Рилпивирин (Rilpivirine)

Механизм действия. Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1. Рилпивирин не ингибирует клеточные альфа-, бета- и гамма-ДНК-полимеразы человека [1,2,3].

Противовирусная активность in vitro. Рилпивирин активен в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях с медианным значением ЕС50 для ВИЧ-1/IIIB, равным 0,73 нмоль (0,27 нг/мл). Рилпивирин обладает ограниченной активностью в отношении ВИЧ-2 in vitro со значениями ЕС50 от 2510 до 10830 нмоль (920–3970 нг/мл), однако ввиду отсутствия данных клинических исследований рилпивирин не рекомендуется назначать для лечения ВИЧ-2-инфекции. Рилпивирин обладает противовирусной активностью в отношении широкого спектра первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (субтипы A, B, C, D, F, G, H) со значением ЕС50 от 0,07 до 1,01 нмоль (0,03–0,37 нг/мл) и первичных изолятов группы О, для которых ЕС50 варьирует от 2,88 до 8,45 нмоль/л (1,06–3,10 нг/мл) [1,2]. Резистентность (клеточная культура). При селекции штаммов, резистентных к рилпивирину, из штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ, чаще всего возникали следующие мутации, ассоциированные с резистентностью: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C, M230I. Резистентность к рилпивирину определялась как кратное изменение (FC) параметра ЕС50 выше биологического порогового значения, характерного для используемого метода анализа [1,2]. Резистентность у взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. По данным анализа резистентности на основе объединенных данных за неделю 48 из исследований III фазы мутации, связанные с резистентностью к ННИОТ и зарегистрированные по крайней мере у 2 пациентов с вирусологической неудачей на фоне терапии рилпивирином, включали: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y и F227C. Наличие мутаций V90I и V189I на исходном уровне не влияло на ответ. Наиболее часто во время лечения рилпивирином возникала замена E138K, обычно в сочетании с заменой M184I. Принимая во внимание все имеющиеся данные in vitro и in vivo, следующие мутации, связанные с резистентностью, могут повлиять на действие рилпивирина при их наличии на исходном этапе: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I и M230L [1]. Перекрестная резистентность. В панели из 67 лабораторных рекомбинантных штаммов ВИЧ-1 с одной мутацией в гене обратной транскриптазы в позиции, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая часто встречающиеся K103N и Y181C, рилпивирин продемонстрировал противовирусную активность в отношении 64 (96 %) из этих штаммов. Отдельные мутации, связанные с потерей чувствительности к рилпивирину, включали K101P, Y181I и Y181V. Замена K103N сама по себе не приводила к снижению восприимчивости к рилпивирину, однако сочетание K103N и L100I приводило к 7-кратному снижению чувствительности [1]. Влияние на интервал QT. Применение рилпивирина в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в сутки не оказывает клинически значимого влияния на корригированный интервал QT. Высокие (сверхтерапевтические) дозы рилпивирина 75 мг и 300 мг один раз в сутки ассоциировались с удлинением корригированного интервала QT на электрокардиограмме [1,2,3]. Особенности инъекционной формы. Рилпивирин в форме суспензии с пролонгированным высвобождением применяется у взрослых в комбинации с каботегравиром в виде инъекций в качестве полной схемы лечения ВИЧ-1-инфекции. Концентрации рилпивирина в плазме после инъекций в рекомендованной дозе 600 мг ежемесячно или 900 мг каждые 2 месяца сопоставимы с таковыми, достигнутыми при приеме рилпивирина перорально в дозе 25 мг 1 раз в сутки [3].

Всасывание. После перорального приема максимальная концентрация рилпивирина в плазме обычно достигается в течение 4–5 часов. Абсолютная биодоступность рилпивирина неизвестна. Концентрация рилпивирина была примерно на 40 % ниже при приеме натощак по сравнению с приемом совместно с пищей стандартной калорийности (533 ккал) или с пищей с высоким содержанием жиров (928 ккал). При приеме рилпивирина с питательным напитком, обогащенным белками, концентрация его оказывалась на 50 % ниже, чем при одновременном приеме с пищей. Для достижения оптимальной абсорбции рилпивирин требуется принимать с пищей [1,2].

Рилпивирин в инъекциях с пролонгированным высвобождением демонстрирует кинетику с постоянной скоростью высвобождения (flip-flop), возникающую из-за медленной абсорбции из ягодичных мышц в системный кровоток, что приводит к устойчивым концентрациям рилпивирина в плазме. После однократного внутримышечного введения концентрации рилпивирина в плазме обнаруживаются в первый день и постепенно повышаются до максимальной концентрации в плазме в среднем через 3–4 дня. Рилпивирин обнаруживался в плазме до 52 недель и дольше после однократного введения. После 1 года ежемесячных инъекций или инъекций каждые 2 месяца достигается примерно 80 % равновесной фармакокинетической экспозиции рилпивирина. Экспозиция рилпивирина в плазме увеличивается пропорционально или немного меньше, чем пропорционально дозе, после однократных и повторных внутримышечных инъекций в дозах от 300 до 1200 мг [3].

Распределение. Примерно 99,7 % рилпивирина связывается с белками плазмы in vitro, преимущественно с альбумином. По данным популяционного анализа фармакокинетики типичный кажущийся объем центрального компартмента (Vc/F) для рилпивирина после внутримышечного введения оценивался в 132 л, что отражает умеренное распределение в периферических тканях. Рилпивирин присутствует в спинномозговой жидкости (СМЖ): у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших схему инъекций рилпивирина и каботегравира, среднее соотношение концентрации рилпивирина в СМЖ к плазме (n=16) составляло от 1,07 до 1,32 % [3]. Распределение рилпивирина в других биологических жидкостях, кроме плазмы, при пероральном применении не изучалось [1].

Биотрансформация. Исследования in vitro показали, что рилпивирин преимущественно подвергается окислительному метаболизму, опосредованному системой цитохрома P450 (CYP) 3A [1,2,3].

Элиминация. Конечный период полувыведения рилпивирина при приеме внутрь составляет примерно 45 часов [1]. Средний кажущийся период полувыведения рилпивирина после внутримышечного введения ограничен скоростью абсорбции и составляет 13–28 недель; кажущийся плазменный клиренс (CL/F) рилпивирина составил 5,08 л/ч [3]. После приема однократной дозы 14С-рилпивирина внутрь в среднем 85 % и 6,1 % дозы рилпивирина, содержащего радиоактивную метку, было обнаружено в кале и моче соответственно. Количество рилпивирина, обнаруженного в кале в неизмененном виде, составляло в среднем 25 % от принятой дозы; в моче обнаружено лишь незначительное количество неизмененного рилпивирина (менее 1 % от принятой дозы) [1,2,3].

Особые группы. Фармакокинетика рилпивирина схожа на всем протяжении исследованного возрастного диапазона (от 18 до 78 лет); коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется. Клинически значимых различий фармакокинетики рилпивирина между мужчинами и женщинами, а также клинически значимого влияния расы не выявлено; клинически значимого влияния индекса массы тела на экспозицию рилпивирина после внутримышечного введения не наблюдалось [1,3]. Концентрация рилпивирина после многократного приема была на 47 % выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью) и на 5 % выше у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) по сравнению с контрольными группами; фармакокинетику при нарушении функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) не изучали. Фармакокинетика рилпивирина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась; почками выводится незначительное количество рилпивирина. Маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ могут существенно ускорить выведение рилпивирина, поскольку он обладает высоким сродством к белкам плазмы крови [1]. Концентрация общего рилпивирина при приеме 25 мг один раз в сутки была ниже во время беременности: во 2-м триместре средние значения Cmax, AUC24h и Cmin были соответственно на 21 %, 29 % и 35 % ниже по сравнению с послеродовым периодом, в 3-м триместре — на 20 %, 31 % и 42 % ниже [1]. Фармакокинетика рилпивирина у подростков (12–18 лет), ранее не получавших антиретровирусную терапию, сопоставима с таковой у взрослых; у детей до 12 лет не изучена [1,2].

• Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1), в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными препаратами у взрослых пациентов и подростков (в возрасте 12 лет и старше), ранее не получавших антиретровирусную терапию, с вирусной нагрузкой РНК ВИЧ-1 ≤ 100 000 копий/мл (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг [1,2])
• Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1), у взрослых в комбинации с каботегравиром в виде инъекций при наличии вирусологической супрессии (концентрация РНК ВИЧ-1 менее 50 копий/мл) на фоне постоянной антиретровирусной терапии, а также при отсутствии вирусологической неудачи и вирусной резистентности (в т.ч. в анамнезе) к препаратам группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) и ингибиторов интегразы (ИнИ) (Суспензия для внутримышечного введения с пролонгированным высвобождением, 600 мг и 900 мг [3])

• Гиперчувствительность к рилпивирину.
• Одновременное применение с лекарственными препаратами, при котором вероятно значительное снижение концентрации рилпивирина в плазме крови (вследствие индукции ферментов CYP3A или повышения pH желудка), что может привести к потере терапевтического эффекта рилпивирина:
• противосудорожные (противоэпилептические) препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
• противотуберкулезные препараты: рифампицин, рифапентин [1,2,3]; рифабутин [3];
• ингибиторы протонной помпы: омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол [1,2];
• системный глюкокортикоид дексаметазон, за исключением лечения однократной дозой;
• препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).
• Тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) [2].
• Детский возраст до 12 лет [2]; для суспензии для внутримышечного введения — возраст до 18 лет (безопасность и эффективность у детей от 0 до 18 лет не установлены) [3].
• Период грудного вскармливания [2].

• В сочетании с лекарственными препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (удлиняющими корригированный интервал QT) [1,2,3].
• В сочетании с блокаторами H2-гистаминовых рецепторов (фамотидин, циметидин, низатидин, ранитидин) [1,2].
• В сочетании с антацидными средствами (гидроксид алюминия или магния, карбонат кальция) [1,2].
• В сочетании с дабигатрана этексилатом [1,2].
• У пациентов пожилого возраста [1,2].
• При нарушении функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) [1,2,3].
• При нарушении функции почек тяжелой степени или терминальной стадии заболевания почек [1,2,3].
• У пациентов с индексом массы тела ≥ 30 кг/м2 или с ВИЧ-1 подтипа A6/A1, если перед началом лечения не проводились анализы на определение вирусной резистентности [3].
• У пациентов с ко-инфекцией вирусом гепатита C — с мониторингом функции печени [3].

Беременность. Имеющиеся данные (от 300 до 1000 исходов беременности) по применению рилпивирина внутрь у беременных женщин свидетельствуют о том, что рилпивирин не вызывает пороков развития и не оказывает токсического действия на организм плода/новорожденного. В исследованиях на животных не было выявлено признаков репродуктивной токсичности. Во время беременности наблюдалось снижение концентрации рилпивирина, поэтому вирусную нагрузку следует тщательно контролировать; в качестве альтернативы возможен переход на другую схему антиретровирусной терапии. Применение рилпивирина в форме таблеток во время беременности может рассматриваться в случае необходимости [1]; препарат следует принимать во время беременности, только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск [1,2]. Суспензия для внутримышечного введения не рекомендуется в период беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода; после отмены рилпивирин может оставаться в системном кровотоке до 4 лет [3].

Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли рилпивирин в грудное молоко кормящих женщин; у крыс рилпивирин экскретируется в молоко. Как в связи с наличием риска заражения ВИЧ-инфекцией, так и в связи с вероятностью развития нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания во время приема рилпивирина [1,2]. На основе данных, полученных на животных, ожидается, что рилпивирин будет выделяться с грудным молоком; у некоторых пациенток после отмены рилпивирин может присутствовать в грудном молоке до 4 лет. Женщинам, живущим с ВИЧ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку [3].

Данные о влиянии рилпивирина на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных не было обнаружено клинически значимых эффектов в отношении фертильности [1,2,3].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг (взрослые и подростки 12 лет и старше) [1,2]: Внутрь, один раз в сутки во время еды. Рекомендуемая доза составляет одну таблетку 25 мг один раз в сутки. Таблетку рекомендуется проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не измельчая. Режим дозирования для детей от 12 до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых. Рилпивирин следует принимать только в сочетании с другими антиретровирусными средствами.

Таблетки 25 мг — коррекция дозы при совместном применении с рифабутином [1]: Для пациентов, принимающих совместно рифабутин, доза рилпивирина должна быть увеличена до 50 мг (две таблетки по 25 мг) один раз в сутки. После отмены терапии рифабутином доза должна быть снижена до 25 мг один раз в сутки.

Таблетки 25 мг — пропуск дозы [1]: Если прошло не более 12 часов от обычного времени приема, пациент должен принять препарат с пищей как можно скорее и далее продолжить прием согласно обычному графику. Если прошло более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует. При возникновении рвоты в течение 4 часов после приема следует принять еще одну таблетку совместно с пищей; если рвота возникла спустя более 4 часов после приема, дополнительную дозу принимать не следует.

Суспензия для внутримышечного введения, 600 мг и 900 мг (взрослые) — вводная пероральная терапия [3]: Терапия может быть начата с приема таблеток рилпивирина в качестве вводной пероральной терапии или непосредственно с введения инъекционной формы. При использовании вводной пероральной терапии одну таблетку рилпивирина 25 мг следует принимать во время еды вместе с одной таблеткой каботегравира 30 мг 1 раз в сутки в течение примерно 1 месяца (не менее 28 дней).

Суспензия для внутримышечного введения — режим дозирования 1 раз в месяц [3]: Первое введение — 900 мг (3 мл) однократно в последний день текущей антиретровирусной терапии или вводной пероральной терапии; рекомендуемая доза каботегравира — 600 мг однократно. Последующее введение проводится через месяц после первого и далее ежемесячно: 600 мг (2 мл) 1 раз в месяц; рекомендуемая доза каботегравира — 400 мг 1 раз в месяц. Последующие дозы могут быть введены в период не ранее чем за 7 дней до или не позднее чем через 7 дней после запланированной даты.

Суспензия для внутримышечного введения — режим дозирования 1 раз в 2 месяца [3]: Первое и второе введение с интервалом в 1 месяц — по 900 мг (3 мл) однократно; рекомендуемая доза каботегравира — по 600 мг однократно. Последующее введение проводится через 2 месяца после второго и далее каждые 2 месяца: 900 мг 1 раз в 2 месяца; рекомендуемая доза каботегравира — 600 мг 1 раз в 2 месяца. Дозы могут быть введены в период не ранее чем за 7 дней до или не позднее чем через 7 дней после запланированной даты.

Суспензия для внутримышечного введения — пропуск инъекции [3]: При режиме 1 раз в 2 месяца, если пропущена 2-я инъекция и с момента последней инъекции прошло 2 месяца или менее, следует как можно скорее возобновить введение в дозе 900 мг и продолжать инъекции 1 раз в 2 месяца; если прошло более 2 месяцев, следует ввести 900 мг, затем через 1 месяц повторно 900 мг, и далее продолжать инъекции 1 раз в 2 месяца. Если пропущена 3-я или любая последующая инъекция и с момента последней инъекции прошло 3 месяца или менее, следует как можно скорее возобновить введение в дозе 900 мг; если прошло более 3 месяцев, следует ввести 900 мг, затем через 1 месяц повторно 900 мг. При намерении пропустить один запланированный визит для замены одной предстоящей инъекции может быть назначена пероральная терапия: 25 мг рилпивирина и 30 мг каботегравира 1 раз в сутки.

Суспензия для внутримышечного введения — способ применения [3]: Для внутримышечного введения. Препарат вводится медицинским работником в вентро-ягодичные (рекомендуется) или дорсо-ягодичные участки; инъекции рилпивирина и каботегравира вводятся в отдельные места во время одного визита. Перед введением флакону следует дать нагреться до комнатной температуры (не выше 25 °С) не менее 15 минут, крепко удерживать флакон и тщательно встряхивать не менее 10 секунд до получения однородной суспензии. Инъекцию следует вводить медленно, соблюдая осторожность, чтобы избежать случайного введения в кровеносный сосуд. Следует учитывать индекс массы тела пациента, чтобы длина иглы была достаточной для достижения ягодичной мышцы.

Особые группы пациентов [1,2,3]: Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется; при нарушении функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) применение не рекомендуется.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Снижение количества лейкоцитов — Часто [1,2,3]

Снижение уровня гемоглобина — Часто [1,2,3]

Снижение количества тромбоцитов — Часто [1,2,3]

Нарушения со стороны иммунной системы

Синдром иммунной реактивации (синдром реактивации иммунитета) — Нечасто [1,2,3]

Нарушения метаболизма и питания

Повышение уровня общего холестерина (натощак) — Очень часто [1,2,3]

Повышение уровня холестерина ЛПНП (натощак) — Очень часто [1,2,3]

Снижение аппетита — Часто [1,2,3]

Повышение уровня триглицеридов (натощак) — Часто [1,2,3]

Психические нарушения

Бессонница — Очень часто (Таблетки 25 мг [1,2]; часто — суспензия [3])

Патологические (необычные) сновидения — Часто [1,2,3]

Депрессия — Часто [1,2,3]

Нарушения сна — Часто [1,2,3]

Подавленное (сниженное) настроение — Часто [1,2,3]

Тревожность — Часто (Суспензия 600 мг и 900 мг [3])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто [1,2,3]

Головокружение — Очень часто (Таблетки 25 мг [1,2]; часто — суспензия [3])

Сонливость — Часто (Таблетки 25 мг [1,2]; нечасто — суспензия [3])

Вазовагальные реакции (в ответ на инъекции) — Нечасто (Суспензия 600 мг и 900 мг [3])

Желудочно-кишечные нарушения

Повышение уровня панкреатической амилазы — Очень часто [1,2,3]

Тошнота — Очень часто (Таблетки 25 мг [1,2]; часто — суспензия [3])

Боль в животе — Часто [1,2,3]

Рвота — Часто [1,2,3]

Повышение уровня липазы — Часто [1,2,3]

Дискомфорт в области живота — Часто [1,2,3]

Сухость во рту — Часто [1,2,3]

Метеоризм — Часто (Суспензия 600 мг и 900 мг [3])

Диарея — Часто (Суспензия 600 мг и 900 мг [3])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня трансаминаз — Очень часто (Таблетки 25 мг [1,2]; нечасто — суспензия [3])

Повышение уровня билирубина — Часто (Таблетки 25 мг [1,2]; нечасто — суспензия [3])

Гепатотоксичность — Нечасто (Суспензия 600 мг и 900 мг [3])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто [1,2,3]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия — Часто (Суспензия 600 мг и 900 мг [3])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте инъекции (боль и дискомфорт, узелки, уплотнение) — Очень часто (Суспензия 600 мг и 900 мг [3])

Гипертермия — Очень часто (Суспензия 600 мг и 900 мг [3])

Реакции в месте инъекции (отек, эритема, зудящая сыпь (прурит), синяки, потепление, гематома) — Часто (Суспензия 600 мг и 900 мг [3])

Усталость (утомляемость) — Часто [1,2,3]

Астения — Часто (Суспензия 600 мг и 900 мг [3])

Недомогание — Часто (Суспензия 600 мг и 900 мг [3])

Реакции в месте инъекции (целлюлит, абсцесс, анестезия, кровотечение, изменение цвета) — Нечасто (Суспензия 600 мг и 900 мг [3])

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение массы тела — Часто (Суспензия 600 мг и 900 мг [3])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Опыт передозировки рилпивирином у людей ограничен. Симптомы передозировки могут включать головную боль, тошноту, головокружение и/или патологические сновидения [1,2].

Лечение. Специфический антидот для лечения передозировки рилпивирином отсутствует. Лечение включает применение общих мер поддерживающей терапии, в том числе контроль основных показателей жизнедеятельности и электрокардиограммы (корригированный интервал QT), а также мониторинг клинического состояния пациента. Дальнейшая тактика ведения должна определяться исходя из клинических показаний либо на основании рекомендаций Национального токсикологического центра (при его наличии). Поскольку рилпивирин в значительной степени связывается с белками плазмы, маловероятно, что диализ приведет к значительному выведению активной субстанции [1,2]. Для инъекционной формы следует учитывать, что при отмене остаточные концентрации рилпивирина могут сохраняться в системном кровотоке в течение длительного времени (до 4 лет у некоторых пациентов), и пациент должен находиться под наблюдением на предмет нежелательных реакций [3].

Лекарственные препараты, индуцирующие изофермент CYP3A

Рилпивирин в основном метаболизируется с участием цитохрома P450 (CYP) 3A, поэтому лекарственные препараты, индуцирующие CYP3A, могут повлиять на клиренс рилпивирина. Совместное применение приводит к снижению плазменных концентраций рилпивирина, что может привести к снижению его терапевтического эффекта. Рилпивирин не должен применяться в комбинации с противосудорожными (противоэпилептическими) препаратами карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом, фенитоином; с рифампицином и рифапентином; с системным дексаметазоном (кроме применения однократной дозы); с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) [1,2,3]. При совместном применении таблеток рилпивирина с рифабутином доза рилпивирина должна быть повышена с 25 мг до 50 мг один раз в сутки, а после отмены рифабутина снижена до 25 мг один раз в сутки [1]; инъекционная форма рилпивирина не должна применяться в комбинации с рифабутином, поскольку конкретные рекомендации по дозировке не установлены [3].

Лекарственные препараты, ингибирующие изофермент CYP3A

Совместное применение рилпивирина и лекарственных препаратов, ингибирующих CYP3A, может привести к повышению плазменных концентраций рилпивирина. При применении с кетоконазолом AUC рилпивирина повышалась на 49 %, Cmin — на 76 %, Cmax — на 30 %; коррекции дозы при применении рилпивирина в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в сутки не требуется. При одновременном приеме с противогрибковыми препаратами группы азолов (флуконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол) может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина; коррекции дозы не требуется. Совместное применение с ингибиторами протеазы ВИЧ, усиленными низкой дозой ритонавира (дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир), приводит к увеличению концентрации рилпивирина в плазме, однако коррекции дозы не требуется [1,2,3].

Антибиотики группы макролидов

При совместном применении с кларитромицином и эритромицином ожидается повышение концентрации рилпивирина вследствие ингибирования CYP3A. По возможности следует рассмотреть применение альтернативного препарата, такого как азитромицин [1,2,3].

Ингибиторы протонной помпы

Совместное применение рилпивирина внутрь и лекарственных препаратов, повышающих pH желудка, может привести к снижению плазменных концентраций рилпивирина. При применении омепразола AUC рилпивирина снижалась на 40 %, Cmin — на 33 %, Cmax — на 40 %. Рилпивирин не должен применяться в комбинации с ингибиторами протонной помпы (омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол), поскольку совместное применение может привести к потере терапевтического эффекта рилпивирина [1,2,3].

Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов

Рилпивирин в комбинации с блокаторами H2-гистаминовых рецепторов следует применять с особой осторожностью. Могут применяться только блокаторы H2-гистаминовых рецепторов, которые принимаются один раз в сутки; должен соблюдаться строгий график приема — блокаторы H2-гистаминовых рецепторов следует принимать как минимум за 12 часов до или через 4 часа после приема рилпивирина. При приеме фамотидина в дозе 40 мг за 2 часа до рилпивирина AUC рилпивирина снижалась на 76 %, Cmax — на 85 % [1,2].

Антацидные средства

Рилпивирин в комбинации с антацидными средствами (гидроксид алюминия или магния, карбонат кальция) следует применять с особой осторожностью. Антациды следует принимать как минимум за 2 часа до или через 4 часа после приема рилпивирина [1,2].

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Не рекомендуется принимать рилпивирин совместно с другими ННИОТ (делавирдин, эфавиренз, этравирин, невирапин) [1,2]. Инъекционная форма рилпивирина не должна назначаться с другими антиретровирусными лекарственными препаратами, за исключением каботегравира в инъекциях [3].

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Данные о потенциальном фармакодинамическом взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих корригированный интервал QT, ограничены. Рилпивирин следует применять с осторожностью в сочетании с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» [1,2,3].

Субстраты P-гликопротеина

Рилпивирин ингибирует P-гликопротеин in vitro (IC50 составляет 9,2 мкмоль). В клинических исследованиях не выявлено существенного влияния рилпивирина на фармакокинетику дигоксина, коррекции дозы дигоксина не требуется. Однако не следует полностью исключать способность рилпивирина повышать концентрацию других препаратов, которые транспортируются с участием P-гликопротеина и более чувствительны к ингибированию P-гликопротеина кишечника (например, дабигатрана этексилат); комбинацию рилпивирина с дабигатрана этексилатом следует применять с осторожностью [1,2,3].

Наркотические анальгетики (метадон)

Коррекции доз не требуется при инициации совместного приема метадона с рилпивирином. Тем не менее рекомендуется клинический мониторинг, поскольку у некоторых пациентов поддерживающая терапия метадоном может потребовать коррекции дозы [1,2,3].

Гормональные контрацептивы системного действия

При совместном применении с этинилэстрадиолом и норэтиндроном клинически значимых изменений экспозиции не отмечено; коррекции дозы не требуется [1,2,3].

Передача ВИЧ-инфекции. Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с применением антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи половым путем, нельзя исключать остаточный риск. С целью предотвращения передачи ВИЧ-инфекции следует принять меры предосторожности в соответствии с требованиями, установленными национальным законодательством [1].

Вирусологическая неудача лечения и развитие резистентности. Действие рилпивирина не оценивалось у пациентов с вирусологической неудачей на любой предшествующей антиретровирусной терапии. По результатам анализа объединенных данных до недели 96 у пациентов с исходной вирусной нагрузкой РНК ВИЧ-1 > 100 000 копий/мл риск вирусологической неудачи был выше (18,2 % для рилпивирина по сравнению с 7,9 % для эфавиренза), чем у пациентов с исходной вирусной нагрузкой ≤ 100 000 копий/мл (5,7 % против 3,6 %). Лечение рилпивирином следует назначать только тем подросткам, которые с высокой степенью вероятности будут иметь хорошую приверженность к антиретровирусной терапии. Как и в случае с другими антиретровирусными препаратами, при приеме рилпивирина следует руководствоваться результатами тестирования на резистентность [1,2].

Риск резистентности после прекращения инъекционной терапии. Для минимизации риска развития вирусной устойчивости необходимо назначить альтернативный, обеспечивающий полную вирусологическую супрессию режим антиретровирусной терапии не позднее чем через 1 месяц после введения последней дозы при режиме дозирования 1 раз в месяц или не позднее чем через 2 месяца после введения последней дозы при режиме дозирования 1 раз в 2 месяца. При подозрении на вирусологическую неудачу следует как можно скорее назначить альтернативный режим [3].

Длительно действующие свойства инъекционной формы. Остаточные концентрации рилпивирина могут оставаться в системном кровотоке пациентов в течение длительных периодов времени (до 4 лет у некоторых пациентов), и их следует учитывать при отмене препарата [3].

Исходные факторы, связанные с вирусологической неудачей при инъекционной терапии. Сочетание по крайней мере 2 из следующих факторов может быть связано с повышенным риском вирусологической неудачи: мутации, связанные с резистентностью к рилпивирину, ВИЧ-1 подтип A6/A1 и индекс массы тела ≥ 30 кг/м2. Вирусологическая неэффективность чаще возникает у таких пациентов при режиме дозирования 1 раз в 2 месяца по сравнению с режимом 1 раз в месяц [3].

Постинъекционные реакции. Случайное внутривенное введение может привести к нежелательным реакциям из-за временно высоких концентраций в плазме. При приготовлении и применении препарата необходимо внимательно следовать инструкции по выполнению инъекции. Необходимо осмотреть пациента через небольшой промежуток времени (примерно через 10 минут) после инъекции; при развитии реакции следует наблюдать и проводить лечение в соответствии с клиническими показаниями [3].

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Высокие дозы рилпивирина (75 мг и 300 мг один раз в сутки) ассоциировались с удлинением корригированного интервала QT на электрокардиограмме. Рилпивирин в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в сутки не оказывает клинически значимого влияния на корригированный интервал QT. Рилпивирин следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» [1,2,3].

Синдром иммунной реактивации. К началу комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены и вызвать серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Значимые примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную (Pneumocystis jirovecii) пневмонию. Зарегистрированы случаи возникновения аутоиммунных заболеваний (таких как диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) и аутоиммунный гепатит) на фоне синдрома иммунной реактивации; срок их возникновения широко варьирует, заболевания могут начаться через много месяцев после начала лечения [1,2,3].

Ко-инфекция вирусами гепатита B и/или C. Не рекомендуется начинать применение инъекционной формы рилпивирина у пациентов с ко-инфекцией вирусом гепатита B. У пациентов с ко-инфекцией вирусом гепатита B или C частота повышения уровня печеночных ферментов была выше, чем у пациентов без сопутствующей инфекции. Пациентам с ко-инфекцией вирусом гепатита C рекомендуется мониторинг функции печени [1,3].

Оппортунистические инфекции. Пациенты должны быть проинформированы, что рилпивирин или любая другая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-инфекцию, и могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением врача, имеющего опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией [3].

Беременность. Рилпивирин следует принимать во время беременности, только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск. На фоне терапии рилпивирином в дозе 25 мг один раз в сутки во время беременности наблюдались более низкие концентрации рилпивирина, что сопровождалось повышенным риском вирусологической неудачи, поэтому вирусную нагрузку следует тщательно контролировать [1,2,3].

Повышение уровня креатинина. В результате приема рилпивирина отмечалось незначительное раннее повышение уровня креатинина в сыворотке крови, которое оставалось стабильным в течение продолжительного времени и не считалось клинически значимым [1].

Рилпивирин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и использовать механизмы. Однако у некоторых пациентов на фоне терапии рилпивирином наблюдались усталость (утомляемость), головокружение и сонливость. Это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортным средством или использовать механизмы [1,2,3].