфавиренз. Фармакокинетическая концентрация рилпивирина у ко-инфицированных пациентов сопоставима с таковой у пациентов без ко-инфекции.

Дети

Применение у подростков (от 12 до 18 лет)

Оценка безопасности основана на результатах анализа данных, полученных на 48 неделе открытого несравнительного исследования II фазы ТМС278-С213, в котором 36 ВИЧ-1 инфицированных пациентов подросткового возраста весом не менее 32 кг, ранее не получавших APT, принимали рилпивирин (25 мг один раз в день) в комбинации с другими антиретровирусными средствами (см. раздел 5.1). Средняя продолжительность применения препарата составляла 63,5 недели. Ни один из участников исследования не прекратил терапию из-за НЛР. Никаких новых НЛР не было обнаружено в сравнении с реакциями, отмеченными у взрослых.

Большинство НЛР были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее распространенными НЛР (любой степени, частота ≥ 10%) были головная боль (19,4%), депрессия (19,4%), сонливость (13,9%) и тошнота (11,1%). Случаев повышения АЛТ/АСТ степени 3-4 или нежелательных реакций, представляющих собой повышение трансаминаз степени 3 или 4, не зарегистрировано.

По результатам анализа данных на неделе 240 в исследовании ТМС278-С213 у подростков не было идентифицировано никаких новых проблем со стороны безопасности.

Применение у детей (от 0 до 12 лет)

Безопасность и эффективность рилпивирина у детей от 0 до 12 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@xoszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/.

Опыт передозировки рилпивирином у людей ограничен.

Симптомы

Симптомы передозировки могут включать головную боль, тошноту, головокружение и/или патологические сновидения.

Лечение

Специфический антидот для лечения передозировки препаратом Рилпивирин отсутствует. Лечение передозировки рилпивирином включает применение общих мер поддерживающей терапии, включая контроль основных показателей жизнедеятельности и электрокардиограмму (корригированный интервал QT), а также мониторинг клинического состояния пациента.

Дальнейшая тактика ведения должна определяться исходя из клинических показаний, либо на основании рекомендаций Национального токсикологического центра (при его наличии). Поскольку рилпивирин в значительной степени связывается с белками плазмы, маловероятно, что диализ приведет к значительному выведению активной субстанции.

Лекарственные средства, оказывающие влияние на концентрацию рилпивирина

Рилпивирин в основном метаболизируется с участием цитохрома Р450 (CYP)3A. Таким образом, лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3A, могут повлиять на клиренс рилпивирина (см. раздел 5.2). Совместное применение рилпивирина и лекарственных препаратов, способных индуцировать CYP3A, приводит к снижению плазменных концентраций рилпивирина, что может привести к снижению терапевтического эффекта рилпивирина.

Совместное применение рилпивирина и лекарственных препаратов, которые ингибируют CYP3A, может привести к повышению плазменных концентраций рилпивирина.

Совместное применение рилпивирина и лекарственных препаратов, повышающих pH желудка, может привести к снижению плазменных концентраций рилпивирина, что может потенциально привести к снижению терапевтического эффекта препарата Рилпивирин.

Влияние рилпивирина на другие лекарственные средства

Маловероятно, что рилпивирин, принимаемый в дозе 25 мг один раз в день, оказывает клинически значимый эффект на концентрацию лекарственных препаратов, метаболизируемых ферментами CYP.

Рилпивирин ингибирует Р-гликопротеин in vitro (концентрация полумаксимального подавления (IC₅₀) составляет 9,2 мкмоль). В клинических исследованиях не выявлено существенного влияния рилпивирина на фармакокинетику дигоксина. Однако, не следует полностью исключать способность рилпивирина повышать концентрацию других препаратов, которые транспортируются с участием Р-гликопротеина и более чувствительны к ингибированию Р-гликопротеина кишечника (например, дабигатрана этексилат).

Рилпивирин является ингибитором транспортера МАТЕ-2К in vitro (концентрация полумаксимального подавления (IC₅₀) составляет < 2,7 нмоль). Клиническое значение данного наблюдения в настоящее время неизвестно.

Установленные и предполагаемые взаимодействия с определенными антиретровирусными и не антиретровирусными лекарственными препаратами представлены в таблице 1.

Таблица взаимодействий

Исследования взаимодействия проведены только у взрослых.

Лекарственные взаимодействия между рилпивирином и совместно применяемыми лекарственными препаратами представлены в таблице 1 (повышение обозначается как «ф», понижение как «↑», понижение как «↓», отсутствие изменений как «↔», не применимо как «НП», доверительный интервал как «ДИ»).