Рилпивирин (Rilpivirine)

Действующее вещество: рилпивирин.

Рилпивирин, 600 мг, суспензия для внутримышечного введения с пролонгированным высвобождением.

Каждый мл суспензии содержит 300 мг рилпивирина.

Каждый флакон объемом 2 мл содержит 600 мг рилпивирина.

Рилпивирин, 900 мг, суспензия для внутримышечного введения с пролонгированным высвобождением.

Каждый мл суспензии содержит 300 мг рилпивирина.

Каждый флакон объемом 3 мл содержит 900 мг рилпивирина.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Перечень вспомогательных веществ

Полоксамер 338

Декстрозы моногидрат

Натрия дигидрофосфата моногидрат

Лимонной кислоты моногидрат

Натрия гидроксид

Вода для инъекций.

Белая или почти белая суспензия, свободная от видимых посторонних частиц.

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Рилпивирин не ингибирует α-, β- и ꝩ- полимеразы клеточной ДНК человека.

Антивирусная активность в исследованиях in vitro

Рилпивирин проявляет активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа на остро инфицированной Т-клеточной линии с медианой значения EC50 для ВИЧ-1/IIIB 0,73 нМ (0,27 нг/мл). Хотя in vitro рилпивирин демонстрировал ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 со значениями EC50 в диапазоне от 2510 до 10830 нМ (от 920 до 3970 нг/мл), в отсутствие клинических данных не рекомендуется лечение инфекции ВИЧ-2 рилпивирином.

Рилпивирин также демонстрировал противовирусную активность в отношении широкого спектра первичных изолятов штаммов ВИЧ-1 группы М (подтип А, В, С, D, F, G, Н) со значениями EC50 в диапазоне от 0,07 до 1,01 нМ (от 0,03 до 0,37 нг/мл) и первичных изолятов группы О со значениями EC50 в диапазоне от 2,88 до 8,45 нМ (от 1,06 до 3,10 нг/мл).

Резистентность

Принимая во внимание все доступные данные in vitro и данные in vivo, полученные с рилпивирином перорально у ранее не получавших лечение пациентов, следующие мутации, связанные с резистентностью, если присутствуют на исходном уровне, могут влиять на активность рилпивирина: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L и комбинация L100I и K103N.

Клеточная культура

Резистентные к рилпивирину и к ННИОТ штаммы выделялись на клеточных культурах из диких типов ВИЧ-1 различной природы и подтипов. Наиболее часто наблюдались такие связанные с резистентностью мутации, как L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.

Пациенты с вирусологической супрессией:

Число пациентов, которые соответствовали критериям подтвержденной вирусологической неудачи (ПтВН), было низким в объединенных исследованиях фазы 3 ATLAS и FLAIR. До 48-й недели наблюдалось 7 ПтВН при применении рилпивирина + каботегравир (7/591, 1,2 %) и 7 ПтВН при текущем режиме антиретровирусной терапии (7/591, 1,2 %). В группе рилпивирин + каботегравир в объединенном анализе у 5/591 (0,8 %) пациентов наблюдалось развитие резистентности: 5/591 (0,8 %) и 4/591 (0,7 %) с мутациями, связанными с резистентностью к рилпивирину (K101E [n = 1], E138A/E/K/T [n = 1], E138A [n = 1] или E138K [n = 2]) и/или каботегравиру (G140R [n = 1], Q148R [n = 2] или N155H [n = 1]), соответственно. 4 ПтВН на рилпивирин + каботегравир в исследовании FLAIR имели подтип A1 ВИЧ-1 (n = 3) или AG (n = 1). Один пациент с ПтВН в исследовании FLAIR ни разу не получил инъекцию. 3 ПтВН на рилпивирин + каботегравир в исследовании ATLAS имели ВИЧ-1 подтипа A, A1 или AG. В 2 из этих 3 ПтВН мутации, связанные с резистентностью к рилпивирину, наблюдаемые при вирусологической неудаче, также наблюдались на исходном уровне в ДНК ВИЧ-1 мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК).

В исследовании ATLAS-2M 10 пациентов соответствовали критериям ПтВН до 48-й недели: 8 из 522 пациентов (1,5 %) в группе Q8W (дозирование каждые 2 месяца) и 2 из 523 (0,4 %) в группе Q4W (дозирование каждый месяц). В группе Q8W 5/522 (1,0 %) имели развитие резистентности: 4/522 (0,8 %) и 5/522 (1,0 %) с мутациями, связанными с резистентностью к рилпивирину (E138A [n = 1], E138K [n = 1], K101E [n = 2] или Y188L [n = 1]) и/или каботегравиру (Q148R [n = 3] или N155H [n = 4]), соответственно. В группе Q4W 2/523 (0,4 %) имели развитие резистентности: 1/523 (0,2 %) и 2/523 (0,4 %) имели мутации, связанные с резистентностью к рилпивирину (K101E [n = 1], M230L [n = 1]) и/или каботегравиру (E138K [n = 1], Q148R [n = 1] или N155H [n = 1]), соответственно. На исходном уровне в группе Q8W у 5 пациентов наблюдались мутации, связанные с резистентностью к рилпивирину, и у 1 из этих пациентов наблюдалась мутация, связанная с резистентностью к каботегравиру. Ни у одного из пациентов в группе Q4W на исходном уровне не наблюдалось никаких мутаций, связанных с резистентностью к рилпивирину или каботегравиру. 10 ПтВН на рилпивирин + каботегравир в исследовании ATLAS-2M имели подтип ВИЧ-1 A (n = 1), A1 (n = 2), B (n = 4), C (n = 2) или комплекс (n = 1).

Перекрестная резистентность

Сайт-специфический ННИОТ мутантный вирус

В панели из 67 рекомбинантных лабораторных штаммов ВИЧ-1 с одной мутацией в положениях RT, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая наиболее часто встречающиеся K103N и Y181C, рилпивирин продемонстрировал противовирусную активность против 64 (96 %) этих штаммов. Мутации в одном кодоне, связанные с резистентностью к рилпивирину, включали: K101P, Y181I и Y181V. Наличие только мутации K103N не приводило к снижению чувствительности к рилпивирину, однако комбинация мутаций K103N и L100I была связана с 7-кратным снижением чувствительности к рилпивирину.

Рекомбинантные клинические изоляты

Рилпивирин сохранил чувствительность (кратность изменения ≤ биологическое граничное значение) к 62 % из 4786 рекомбинантных клинических изолятов ВИЧ-1, резистентных к эфавирензу и/или невирапину.

Пациенты с вирусологической супрессией

На 48-ой неделе анализа исследований фазы 3 ATLAS и FLAIR, 5/7 ПтВН имели фенотипическую резистентность к рилпивирину при вирусологической неудаче. Среди этих 5 пациентов наблюдалась фенотипическая перекрестная резистентность к эфавирензу (n = 4), этравирину (n = 3) и невирапину (n = 4).

Влияние на показатели электрокардиограммы

В рандомизированном, контролируемом при помощи плацебо и активного контроля (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) перекрестном исследовании с участием 60 здоровых взрослых с 13 измерениями в течение 24 часов в равновесном состоянии не было показано никакого влияния на интервал QTcF для рилпивирина перорально в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в день. Концентрации рилпивирина в плазме после инъекций препарата сопоставимы с таковыми, достигнутыми при приеме рилпивирина перорально в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Препарат Рилпивирин в рекомендованной дозе 600 мг один раз в месяц или 900 мг каждые 2 месяца не оказывает клинически значимого влияния на длину интервала QTc.

При применении рилпивирина в сверхтерапевтических дозах 75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день у здоровых взрослых добровольцев, максимальные средние, согласованные по времени (95 % верхний предел ДИ) различия в интервале QTcF в сравнении с плацебо после исходной коррекции составляли 10,7 (15,3) и 23,3 (28,4) мс соответственно. Применение рилпивирина в дозе 75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день в равновесном состоянии приводило к тому, что средние показатели Cmax были примерно в 4,4 и 11,6 раз соответственно выше средних равновесных показателей Cmax, наблюдаемых при применении препарата Рилпивирин в рекомендованной дозе 600 мг ежемесячно. Применение рилпивирина в дозе 75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день в равновесном состоянии приводило к тому, что средние показатели Cmax были примерно в 4,1 и 10,7 раз, соответственно, выше средних равновесных показателей Cmax, наблюдаемых при применении рилпивирина в рекомендованной дозе 900 мг один раз в 2 месяца.

Клиническая эффективность и безопасность

Дозирование 1 раз в месяц

Эффективность рилпивирина + каботегравир в инъекциях оценивалась в двух рандомизированных, многоцентровых, активно-контролируемых, параллельных, открытых исследованиях не меньшей эффективности фазы 3, FLAIR (201584) и ATLAS (201585).

Первичный анализ был проведен после того, как все пациенты завершили визит на 48-й неделе или преждевременно прекратили участие в исследовании.

Пациенты с вирусологической супрессией (на предыдущей схеме лечения на основе долутегравира в течение 20 недель)

В исследовании FLAIR 629 ВИЧ-1-инфицированных пациентов, не получавших антиретровирусную терапию (АРТ), получали ингибитор переноса цепи интегразой (ИнИ) долутегравир в течение 20 недель (или долутегравир/абакавир/ламивудин или долутегравир + 2 других нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы, если пациенты были HLA- B*5701 положительными). Пациенты, которые имели вирусологическую супрессию (РНК ВИЧ-1 < 50 копий на мл, n = 566), затем были рандомизированы (1:1) для получения схемы рилпивирин + каботегравир, или оставались на тАРТ. Пациенты, рандомизированные для получения схемы рилпивирин + каботегравир, начали лечение с вводной пероральной терапии каботегравиром (30 мг) и рилпивирином (25 мг) в таблетках один раз в день в течение не менее 4 недель с последующим лечением каботегравиром в инъекциях (месяц 1: 600 мг, месяц 2 и далее: инъекция 400 мг) + рилпивирин в инъекциях (месяц 1: инъекция 900 мг, месяц 2 и далее: инъекция 600 мг), ежемесячно, до 96 недель.

Пациенты с вирусологической супрессией (стабильные при предшествующей АРТ в течение не менее 6 месяцев)

В исследовании ATLAS 616 ВИЧ-1-инфицированных, имеющих опыт применения АРТ и вирусологических подавленных (в течение не менее 6 месяцев) пациентов (РНК ВИЧ-1 < 50 копий на мл) были рандомизированы (1:1) и получали или режим рилпивирин +каботегравир, или оставались на тАРТ. Пациенты, рандомизированные для получения режима рилпивирин + каботегравир, начали лечение с вводной пероральной терапии каботегравиром (30 мг) и рилпивирином (25 мг) в таблетках один раз в день в течение не менее 4 недель с последующим лечением каботегравиром в инъекциях (месяц 1: 600 мг, со 2-го месяца: инъекция 400 мг) + рилпивирин в инъекциях (месяц 1: инъекция 900 мг, со 2-го месяца: инъекция 600 мг), ежемесячно, в течение дополнительных 44 недель. В исследовании ATLAS 50 %, 17 % и 33 % пациентов получали ННИОТ, ИП или ИнИ (соответственно) в качестве исходного третьего класса препаратов до рандомизации, что было одинаковым для разных групп лечения.

Объединенные исследования фазы 3

Исходно в объединенном анализе в группе рилпивирин + каботегравир медианный возраст пациентов составлял 38 лет, 27 % были женщинами, 27 % были не европейской расы, 1 % имел возраст ≥ 65 лет и 7 % имели число CD4 + клеток менее 350 клеток на мм³; эти характеристики были в целом сопоставимыми между исследуемыми группами.

Первичной конечной точкой обоих исследований был процент пациентов с РНК ВИЧ-1 в плазме ≥ 50 копий/мл на 48-й неделе (алгоритм одномоментного анализа для популяции ITT-E).

В объединенном анализе двух исследований фазы 3 рилпивирин + каботегравир не уступал тАРТ в проценте пациентов с РНК ВИЧ-1 в плазме > 50 копий/мл (1,9 % и 1,7 %, соответственно) на 48-й неделе. Скорректированная разница между рилпивирином + каботегравир и тАРТ (0,2; 95 % ДИ: -1,4, 1,7) соответствовала критерию не меньшей эффективности (верхняя граница 95 % ДИ, ниже 4 %) (см. таблицу 8).

Первичная конечная точка и другие исходы на 48-й неде. исходным факторам, для исследований FLAIR, ATLAS, и объединенные данные показаны в таблице 8 и таблице 9.

Таблица 8. Вирусологические результаты рандомизированного лечения в исследованиях FLAIR и ATLAS на 48-й неделе (одномоментный анализ)

* С поправкой на исходные факторы стратификации.

⁺ Включает пациентов, которые прекратили терапию из-за недостаточной эффективности, прекратили терапию, но не достигли супрессии.

N = количество пациентов в каждой группе лечения, ДИ = доверительный интервал, тАРТ = текущая антиретровирусная терапия, RPV = рилпивирин, CAB = каботегравир.

Таблица 9. Процент пациентов с РНК ВИЧ-1 в плазме ≥ 50 копий/мл на 48-й неделе для основных исходных факторов (результаты одномоментного анализа)

ИМТ = индекс массы тела, ИП = ингибитор протеазы, ИнИ = ингибитор интегразы, ННИОТ = ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, RPV = рилпивирин, CAB = каботегравир, тАРТ = текущая антиретровирусная терапия.

В исследованиях FLAIR и ATLAS различия между вариантами лечения по исходным характеристикам (количество CD4+, пол, возраст, раса, ИМТ, класс третьего препарата в составе исходного режима лечения) были сопоставимы.

Неделя 96 исследования FLAIR

В исследовании FLAIR через 96 недель результаты оставались совместимыми с результатами через 48 недель. Процент пациентов с РНК ВИЧ-1 в плазме крови > 50 копий/мл в группах рилпивирин + каботегравир (n = 283) и тАРТ (n = 283) составлял 3,2 % и 3,2 %, соответственно (скорректированная разница между рилпивирин + каботегравир и тАРТ [0,0; 95 % ДИ: -2,9, 2,9]). Процент пациентов с РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 50 копий/мл в группе рилпивирин + каботегравир и тАРТ составил 87 % и 89 %, соответственно (скорректированная разница между рилпивирин + каботегравир и тАРТ [-2,8; 95% ДИ: -8,2, 2,5]).

Неделя 124 исследования FLAIR начало терапии с инъекции по сравнению с началом терапии с вводной пероральной терапии

В исследовании FLAIR оценка безопасности и эффективности была выполнена на 124-й неделе у пациентов, выбранных для переключения на 100-й неделе с терапии абакавир/долутегравир/ламивудин на терапию рилпивирин + каботегравир в расширенной фазе исследования, с или без вводной пероральной терапии, и составляющих группу с вводной пероральной терапией и группу с началом терапии непосредственно с инъекции.

На 124-й неделе процент пациентов с РНК ВИЧ-1 в плазме крови ≥ 50 копий/мл был 1/121 (0,8 %) и 1/111 (0,9 %) в группе с вводной пероральной терапией и группе с началом терапии непосредственно с инъекции, соответственно. Процент вирусологической супрессии (РНК ВИЧ- 1 < 50 копий/мл) был идентичен в группе с вводной пероральной терапией (113/121 [93,4 %]) и в группе с началом терапии непосредственно с инъекции (110/111 [99,1 %]).

Дозирование каждые 2 месяца

Пациенты с вирусологической супрессией (стабильные на предшествующей АРТ в течение не менее 6 месяцев)

Эффективность и безопасность рилпивирина в инъекциях, вводимых каждые 2 месяца, оценивалась в одном рандомизированном. многоцентровом, параллельном, открытом исследовании не меньшей эффективности. ATLAS-2M (207966) фазы 3b. Первичный анализ был проведен после того, как все пациенты завершили свой визит на 48-й неделе или преждевременно прекратили исследование.

В исследовании ATLAS-2M было рандомизировано 1045 ВИЧ-1 инфицированных пациентов с предшествующей АРТ и вирусологической супрессией (1:1). которым вводили рилпивирин + каботегравир в инъекциях каждые 2 месяца или ежемесячно. Пациенты, первоначально не получавшие лечения каботегравиром/рилпивирином. получали вводную пероральную терапию, включающую одну таблетку рилпивирина (25 мг) + одна таблетка каботегравира (30 мг) ежедневно в течение не менее 4 недель. Пациенты, рандомизированные для ежемесячных инъекций рилпивирина (месяц 1: инъекция 900 мг, месяц 2 и далее: инъекция 600 мг) и каботегравира (месяц 1: инъекция 600 мг, месяц 2 и далее: инъекция 400 мг), получали лечение в течение дополнительных 44 недель. Пациенты, рандомизированные для инъекций рилпивирина каждые 2 месяца (инъекция 900 мг в месяц 1. 2. 4 и каждые 2 месяца после этого) и инъекций каботегравира (инъекция 600 мг в месяц 1, 2, 4 и каждые 2 месяца после этого), получали лечение в течение 44 дополнительных недель. До рандомизации 63 %, 13 % и 24 % пациентов получали рилпивирин + каботегравир в течение 0 недель, от 1 до 24 недель и > 24 недель, соответственно.

Исходно медианный возраст пациентов составлял 42 года. 27 % составляли женщины. 27 % не были европейской расы. 4 % имели возраст ≥ 65 лет и 6 % имели число CD4+ клеток менее 350 клеток на мм³; эти характеристики были в целом сопоставимыми между исследуемыми группами.

Первичной конечной точкой в исследовании ATLAS-2M был процент пациентов с РНК ВИЧ- 1 в плазме ≥ 50 копий/мл на 48-й неделе (алгоритм одномоментного анализа для популяции ITT-E).

В исследовании ATLAS-2M рилпивирин + каботегравир. вводимые каждые 2 месяца, не уступали каботегравиру и рилпивирину, вводимым каждый месяц, в отношении процента пациентов с РНК ВИЧ-1 в плазме ≥ 50 копий/мл (1.7 % и 1.0 %. соответственно) на 48-й неделе. Скорректированная разница между каботегравиром + рилпивирином. вводимыми каждые 2 месяца и каждый месяц (0.8; 95 % ДИ: -0.6. 2.2), соответствовала критерию не меньшей эффективности (верхняя граница 95 % ДИ ниже 4 %).

Таблица 10. Вирусологические результаты рандомизированного лечения исследования ATLAS-2M через 48 недель (одномоментный анализ)

* С поправкой на исходные факторы стратификации.

+ Включает пациентов, которые прекратили прием из-за недостаточной эффективности, прекратили прием, но не имели супрессию.

N = количество пациентов в каждой группе лечения, ДИ = доверительный интервал.

Таблица 11. Процент пациентов с РНК ВИЧ-1 в плазме ≥ 50 копий/мл в исследовании ATLAS-2M на 48-й неделе для основных исходных факторов (результаты одномоментного анализа)

ИМТ = индекс массы тела, CAB = каботегравир, RPV = рилпивирин

В исследовании ATLAS-2M различия между вариантами лечения по первичной конечной точке в зависимости от исходных характеристик (количество CD4+ лимфоцитов, пол, раса, ИМТ, возраст и предшествующее воздействие каботегравир/рилпивирин) не имели клинического значения.

Результаты оценки эффективности на 96 неделе согласуются с результатами оценки первичной конечной точки на 48 неделе. Рилпивирин + каботегравир в инъекциях 1 раз в 2 месяца не уступает по эффективности рилпивирину и каботегравиру при их введении 1 раз в месяц. Доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме ≥ 50 копий/мл на 96 неделе в группе рилпивирина + каботегравир, вводимых 1 раз в 2 месяца (n=522) и рилпивирин +каботегравир 1 раз в месяц (n=523), составляла 2,1 % и 1,1 %, соответственно (скорректированная разность между вариантами терапии рилпивирин + каботегравир 1 раз в 2 месяца и 1 раз в месяц [1,0; 95 % ДИ: -0,6, 2,5]). Доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме < 50 копий/мл на неделе 96в группе рилпивирин + каботегравир, вводимых 1 раз в 2 месяца, и рилпивирин +каботегравир 1 раз в месяц была равна 91 % и 90,2 %, соответственно (скорректированная разность между вариантами терапии рилпивирин + каботегравир 1 раз в 2 месяца и 1 раз в месяц [0,8; 95 % ДИ: - 2,8, 4,3]).

Результаты оценки эффективности на 152 неделе согласуются с результатами оценки первичной конечной точки на 48 и 96 неделях. Рилпивирин + каботегравир в инъекциях 1 раз в 2 месяца не уступает по эффективности рилпивирину и каботегравиру при их введении 1 раз в месяц. В анализе всех рандомизированных пациентов (ITT) доля участников с РНК ВИЧ-1 в плазме ≥ 50 копий/мл на 152 неделе в группе рилпивирин + каботегравир, вводимых 1 раз в 2 месяца (n=522) и рилпивирин + каботегравир 1 раз в месяц (n=523), составляла 2,7 % и 1,0 %, соответственно (скорректированная разность между вариантами терапии рилпивирин + каботегравир 1 раз в 2 месяца и 1 раз в месяц [1,7; 95 % ДИ: 0,1, 3,3]). В анализе ITT доля участников с РНК ВИЧ-1 в плазме < 50 копий/мл на 152 неделе в группе рилпивирин + каботегравир, вводимых 1 раз в 2 месяца, и рилпивирин + каботегравир 1 раз в месяц была равна 87 % и 86 %, соответственно (скорректированная разность между вариантами терапии рилпивирин + каботегравир 1 раз в 2 месяца и 1 раз в месяц [1,5; 95 % ДИ: -2,6, 5,6]).

Апостериорный анализ

В многофакторном анализе объединенных исследований 3 фазы (ATLAS до 96 недели, FLAIR до 124 недели, ATLAS-2M до 152 недели) изучали влияние различных факторов на риски подтвержденной вирусологической неэффективности. В анализе исходных факторов (BFA) оценивали исходные вирусные характеристики и характеристики участников, а также режим дозирования; многофакторный анализ (MVA), проводимый с использованием регрессионного моделирования и процедуры отбора переменных, включал исходные факторы и спрогнозированные концентрации препарата в плазме после исходного уровня для определения их влияния на подтвержденную вирусологическую неэффективность (ПтВН). На основании данных по в общей сложности 4291 человеко-годам лечения нескорректированная частота возникновения ПтВН составляла 0,54 на человеко-года; было зарегистрировано 23 случая ПтВН (1,4 % из 1651 участника этих исследований).

В ходе анализа исходных факторов была установлена корреляция с ПтВН для мутаций, связанных с устойчивостью к рилпивирину (отношение частот возникновения, IRR=21,65, p < 0,0001), подтипа A6/A1 ВИЧ-1 (IRR=12,87, p < 0,0001) и индекса массы тела (IRR = 1,09 для повышения уровня на каждую единицу, p=0,04; IRR=3,97 для > 30 кг/м², p=0,01). Для прочих переменных, включая введение один раз в 4 или 8 недель, женский пол или мутации, ассоциированные с устойчивостью к каботегравиру/ингибиторам переноса цепи интегразой (INSTI), значимая корреляция с ПтВН отсутствовала. Сочетание по крайней мере 2 из следующих основных исходных факторов ассоциировалось с повышенным риском ПтВН: мутации, связанные с устойчивостью к рилпивирину, подтипа A6/A1 ВИЧ-1 или ИМТ ≥ 30 кг/м² (таблица 12).

Таблица 12. Вирусологические исходы в зависимости от наличия основных исходных факторов: мутаций, связанных с устойчивостью к рилпивирину, подтипа A6/A1¹ ВИЧ-1 и ИМТ ≥ 30 кг/м²

¹ Классификация подтипа A1 или A6 ВИЧ-1 на основе панели Национальной библиотеки Лос-Аламоса из базы данных последовательностей ВИЧ (июнь 2020 г.)

² На основе алгоритма одномоментного анализа FDA для РНК < 50 копий/мл. На 48 неделе в исследовании ATLAS, 124 неделе в исследовании FLAIR и 152 неделе в исследовании ATLAS-2M.

³ Определяется как два последовательных измерения РНК ВИЧ > 200 копий/мл.

⁴ Положительная прогностическая ценность (PPV) < 1 %; Отрицательное прогнозируемое значение (NPV) 98,5 %; чувствительность 34,8 %; специфичность 7,9 %.

⁵ PPV 19,3 %; NPV 99,1 %; чувствительность 47,8 %; специфичность 96,7 %.

⁶ Набор данных для анализа со всеми имеющимися ковариатами для исходных факторов (из в общей сложности 1651 участника).

У пациентов с по крайней мере двумя из этих факторов риска доля участников с ПтВН была выше по сравнению с пациентами без фактора риска или с одним фактором риска; случаи ПтВН были идентифицированы у 6/24 пациентов [25,0 %, 95 % ДИ (9,8 %, 46,7 %)], получавших лечение по схеме 1 раз в 2 месяца, и у 5/33 пациентов [15,2 %, 95 % ДИ (5,1 %, 31,9 %)], получавших лечение по схеме с введением 1 раз в месяц.

Пероральная промежуточная антиретровирусная терапия с использованием другой схемы

В ретроспективном анализе объединенных данных из 3 клинических исследований (FLAIR, ATLAS-2M и LATTE-2/исследование 200056) 29 включенных участников получали пероральную промежуточную антиретровирусную терапию, отличающуюся от рилпивирина/каботегравира (альтернативная пероральная промежуточная терапия), во время лечения рилпивирин + каботегравир во внутримышечных (в/м) инъекциях длительного действия; медиана длительности подобного лечения составляла 59 дней (25-й и 75-й процентили: 53-135). Медиана возраста участников была равна 32 года, 14 % участников были женщинами, 31 % - не принадлежали к европеоидной расе, у 97 % пациентов альтернативная схема пероральной промежуточной терапии включала ИнИ, у 41 % - ННИОТ (в 11 из 12 случаев - рилпивирин) и у 62 % - НИОТ. Три участника выбыли во время пероральной промежуточной терапии или вскоре после ее окончания по причинам, не связанным с безопасностью. У большинства (≥ 96 %) участников сохранялась вирусологическая супрессия (уровень РНК ВИЧ-1 в плазме < 50 копий/мл). Во время пероральной промежуточной терапии с использованием альтернативной схемы и в период после ее проведения (до 2 инъекций препарата Рилпивирин + каботегравир после пероральной промежуточной терапии) не было зарегистрировано ни одного случая подтвержденной вирусологической неэффективности (подтвержденный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме ≥ 200 копий/мл).

Фармакокинетические свойства рилпивирина оценивались у здоровых и ВИЧ-1 инфицированных взрослых.

Таблица 13. Фармакокинетические показатели в популяции после терапии рилпивирина перорально один раз в сутки, а также после инициации и продолжения в/м инъекций рилпивирина ежемесячно или каждые два месяца

^a На основании индивидуальных апостериорных оценок из популяционной фармакокинетической модели рилпивирина, вводимого в/м (объединенные данные исследований FLAIR, ATLAS и ATLAS-2M).

^b tau - интервал дозирования: 24 часа для приема перорально; 1 или 2 месяца для ежемесячных или каждые 2 месяца внутримышечных инъекций.

^c Для рилпивирина перорально Ctau представляет собой наблюдаемые объединенные данные исследований FLAIR, ATLAS и ATLAS-2M, AUC (0-tau) и Cmax представляют фармакокинетические данные из исследований фазы 3 рилпивирина перорально.

^d Когда терапия начиналась с вводной пероральной терапии, Cmax инициирующей инъекции в первую очередь отражает пероральное дозирование, поскольку инициирующая инъекция была введена в тот же день, что и последняя пероральная доза. Когда терапия начиналась без вводной пероральной терапии (непосредственно с инъекции, n=110), геометрическое среднее значение (5-й, 95-й перцентиль) Cmax рилпивирина (через 1 неделю после первого введения препарата) составило 68,0 нг/мл (27,5, 220) и Ctau составило 48,9 нг/мл (17,7, 138).

^е Данные на 48-й неделе.

Абсорбция

Рилпивирин в инъекциях с пролонгированным высвобождением демонстрирует кинетику с постоянной скоростью высвобождения (flip-flop), возникающую из-за медленной абсорбции из ягодичных мышц в системный кровоток, что приводит к устойчивым концентрациям рилпивирина в плазме.

После однократного внутримышечного введения концентрации рилпивирина в плазме обнаруживаются в первый день и постепенно повышаются до максимальной концентрации в плазме в среднем через 3-4 дня. Рилпивирин обнаруживался в плазме до 52 недель и дольше после однократного введения препарата. После 1 года ежемесячных или каждые 2 месяца инъекций достигается примерно 80 % равновесной фармакокинетической экспозиции рилпивирина.

Экспозиция рилпивирина в плазме увеличивается пропорционально или немного меньше, чем пропорционально дозе после однократных и повторных внутримышечных инъекций в дозах от 300 до 1200 мг.

Распределение

Рилпивирин примерно на 99,7 % связывается in vitro с белками плазмы, в первую очередь с альбумином. На основании популяционного анализа фармакокинетики типичный кажущийся объем центрального компартмента (Vc/F) для рилпивирина после в/м введения оценивался в 132 л, что отражает умеренное распределение в периферических тканях.

Рилпивирин присутствует в спинномозговой жидкости (СМЖ). У ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших схему инъекции рилпивирина + инъекцию каботегравира, среднее соотношение концентрации рилпивирина в СМЖ к плазме (n=16) составляло от 1,07 до 1,32 % (диапазон: от не поддается количественной оценке до 1,69 %). В соответствии с терапевтическими концентрациями рилпивирина в СМЖ, РНК ВИЧ-1 в СМЖ (n=16) составляла < 50 копий/мл у 100 % и < 2 копий/мл у 15/16 (94 %) пациентов. В то же время РНК ВИЧ-1 в плазме (n=18) составляла < 50 копий/мл у 100 % и < 2 копий/мл у 12/18 (66,7 %) пациентов.

Биотрансформация

Исследования in vitro показывают, что рилпивирин подвергается в основном окислительному метаболизму, опосредованному системой изофермента P450 CYP3A.

Выведение

Средний кажущийся период полувыведения рилпивирина после введения препарата ограничен по скорости абсорбции и составляет 13-28 недель.

Кажущийся плазменный клиренс (CL/F) рилпивирина составил 5,08 л/ч.

После однократной пероральной терапии ¹⁴С-рилпивирина радиоактивные дозы были обнаружены в кале и моче в среднем в 85 % и 6,1 %, соответственно. В кале неизмененный рилпивирин составлял в среднем 25 % от принятой дозы. В моче были выявлены лишь незначительные концентрации неизмененного рилпивирина (< 1 % от дозы).

Особые группы пациентов

Пол

Клинически значимых различий в экспозиции рилпивирина после в/м введения между мужчинами и женщинами не наблюдалось.

Раса

Клинически значимого влияния расы на экспозицию рилпивирина после в/м введения не наблюдалось.

ИМТ

Клинически значимого влияния ИМТ на экспозицию рилпивирина после в/м введения не наблюдалось.

Лица пожилого возраста

Клинически значимого влияния возраста на экспозицию рилпивирина после в/м введения не наблюдалось. Фармакокинетические данные для рилпивирина у пациентов старше 65 лет ограничены.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика рилпивирина у пациентов с почечной недостаточностью не исследовалась. Выведение рилпивирина почками незначительно. У пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности препарат Рилпивирин следует применять с осторожностью, так как концентрации в плазме крови могут повышаться из-за изменения абсорбции, распределения и/или метаболизма лекарственного препарата вследствие нарушения функции почек. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности комбинацию препарата Рилпивирин с сильным ингибитором CYP3A следует использовать только в том случае, если польза превышает риск. Поскольку рилпивирин имеет высокий уровень связывания с белками плазмы, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться из организма при гемодиализе или при перитонеальном диализе.

Печеночная недостаточность

Рилпивирин преимущественно метаболизируется и выводится печенью. В исследовании с участием 8 пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) и 8 контрольных добровольцев, а также 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и 8 контрольных добровольцев было установлено, что уровни экспозиции многократных доз рилпивирина перорально была на 47 % выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени и на 5 % выше у пациентов с умеренными нарушениями функции печени. Однако нельзя исключит ь, что экспозиция фармакологически активного, несвязанного рилпивирина значимо повышается при умеренных нарушениях функции печени. Коррекция дозы не требуется, однако необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с умеренными нарушениями функции печени. Рилпивирин не изучался у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класса С по классификации Чайлд-Пью).

Поэтому препарат Рилпивирин не рекомендуется назначать пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени.

Пациенты с ВГВ/ВГС ко-инфекцией

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, сопутствующая инфекция, вызванная вирусом гепатита В и/или С, не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию рилпивирина после приема перорально.

Дети

Фармакокинетика рилпивирина у детей и подростков до 18 лет не установлена.

Данные доклинической безопасности

Все исследования проводились с рилпивирином для применения перорально, за исключением исследований местной переносимости инъекций рилпивирина.

Токсичность при многократном введении

У грызунов отмечались признаки токсичности со стороны печени, связанные с индукцией активности печеночных ферментов. У собак были зарегистрированы случаи развития холестаза.

Исследования репродуктивной токсичности

Исследования на животных не показали никаких доказательств соответствующей эмбриональной или фетальной токсичности, или влияния на репродуктивную функцию.

Признаков тератогенности при применении рилпивирина у крыс и кроликов выявлено не было. Экспозиции при уровнях доз без наблюдаемых нежелательных эффектов у эмбриона плода (NOAEL) у крыс и кроликов были соответственно в ≥ 12 и ≥ 57 раз выше, чем у людей при максимальной рекомендованной суточной дозе 25 мг один раз в день для ВИЧ-1 инфицированных пациентов или 600 мг или 900 мг в виде внутримышечной инъекции суспензии рилпивирина пролонгированного действия.

Канцерогенез и мутагенез

Рилпивирин перорально оценивали на канцерогенный потенциал путем перорального введения мышам и крысам через желудочный зонд до 104 недель. При самых низких испытанных дозах в исследованиях канцерогенности системная экспозиция (на основе AUC) рилпивирина были в ≥ 17 раз (мыши) и ≥ 2 раза (крысы) выше экспозиции у людей при максимальной рекомендованной суточной дозе для человека 25 мг один раз в сутки у ВИЧ-1 инфицированных пациентов или 600 мг или 900 мг в виде внутримышечной инъекции суспензии рилпивирина пролонгированного действия. У крыс не наблюдалось новообразований, связанных с лекарственным препаратом. У мышей рилпивирин оказался положительным в отношении гепатоцеллюлярных новообразований как у самцов, так и у самок. Наблюдаемые гепатоцеллюлярные опухоли у мышей могут быть специфичными для грызунов.

Рилпивирин дал отрицательный результат в отсутствие и в присутствии системы метаболической активации в тесте на обратную мутацию Эймса in vitro и тесте на кластогенность с использованием клеток лимфомы мышей in vitro. Рилпивирин не вызывал хромосомных повреждений в тесте микроядер in vivo на мышах.

Местная переносимость препарата рилпивирина

После длительного многократного внутримышечного введения рилпивирина собакам и мини­свиньям наблюдалась легкая непродолжительная (например, 1 -4 дня у мини-свиней) эритема и белые отложения в местах инъекции при вскрытии, сопровождающиеся отеком и изменением цвета дренирующих лимфатических узлов. В ходе микроскопического исследования обнаружена инфильтрация макрофагами и эозинофильные отложения в местах инъекции. Инфильтрация макрофагов была также отмечена в дренирующих/регионарных лимфатических узлах. Эти результаты были сочтены скорее реакцией на осажденный материал, чем проявлением местного раздражения.

Препарат Рилпивирин показан к применению у взрослых для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1), в комбинации с каботегравиром в виде инъекций при наличии вирусологической супрессии (концентрация РНК ВИЧ-1 менее 50 копий/мл) на фоне постоянной антиретровирусной терапии, а также при отсутствии вирусологической неудачи и вирусной резистентности (в т.ч. в анамнезе) к препаратам группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) и ингибиторов интегразы (ИнИ).

- Гиперчувствительность к рилпивирину или к любому из вспомогательных веществ.

- Препарат Рилпивирин не следует использовать в комбинации со следующими лекарственными средствами, поскольку при одновременном применении вероятно значимое снижение концентрации рилпивирина в плазме (за счет индукции активности изофермента CYP3A), что может привести к снижению терапевтической эффективности препарата Рилпивирин:

• противоэпилептические препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
• противотуберкулезные препараты: рифабутин. рифампицин. рифапентин;
• глюкокортикоиды для системного применения: дексаметазон. кроме лечения однократной дозой;
• препараты растительного происхождения: зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Беременность

Влияние препарата Рилпивирин на беременность у человека неизвестно.

Умеренное количество данных о применении рилпивирина перорально у беременных женщин (от 300 до 1000 исходов беременности) указывает на отсутствие пороков развития или токсичности рилпивирина для плода/новорожденного.

Исследование у 19 беременных женщин, получавших рилпивирин перорально в сочетании с фоновой схемой во втором и третьем триместрах и в послеродовом периоде, показало более низкую экспозицию рилпивирина перорально во время беременности, поэтому следует тщательно контролировать вирусную нагрузку при применении препарата Рилпивирин во время беременности.

Исследования на животных не указывают на репродуктивную токсичность.

Препарат Рилпивирин не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Следует рассмотреть альтернативный режим перорального приема в соответствии с действующими рекомендациями по лечению. После отмены препарата Рилпивирин у некоторых пациентов рилпивирин может оставаться в системном кровотоке до 4 лет.

Лактация

На основе данных, полученных на животных, ожидается, что рилпивирин будет выделяться с грудным молоком, однако это не было подтверждено на людях. У некоторых пациентов после отмены препарата Рилпивирин может присутствовать в грудном молоке до 4 лет.

Женщинам, живущим с ВИЧ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Отсутствуют данные о влиянии рилпивирина на фертильность человека. В исследованиях на животных не было обнаружено клинически значимого воздействия на фертильность.

Лечение должно назначаться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией. Каждая инъекция должна проводиться медицинским работником.

До начала применения препарата Рилпивирин необходимо провести тщательный отбор пациентов, которые согласны с требуемым графиком проведения инъекций, и проконсультировать пациентов о важности соблюдения запланированных визитов в медицинскую организацию для получения инъекций, чтобы поддерживать супрессию вируса и снизить риск вирусной отдачи (повторного повышения титра после первоначальной супрессии) и потенциального развития резистентности в случае пропуска запланированных доз.

После прекращения инъекционного применения препарата Рилпивирин необходимо перейти на альтернативный, полностью супрессивный режим антиретровирусной терапии не позднее чем через месяц после введения последней дозы препарата Рилпивирин при режиме дозирования 1 раз в 1 месяц или не позднее чем через 2 месяца после введения последней дозы препарата Рилпивирин при режиме дозирования 1 раз в 2 месяца.

Препарат Рилпивирин показан к применению для лечения ВИЧ-инфекции в комбинации с каботегравиром, поэтому для определения рекомендуемой дозы каботегравира следует ознакомиться с информацией по его медицинскому применению.

Режим дозирования

Терапия может быть начата с приема таблеток рилпивирина в качестве вводной пероральной терапии перед инъекционным применением препарата Рилпивирин для оценки переносимости рилпивирина (см. таблицу 1) или непосредственно с введения препарата Рилпивирин (см. таблицы 2 и 3, для режима дозирования 1 раз в месяц и 1 раз в 2 месяца соответственно).

Вводная пероральная терапия

При использовании вводной пероральной терапии перед началом применения препарата Рилпивирин, таблетки рилпивирина для приема внутрь вместе с таблетками каботегравира для приема внутрь следует принимать в течение примерно 1 месяца (не менее 28 дней) для оценки переносимости рилпивирина и каботегравира. Одну таблетку рилпивирина 25 мг следует принимать во время еды вместе с одной таблеткой каботегравира 30 мг 1 раз в сутки (см. таблицу 1).

Таблица 1. Схема вводной пероральной терапии

^a см. таблицу 2 для схемы применения 1 раз в месяц и таблицу 3 для схемы применения 1 раз в 2 месяца.

Режим дозирования 1 раз в месяц

Первое введение препарата Рилпивирин (900 мг, что соответствует 3 мл)

Введение первой дозы препарата Рилпивирин проводится в последний день текущей антиретровирусной терапии или вводной пероральной терапии рилпивирином.

Рекомендуемая доза препарата Рилпивирин составляет 900 мг однократно. Рекомендуемая доза каботегравира - 600 мг однократно.

Последующее введение препарата Рилпивирин (600 мг, что соответствует 2 мл)

Введение последующей дозы препарата Рилпивирин проводится через месяц после его первого введения, и далее препарат вводится ежемесячно. Рекомендуемая доза препарата Рилпивирин составляет 600 мг 1 раз в месяц. Рекомендуемая доза каботегравира - 400 мг 1 раз в месяц. Последующие дозы препарата Рилпивирин и каботегравира могут быть введены в период не ранее чем за 7 дней до или не позднее чем через 7 дней после запланированной даты.

Таблица 2. Рекомендуемая схема внутримышечных инъекций 1 раз в месяц

Режим дозирования 1 раз в 2 месяца

Первое и второе введение препарата Рилпивирин с интервалом в 1 месяц (900 мг, что соответствует 3 мл)

Введение первой дозы препарата Рилпивирин проводится в последний день текущей антиретровирусной терапии или вводной пероральной терапии рилпивирином.

Рекомендуемая доза препарата Рилпивирин составляет 900 мг однократно. Рекомендуемая доза каботегравира составляет 600 мг однократно. Через месяц вводится вторая доза препарата Рилпивирин - 900 мг однократно. Рекомендуемая доза каботегравира составляет 600 мг однократно. Вторая доза препарата Рилпивирин и каботегравира может быть введена в период не ранее чем за 7 дней до или не позднее чем через 7 дней после запланированной даты.

Последующее введение препарата Рилпивирин с интервалом 2 месяца (900 мг, что соответствует 3 мл)

Введение последующей дозы препарата Рилпивирин проводится через 2 месяца после его второго введения, и далее препарат вводится каждые 2 месяца. Рекомендуемая доза препарата Рилпивирин составляет 900 мг 1 раз в 2 месяца. Рекомендуемая доза каботегравира - 600 мг 1 раз в 2 месяца. Последующие дозы препарата Рилпивирин и каботегравира могут быть введены в период не ранее чем за 7 дней до или не позднее чем через 7 дней после запланированной даты.

Таблица 3. Рекомендуемая схема внутримышечных инъекций 1 раз в 2 месяца

Рекомендации по дозированию при переводе с режима дозирования 1 раз в месяц на режим дозирования 1 раз в 2 месяца

При переводе пациентов с режима дозирования 1 раз в месяц на режим дозирования 1 раз в 2 месяца следует однократно ввести препарат Рилпивирин в дозе 900 мг через 1 месяц после введения его последней дозы (600 мг); в дальнейшем препарат следует вводить в дозе 900 мг 1 раз в 2 месяца.

Рекомендации по дозированию при переводе с режима дозирования 1 раз в 2 месяца на режим дозирования 1 раз в месяц

При переводе пациентов с режима дозирования 1 раз в 2 месяца на режим дозирования 1 раз в месяц следует ввести препарат Рилпивирин в дозе 600 мг через 2 месяца после введения его последней дозы (900 мг); в дальнейшем препарат следует вводить в дозе 600 мг 1 раз в месяц.

Пропущенные дозы

Пациентам, пропустившим визит для проведения запланированной инъекции, следует провести повторную клиническую оценку, чтобы убедиться, что возобновление терапии остается целесообразным. Рекомендации по дозированию препарата после пропуска инъекции приведены в таблицах 4 и 5.

Пропуск инъекции при режиме дозирования 1 раз в месяц (замена не более 2-х последующих инъекций пероральной терапией)

Если пациент намерен пропустить запланированный визит, и следующий визит ожидается через 7 или более дней после запланированного визита, то для замены не более 2-х последующих инъекций можно назначить пероральную терапию: 25 мг рилпивирина и 30 мг каботегравира 1 раз в сутки.

Первую дозу этих препаратов пациенту следует принять через 1 месяц (± 7 дней) после инъекционного введения последней дозы препарата Рилпивирин и каботегравира.

Применение препаратов в инъекционной форме следует возобновить в день завершения пероральной терапии (см. таблицу 4).

Если пациент намерен пропустить более 2-х запланированных визитов (т.е. при его следующем визите с момента инъекционного введения последней дозы препарата Рилпивирин и каботегравира пройдет более 2 месяцев), то следует начать альтернативную пероральную терапию (которая может включать рилпивирин перорально) через 1 месяц (± 7 дней) после инъекционного введения последней дозы препарата Рилпивирин.

Таблица 4. Рекомендации по дозированию препарата Рилпивирин после пропуска инъекций или отмены пероральной терапии при режиме дозирования 1 раз в месяц

Пропуск инъекции при режиме дозирования 1 раз в 2 месяца (замена одной предстоящей инъекции пероральной терапией)

Если пациент намерен пропустить запланированный визит, и следующий визит ожидается через 7 или более дней после запланированного визита, то для замены одной предстоящей инъекции можно назначить пероральную терапию: 25 мг рилпивирина и 30 мг каботегравира 1 раз в сутки.

Первую дозу этих препаратов пациенту следует принять через 2 месяца (± 7 дней) после инъекционного введения последней дозы препарата Рилпивирин и каботегравира.

Применение препаратов в инъекционной форме следует возобновить в день завершения пероральной терапии (см. таблицу 5).

Если пациент намерен пропустить более одного запланированного визита (т.е. пропущено более одной инъекции при режиме дозирования 1 раз в 2 месяца), то следует начать альтернативную пероральную терапию (которая может включать рилпивирин перорально) через 2 месяца (± 7 дней) после инъекционного введения последней дозы препарата Рилпивирин.

Таблица 5. Рекомендации по дозированию препарата Рилпивирин после пропуска инъекций или отмены пероральной терапии при режиме дозирования 1 раз в 2 месяца

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Информация о применении препарата Рилпивирин у пациентов старше 65 лет ограничена. У пожилых пациентов коррекция дозы препарата Рилпивирин не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности комбинацию препарата Рилпивирин с сильным ингибитором изофермента CYP3A следует использовать только в том случае, если польза превышает риск. Пациенты с расчетным клиренсом креатинина < 50 мл/мин/1,73 м² не были включены в исследования 3 фазы. Данные о пациентах на диализе отсутствуют, хотя различий в фармакокинетике в этой популяции не ожидается.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класс A или B по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется, но у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести следует соблюдать осторожность. Препарат не изучался у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью); поэтому препарат Рилпивирин не рекомендован для применения у данной категории пациентов.

Дети

Безопасность и эффективность рилпивирина у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Для внутримышечного введения.

Следует проявлять осторожность, чтобы избежать случайного введения препарата Рилпивирин в кровеносный сосуд. Инъекцию следует вводить медленно.

Перед введением препарата следует дать флакону нагреться до комнатной температуры (не выше 25 °С), следует подождать не менее 15 минут.

Препарат Рилпивирин должен вводиться медицинским работником.

Препарат Рилпивирин всегда следует назначать одновременно с каботегравиром в виде инъекций.

Инъекции препарата Рилпивирин и каботегравира следует вводить в отдельные места в ягодичные области во время одного визита. Порядок инъекций значения не имеет.

При применении препарата Рилпивирин медицинский работник должен учитывать индекс массы тела (ИМТ) пациента, чтобы убедиться, что длина иглы достаточна для достижения ягодичной мышцы.

Флакон необходимо крепко удерживать и тщательно встряхивать в течение не менее 10 секунд. Затем необходимо перевернуть флакон и проверить ресуспендируемость.

Содержимое флакона должно быть однородным. Если суспензия неоднородна, необходимо повторить встряхивание флакона. Наличие мелких пузырьков воздуха является нормальным.

Инъекции следует вводить в вентро-ягодичные (рекомендуется) или дорсо-ягодичные участки.

На каждом визите выполняются 2 инъекции: рилпивирин и каботегравир.

Каботегравир и рилпивирин - суспензии, которые не требуют дальнейшего разведения или растворения. Этапы приготовления инъекции идентичны для обоих препаратов.

Каботегравир и рилпивирин вводятся только внутримышечно. Обе инъекции должны быть выполнены в ягодичную мышцу. Порядок введения инъекций не имеет значения.

Указания по введению препарата Рилпивирин (убедитесь, что упаковка с каботегравиром находится рядом перед началом инъекций):

Приготовление препарата к инъекции:

1. Осмотрите флакон

• Проверьте, что срок годности не истек (не используйте препарат, если срок годности истек).
• Немедленно осмотрите флакон. Если Вы видите посторонние частицы, не используйте данный препарат.
• Перед использованием следует дать флакону нагреться до комнатной температуры (не выше 25 °С). Подождите не менее 15 минут.

Флакон может оставаться в картонной пачке при комнатной температуре до 6 часов; не следует помещать флакон в картонной пачке обратно в холодильник. Если препарат не был использован в течение 6 часов, флакон с препаратом необходимо утилизировать.

2. Тщательно встряхните

• Крепко удерживайте флакон и тщательно встряхните в течение не менее 10 секунд.
• Переверните флакон и проверьте ресуспендируемость. Содержимое флакона должно быть однородным. Если суспензия неоднородна, встряхните флакон еще раз.
• Наличие мелких пузырьков воздуха является нормальным.
• Удалите крышку с флакона.
• Протрите резиновую пробку спиртовым тампоном. Ничего не должно касаться резиновой пробки после ее обработки.

3. Приготовьте шприц и иглу

• Присоедините иглу для аспирации к шприцу. Продолжайте приготовление к инъекции в соответствии с локальными руководствами.
• Используйте иглу для аспирации для прокола резиновой пробки флакона.
• Рекомендуется ввести 1 мл воздуха во флакон для извлечения необходимого объема суспензии.

4. Медленно наберите в шприц дозу

• Переверните шприц и флакон и медленно извлеките из флакона в шприц максимально возможное количество суспензии. Количество суспензии во флаконе может быть больше, чем значение дозы. Проверьте, что суспензия однородная и от белого до почти белого цвета.

После того, как суспензия была набрана в шприц, рекомендуется как можно скорее ввести инъекцию. Допустимый интервал между подготовкой и введением препарата составляет не более 2 часов. По истечении 2 часов шприц с препаратом и иглу необходимо утилизировать.

5. Присоедините иглу для инъекции:

• Снимите иглу для аспирации.
• Частично откройте упаковку иглы для инъекций, чтобы обнажить основание иглы.
• Удерживая шприц в вертикальном положении, плотно присоедините шприц к игле для инъекций.
• Снимите упаковку иглы для инъекций с иглы.

Инъекция:

6. Подготовка места для инъекции:

• Инъекции должны выполняться в ягодичную мышцу. Не вводить внутривенно. Выберите место для инъекций из следующих областей: вентро-ягодичная (рекомендуется) или дорсо-ягодичная (верхний наружный квадрант).

7. Удалите избыток жидкости:

• Снимите колпачок с иглы.
• Удерживайте шприц с иглой, указывающей наверх. Нажмите поршень шприца до отметки дозы (2 мл или 3 мл в зависимости от вводимой дозы препарата Рилпивирин - 600 мг или 900 мг, соответственно) для удаления избытка жидкости и пузырьков воздуха.
• Очистите место для инъекции с помощью спиртового тампона. Позвольте коже высохнуть перед тем, как продолжите.

8. Оттяните кожу:

Следует использовать Z-методику введения препарата для минимизирования утечки препарата из места инъекции.

• Крепко захватите кожу, покрывающую место инъекции, смещая ее примерно на 2,5 см.
• Удерживайте ее в таком положении для инъекции.

9. Введите дозу:

• Вставьте иглу на всю ее глубину или достаточно глубоко, чтобы достичь мышцу.
• Продолжая удерживать кожу оттянутой, медленно нажмите на поршень вниз до упора.
• Убедитесь, что шприц пуст.
• Извлеките иглу и немедленно отпустите оттянутую кожу.

10. Оцените место инъекции:

• Надавите на место инъекции, используя марлевую салфетку.
• Небольшая повязка может использоваться в случае кровотечения.
• Утилизируйте использованные иглы, шприцы, флаконы в соответствии с локальными требованиями.
• Не массируйте область инъекции.

Повторите вышеуказанные манипуляции для второго лекарственного препарата. Второй препарат следует вводить в другую среднюю ягодичную мышцу или не менее чем в 2 см от места предыдущей инъекции.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми НР при применении каждый месяц были реакции в месте инъекции (до 84 %), головная боль (до 12 %) и гипертермия (10 %).