Ремаксолин (Remaxolin)

Действующие вещества: инозин+метионин+никотинамид+янтарная кислота.

Каждая таблетка содержит 133 мг инозина, 50 мг метионина, 17 мг никотинамида, 352 мг янтарной кислоты.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: краситель желтый «солнечный закат» (Е110), натрий (см. раздел 4.4).

Перечень вспомогательных веществ

крахмал кукурузный прежелатинизированный

повидон К 30

целлюлоза микрокристаллическая тип 101

целлюлоза микрокристаллическая тип 102

кальция стеарат

гипромеллоза

полисорбат 80

Кишечнорастворимая оболочка

метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1]

тальк

титана диоксид (Е 171)

кремния диоксид коллоидный

натрия гидрокарбонат

натрия лаурилсульфат

желтый «солнечный закат» (Е110)

железа оксид желтый (Е172)

триэтилцитрат.

Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло­оранжевого цвета; на поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета.

Фармакологические эффекты препарата Ремаксолин обусловлены комплексным действием действующих веществ, входящих в его состав. Под действием препарата улучшается энергетическое обеспечение гепатоцитов, увеличивается синтез макроэргов, повышается устойчивость мембран гепатоцитов к перекисному окислению липидов, восстанавливается активность ферментов антиоксидантной защиты, снижается активность экскреторных ферментов гепатоцитов - щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтрансферазы.

Янтарная кислота способна корригировать явления митохондриальной дисфункции, поддерживая активность сукцинатдегидрогеназы и увеличивая продукцию макроэргов.

Метионин в печени превращается в активную форму - S-аденозил-L-метионин (адеметионин), который принимает участие в важных биохимических реакциях: трансметилировании, транссульфурировании, трансаминировании. В реакциях трансметилирования адеметионин донирует метильную группу для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот, белков, гормонов и др. В реакция транссульфурирования адеметионин является предшественником цистеина, таурина, глутатиона (обеспечивая окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), коэнзима А (включается в биохимические реакции цикла трикарбоновых кислот и восполняет энергетический потенциал клетки). После декарбоксилирования участвует в реакциях аминопропилирования, как предшественник полиаминов - путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов), спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом, что уменьшает риск фиброзирования.

Инозин способен взаимодействовать с аденозиновыми А2а- и А3-рецепторами с их последующей активацией, что приводит к уменьшению повреждения гепатоцитов гипоксией и свободными жирными кислотами.

Никотинамид играет роль кофермента НАД-зависимых ферментных систем, акцептора и переносчика протонов в электронтранспортной цепи, тем самым косвенно стимулируя процессы клеточного дыхания, энергопродукции, клеточной регенерации, биосинтеза и обмена белков, углеводов и липидов.

Клиническая эффективность и безопасность

В многоцентровое сравнительное рандомизированное двухэтапное исследование по подбору оптимального режима дозирования и оценке безопасности и эффективности препарата Ремаксолин, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, в сравнении с препаратом РЕМАКСОЛ, раствор для инфузий, у пациентов с синдромом внутрипеченочного холестаза при хронических диффузных заболеваниях печени были включены 328 пациентов с жировой дегенерацией печени, хроническим гепатитом, алкогольной болезнью печени, токсическим поражением печени, фиброзом печени; у части пациентов было отмечено более одного диагноза. Первичной конечной точкой являлась доля пациентов, ответивших на терапию, по показателям функционального состояния печени в динамике лабораторных показателей. Ответ на терапию определялся клинически значимым снижением уровня ГГТП не менее чем на 40% от исходного, и/или снижением уровня ЩФ не менее чем на 30% от исходного и/или снижением уровня общего билирубина не менее чем на 30% от исходного к концу терапевтического курса (на 11 день исследования).

Основную популяцию для анализа составили 296 пациентов. Доля пациентов, ответивших на терапию, в группе принимавших Ремаксолин составила 66%, в группе получавших внутривенно РЕМАКСОЛ, раствор - 73%, различие между группами по долям пациентов, ответивших на терапию, было статистически незначимым. Таким образом, был сделан вывод о неменьшей эффективности препарата Ремаксолин в дозе по 2 таблетки внутрь 1 раз в день в течение 10 дней у пациентов с синдромом внутрипеченочного холестаза при хронических диффузных заболеваниях печени в сравнении с препаратом РЕМАКСОЛ, раствор, по 400 мл 1 раз в день в течение 10 дней.

В группе контроля (Плацебо) доля пациентов, ответивших на терапию по показателям функционального состояния печени составила 42%, что было статистически значимо меньше, чем в группе препарата Ремаксолин - 66% (р=0,003). Таким образом, препарат Ремаксолин в дозе по 2 таблетки внутрь 1 раз в день в течение 10 дней, подтвердил свою эффективность в сравнении с Плацебо для пациентов с синдромом внутрипеченочного холестаза при хронических диффузных заболеваниях печени.

Абсорбция

Таблетки покрыты кишечнорастворимой оболочкой, благодаря чему действующие вещества препарата высвобождаются в кишечнике.

После перорального приема 2-х таблеток препарата Ремаксолин действующие веществ; быстро всасываются в кишечнике, концентрации в крови достигают предела количественного определения уже через 30 мин. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) янтарной кислоты составляет 0,42 мкг/мл, время достижения максимальной концентрации (Tmax) - 30 мин. Сmах метионина в плазме крови составляет около 3 мкг/мл и достигается через 9-11 ч (Tmax). Сmах инозина составляет 0,14 мкг/мл и достигается через 2 ч (Tmax). Сmах никотинамида в плазме крови составляет 55,7 нг/мл и достигается через 3,5-4 ч (Tmax).

Распределение, биотрансформация и элиминация

Действующие вещества быстро всасываются в кишечнике и почти полностью метаболизируются в печени.

Инозин метаболизируется в печени с образованием инозинмонофосфата с последующим его окислением до мочевой кислоты.

Метионин в печени превращается под действием фермента метионинаденозилтрансферазы в адеметионин, который участвует в биохимических реакциях: трансметилировании, транссульфурировании, трансаминировании.

Никотинамид метаболизируется в печени с образованием N-метилникотинамида.

Янтарная кислота метаболизируется в цикле Кребса до конечных продуктов - двуокиси углерода и воды.

При ежедневном применении кумуляции не наблюдается.

Данные доклинической безопасности

Проведенные доклинические исследования фармакологической безопасности показали отсутствие нежелательных фармакодинамических эффектов препарата Ремаксолин со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, центральной нервной и мочевыделительной систем, а также системы крови и основных видов обмена веществ в дозах, соответствующих терапевтическому диапазону и выше. Проведенное исследование токсичности при однократном внутрижелудочном введении препарата экспериментальным беспородным крысам обоих полов показало, что препарат Ремаксолин можно отнести к 4 классу малотоксичных соединений по классификации Hodge и Sterner (полулетальная доза (ЛД50) в диапазоне 500 - 5000 мг/кг) или к 5 классу токсичности по классификации GHS (ЛД50 > 5000 мг/кг).

Внутрижелудочное введение препарата Ремаксолин в дозе до 2000 мг/кг кроликам обоих полов в исследовании токсичности при однократном введении не вызвало изменений поведения и общего состояния животных. Летальность отсутствовала. Морфологические изменения внутренних органов и головного мозга у опытных животных отсутствовали.

При экспериментальном изучении препарат не оказывал эмбриотоксического действия, не влиял на репродуктивную функцию экспериментальных животных, не проявлял сенсибилизирующих и иммунотоксических свойств, не проявлял генотоксических свойств.

Введение препарата экспериментальным животным не сопровождалось местно­раздражающим действием и не вызывало аллергических реакций.

Препарат Ремаксолин показан к применению у взрослых с 18 лет для терапии:

• синдрома внутрипеченочного холестаза при хронических диффузных заболеваниях печени (алкогольная болезнь печени, токсическое поражение печени, фиброз и склероз печени, жировая дегенерация печени, хронический гепатит);
• других нарушений функции печени вследствие острого или хронического ее повреждения (токсические, алкогольные, вирусные, лекарственные гепатиты).

Гиперчувствительность к инозину и/или метионину, и/или никотинамиду, и/или янтарной кислоте, и/или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Препарат Ремаксолин следует применять с осторожностью при нефролитиазе, подагре, гиперурикемии.

Беременность

Данные о применении инозина, метионина, никотинамида и янтарной кислоты у беременных женщин отсутствуют. Исследования репродуктивной токсичности на животных не свидетельствуют о наличии прямых или непрямых вредных эффектов (см. раздел 5.3). Не следует применять препарат Ремаксолин во время беременности.

Лактация

В период лечения препаратом Ремаксолин грудное вскармливание следует прекратить.

Режим дозирования

Препарат принимают по 2 таблетки 1 раз в день в течение 10 дней.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Исследования среди пациентов пожилого возраста не проводились. В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата такими пациентами.

Пациенты с почечной недостаточностью

Исследования среди пациентов с нарушением функции почек не проводились. У пациентов с нарушением функции почек изменение режима дозирования не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Ремаксолин у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Внутрь.

Таблетки следует принимать после еды, не разжёвывая, запивая водой (100 мл).

Резюме профиля безопасности

Данные о неблагоприятных реакциях, зарегистрированных при применении препарата Ремаксолин по 2 таблетки 1 раз в день в течение 10 дней получены из сравнительного рандомизированного клинического исследования RXA-II-III-Chol-2022 у пациентов с синдромом внутрипеченочного холестаза при хронических диффузных заболеваниях печени.

Возможно повышение уровня мочевой кислоты в крови при применении инозина. Для снижения риска повышения уровня мочевой кислоты в крови препарат Ремаксолин следует применять с осторожностью при нефролитиазе, подагре, гиперурикемии (см. раздел 4.4).

Табличное резюме нежелательных реакций

Классификация частоты встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но < 1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Нежелательные реакции представлены в таблице 1 в соответствии с системно­органным классом.

Таблица 1. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, применявших препарат Ремаксолин в исследовании RXA-II-III-Chol-2022, n = 130.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Беларусь РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Адрес: 220045, г. Минск, Товарищеский пер., 2а

Телефон: +375 (17) 242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.rceth.by

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13, (БЦ «Нурсаулет 2»)

Телефон: +7 (7172) 235-135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.ndda.kz

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики

Адрес: 720044, г. Бишкек, ул. 3-я линия, 25

Телефон: +996 (312) 21-92-88, «горячая линия» 0-800-800-26-26

Электронная почта: pharm@dlsmi.kg

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.dlsmi.kg/

Сведения о передозировке препарата отсутствуют.

Исследования взаимодействия не проводились.

Несовместимость

Не применимо.

Вспомогательные вещества

Данный препарат содержит 0,11 мг красителя желтого «солнечный закат» (Е110) в 1 таблетке, который может вызвать аллергические реакции и может оказывать отрицательное влияние на активность и внимание детей.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 таблетке, то есть, по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами специально не изучалось.

При развитии нежелательной реакции (головокружение), необходимо отказаться от работы с точными механизмами, управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из плёнки двухслойной полимерной поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной (ПВХ/ПВДХ) и фольги алюминиевой для упаковки.

По 2 контурные ячейковые упаковки по 10 таблеток вместе с инструкцией по медицинскому применению (листок-вкладыш) в пачке из картона. Для контроля первого вскрытия боковые клапаны пачки могут быть заклеены этикетками.

Хранить в оригинальной упаковке (контурная ячейковая упаковка в пачке) для защиты от света, при температуре не выше 30°С.

Особые требования отсутствуют.

2 года.