Инозин+Никотинамид+Рибофлавин+Янтарная кислота (Inosinum + Nicotinamidum + Riboflavinum + Acidum succinicum)

Механизм действия

Фармакологические эффекты обусловлены комплексным воздействием входящих в состав препарата компонентов. Все компоненты являются естественными метаболитами организма и стимулируют тканевое дыхание. Метаболическая энергокоррекция, антигипоксическая и антиоксидантная активность определяются взаимодополняющим действием янтарной кислоты, инозина, никотинамида и рибофлавина. Препарат усиливает интенсивность аэробного гликолиза, что приводит к активации утилизации глюкозы и β-окисления жирных кислот, а также стимулирует синтез γ-аминомасляной кислоты в нейронах. Увеличивает устойчивость мембран нервных и глиальных клеток к ишемии (снижение концентрации нейроспецифических белков). Улучшает коронарный и мозговой кровоток, активирует метаболические процессы в центральной нервной системе, восстанавливает нарушенное сознание, способствует регрессу неврологической симптоматики и улучшает когнитивные функции мозга. Обладает быстрым пробуждающим действием при посленаркозном угнетении сознания. Янтарная кислота — эндогенный внутриклеточный метаболит цикла Кребса, выполняющий универсальную энергосинтезирующую функцию. При участии кофермента флавинадениндинуклеотида (ФАД) митохондриальным ферментом сукцинатдегидрогеназой быстро трансформируется в фумаровую кислоту и далее в другие метаболиты цикла трикарбоновых кислот. Стимулирует аэробный гликолиз и синтез АТФ. Улучшает тканевое дыхание за счёт активации транспорта электронов в митохондриях. Конечными продуктами метаболизма являются двуокись углерода и вода. Рибофлавин (витамин В₂) — флавиновый кофермент, активирующий сукцинатдегидрогеназу и окислительно-восстановительные реакции цикла Кребса. Никотинамид (витамин РР, амид никотиновой кислоты) — в клетках путём каскада биохимических реакций трансформируется в никотинамидадениндинуклеотид (НАД) и его фосфат (НАДФ), активируя никотинамид-зависимые ферменты цикла Кребса, необходимые для клеточного дыхания и стимуляции синтеза АТФ. Инозин — производное пурина, предшественник АТФ. Обладает способностью активировать ряд ферментов цикла Кребса, стимулируя синтез ключевых ферментов-нуклеотидов: ФАД и НАД. При терапии диабетической полинейропатии реализуется антиоксидантное действие препарата. Данные о клинической эффективности В многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях у пациентов в остром периоде ишемического инсульта (исследования 2004 г. и CYTfishins, 2009) применение препарата в первые 24 часа от начала инсульта сопровождалось уменьшением очага поражения, восстановлением неврологического статуса и снижением уровня инвалидизации в отдалённом периоде. Отмечено достоверно более отчётливое восстановление интеллектуально-мнестических функций и когнитивной сферы. В международном многоцентровом рандомизированном исследовании при ЧМТ («МИТРА»): применение добавлялось к стандартной схеме терапии у пациентов с ушибом головного мозга (шкала Глазго 9–14 баллов). Полного восстановления (категория 8 по Расширенной шкале исходов Глазго) достигли 73,33% пациентов группы препарата против 29,63% в группе плацебо (ОШ 6,53; 95% ДИ 3,30–13,41; p<0,0001). В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании при диабетической полинейропатии («ЦИЛИНДР», n=216, ступенчатая терапия): снижение общего балла по шкале TSS составило –2,65 в группе препарата против –1,73 в группе плацебо (p<0,001). В многоцентровом исследовании профилактики когнитивных расстройств после обширных хирургических вмешательств у пожилых пациентов («CYT-cog-16», n=200): разница по шкале MoCA в конце периода терапии составила 1,56 балла (95% ДИ 1,02–2,11) в пользу препарата; различия по шкале MMSE на день 90 также статистически значимы (p=0,003).

Всасывание.

Раствор для внутривенного введения: вводится непосредственно в кровоток (внутривенно капельно), всасывание не применимо.

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой: препарат обладает высокой биодоступностью при пероральном приёме. Янтарная кислота при приёме внутрь проникает из желудочно-кишечного тракта в кровь и ткани. Инозин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; время достижения максимальной концентрации (Тmax) — 5 ч, среднее время удержания — 5,5 ч. Никотинамид: Тmax — 2 ч, среднее время удержания — 4,5 ч. Рибофлавин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. [2]

Распределение.

Раствор для внутривенного введения (однократное в/в инфузионное введение 20 мл в разведении 200 мл растворителя, скорость 4 мл/мин, исследование CTF-amp-I-2019):

Данные представлены в виде медианы. Статистически значимых различий фармакокинетических показателей при использовании разных растворителей не выявлено (Dunn test, p>0,05). [1]

Таблетки: инозин — равновесный объём распределения около 20 л; никотинамид быстро распределяется во всех тканях (равновесный объём распределения около 500 л), проникает через плаценту и в грудное молоко; рибофлавин распределяется неравномерно (наибольшее количество в миокарде, печени, почках), связь с белками плазмы 60%, проникает через плаценту и в грудное молоко. [2]

Биотрансформация.

Инозин метаболизируется в печени с образованием инозинмонофосфата, который в последующем окисляется до мочевой кислоты. Никотинамид метаболизируется в печени с образованием N-метилникотинамида. Рибофлавин трансформируется во флавинаденинмononуклеотид (ФМН) и флавинадениндинуклеотид (ФАД) в митохондриях. Янтарная кислота участвует в реакциях энергетического обмена и полностью распадается до конечных продуктов обмена (двуокиси углерода и воды); при пероральном приёме — в течение 30 минут. [1,2]

Элиминация.

Раствор для внутривенного введения: инозин и никотинамид выводятся почками; рибофлавин выводится почками, частично в форме метаболита; в высоких дозах — преимущественно в неизменённом виде. [1]

Таблетки: инозин выводится почками в незначительном количестве; никотинамид выводится почками; рибофлавин выводится почками преимущественно в виде метаболитов. [2]

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста: изменение режима дозирования не требуется [1,2]. Пациенты с почечной недостаточностью: изменение режима дозирования не требуется [1]. Пациенты с нарушением функции печени: изменение режима дозирования не требуется [1,2].

• Инфаркт мозга (Раствор для в/в введения [1])
• Последствия цереброваскулярных болезней: инфаркт мозга, церебральный атеросклероз (Раствор для в/в введения [1]; таблетки [2])
• Гипертензивная энцефалопатия (Таблетки [2])
• Токсическая и гипоксическая энцефалопатия при острых и хронических отравлениях, эндотоксикозах, посленаркозном угнетении сознания; профилактика и лечение гипоксической энцефалопатии при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением (Раствор для в/в введения [1])
• Диабетическая полинейропатия (Раствор для в/в введения [1]; таблетки [2])
• Профилактика когнитивных расстройств после обширных хирургических вмешательств у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) (Раствор для в/в введения [1]; таблетки [2])
• Острый период черепно-мозговой травмы — ушиб головного мозга средней степени тяжести без сдавления (Раствор для в/в введения [1])
• Неврастения (повышенная раздражительность, утомляемость, утрата способности к длительному умственному и физическому напряжению) (Таблетки [2])
• Ранний восстановительный период острого нарушения мозгового кровообращения при проведении комплексной реабилитации (Таблетки [2])
• Церебральная ишемия у новорождённых, в том числе недоношенных (срок гестации 28–36 недель) (Раствор для в/в введения [1])

• Гиперчувствительность к любому из действующих веществ (инозину, никотинамиду, рибофлавину, янтарной кислоте) или к вспомогательным веществам препарата. [1,2]
• Беременность. [1]
• Период грудного вскармливания (лактация). [1]
• Критическое состояние (до стабилизации центральной гемодинамики) и/или снижение парциального давления кислорода в артериальной крови ниже 60 мм рт.ст. (кроме периода новорождённости) — для раствора для внутривенного введения. [1]

• Нефролитиаз. [1,2]
• Подагра. [1,2]
• Гиперурикемия. [1,2]
• Сахарный диабет (необходим контроль уровня глюкозы крови). [1,2]
• Болезни органов пищеварения: эрозии, язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки, гастриты и дуодениты в стадии обострения — для таблеток. [2]
• Артериальная гипотензия — для таблеток. [2]
• Гипертоническая болезнь (может потребоваться коррекция доз гипотензивных препаратов) — для таблеток. [2]
• Пациенты, которым выполнена кардиохирургическая операция с использованием аппарата искусственного кровообращения (из-за отсутствия клинических исследований у данной группы пациентов) — для таблеток. [2]

Беременность. Применение препарата при беременности противопоказано из-за отсутствия клинических исследований в этой группе пациенток. [1]

Лактация. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано из-за отсутствия клинических исследований в этой группе пациенток. Никотинамид и рибофлавин проникают в грудное молоко. [1]

В исследованиях на животных влияние на фертильность отсутствует. [1]

Раствор для внутривенного введения — взрослые:

Вводят только внутривенно капельно в разведении на 100–200 мл 5–10% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида. Скорость введения — 3–4 мл/мин.

Инфаркт мозга: 10 мл на введение с интервалом 8–12 ч в течение 10 дней, начиная в максимально ранние сроки. При тяжёлом течении — разовая доза до 20 мл.

Последствия цереброваскулярных болезней (инфаркт мозга, церебральный атеросклероз): 10 мл 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Токсическая и гипоксическая энцефалопатия: 10 мл 2 раза в сутки с интервалом 8–12 ч в течение 5 дней. При коматозном состоянии — 20 мл в разведении на 200 мл. При посленаркозном угнетении сознания — однократно в тех же дозах. При кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением — 20 мл в разведении на 200 мл 5% раствора декстрозы за 3 дня до операции, в день операции и в течение 3 дней после операции.

Диабетическая полинейропатия: 20 мл в разведении на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида 1 раз в сутки в течение 10 дней. На следующие сутки после окончания курса назначают таблетки по 2 таблетки 2 раза в сутки с интервалом 8–10 ч в течение 75 дней.

Профилактика когнитивных расстройств после обширных хирургических вмешательств (пожилые, старше 60 лет): 20 мл в разведении на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида, курс 7 дней: за сутки до операции, интраоперационно (после вводного наркоза, в течение 30 мин от начала операции), затем 5 дней после операции. Далее — таблетки по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 25 дней.

Черепно-мозговая травма (ушиб средней степени тяжести): 20 мл в разведении на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида 2 раза в сутки с интервалом 12±2 ч. Курс — 10 дней.

Пациенты пожилого возраста, с почечной недостаточностью, с нарушением функции печени: коррекция дозы не требуется.

Раствор для внутривенного введения — дети (новорождённые, в том числе недоношенные, при церебральной ишемии):

Суточная доза — 2 мл/кг. Вводят внутривенно капельно (медленно) после разведения в 5% или 10% растворе декстрозы (не менее чем в соотношении 1:5) с помощью инфузионного насоса со скоростью от 1 до 4 мл/ч. Первое введение — в первые 12 ч после рождения (оптимально — в первые 2 ч жизни). Курс лечения — в среднем 5 суток.

У новорождённых, находящихся на ИВЛ: при появлении признаков смешанного (респираторно-метаболического) алкалоза необходимо уменьшить скорость введения или временно прекратить инфузию. При сохранённом спонтанном дыхании или СИПАП — при появлении лабораторных признаков метаболического алкалоза (угроза апноэ).

Контроль показателей КОС капиллярной крови — не реже 2 раз в сутки; по возможности — контроль сывороточного лактата и глюкозы.

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой — взрослые:

Принимают по 2 таблетки 2 раза в сутки с интервалом 8–10 ч, не менее чем за 30 минут до еды, не разжёвывая, запивая водой (100 мл). Рекомендован приём в утреннее и дневное время (не позднее 18 часов).

Последствия инфаркта мозга, другие цереброваскулярные болезни, неврастения: 25 дней. Рекомендуется повторение курса с интервалом 1 месяц.

Диабетическая полинейропатия: 75 дней (после окончания курса в/в введения).

Профилактика когнитивных расстройств после обширных хирургических вмешательств: 25 дней (после окончания курса в/в введения, с 144 (+4) ч после начала операции).

Ранний восстановительный период ОНМК при реабилитации: 25 дней (после окончания курса в/в введения).

Дети до 18 лет: безопасность и эффективность не установлены. Пациенты пожилого возраста, с печёночной или почечной недостаточностью: коррекция дозы не требуется.

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, анафилактический шок — Очень редко (Раствор для в/в введения [1])

Нарушения метаболизма и питания

Транзиторная гипогликемия — Очень редко [1,2]

Гиперурикемия — Очень редко [1,2]

Обострение подагры — Очень редко [1,2]

Алкалоз (у новорождённых, в том числе недоношенных) — Очень редко (Раствор для в/в введения [1])

Психические нарушения

Психомоторное возбуждение (беспокойство, повышенная двигательная активность) — Очень редко (Раствор для в/в введения [1])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень редко [1,2]

Головокружение — Очень редко (Раствор для в/в введения [1])

Парестезия — Очень редко (Раствор для в/в введения [1])

Тремор — Очень редко (Раствор для в/в введения [1])

Гипестезия — Очень редко (Раствор для в/в введения [1])

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия, кратковременные боли и дискомфорт в области грудной клетки, ощущение учащения или усиления сердечных сокращений — Очень редко (Раствор для в/в введения [1])

Нарушения со стороны сосудов

Повышение или понижение артериального давления, гиперемия или бледность кожных покровов — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Затруднение дыхания (одышка), удушье, першение в горле, сухой кашель, осиплость голоса, парестезия в носу, дизосмия, бронхоспазм — Очень редко (Раствор для в/в введения [1])

Учащённое дыхание — Очень редко (Раствор для в/в введения [1])

Желудочно-кишечные нарушения

Горечь, сухость, металлический привкус во рту, кратковременные боли и дискомфорт в эпигастральной области, тошнота, рвота, гипестезия полости рта, диспепсия — Очень редко (Раствор для в/в введения [1])

Боли и дискомфорт в эпигастральной области, тошнота — Очень редко (Таблетки [2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд, сыпь (зудящая, макулёзная), крапивница, ангионевротический отёк, отёчность лица, потливость — Очень редко (Раствор для в/в введения [1])

Зуд, крапивница, сыпь — Очень редко (Таблетки [2])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Озноб, чувство жара, слабость, повышение температуры тела, боль и покраснение по ходу вены — Редко (Раствор для в/в введения [1])

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Данные о передозировке препарата отсутствуют. [1,2]

Лечение. При передозировке проводить симптоматическую терапию. [1,2]

Бактериостатические антибиотики (тетрациклины, макролиды, линкозамиды)

Рибофлавин уменьшает активность доксициклина, тетрациклина, окситетрациклина, эритромицина и линкомицина. При совместном назначении следует учитывать возможное снижение антибактериальной эффективности данных препаратов. [1,2]

Стрептомицин (J01GA01)

Рибофлавин несовместим со стрептомицином. [1,2]

Трициклические антидепрессанты (ТЦА)

Имипрамин и амитриптилин за счёт блокады флавинокиназы нарушают включение рибофлавина во флавинадениндинуклеотид (ФАД) и флавинмononуклеотид (ФМН) и увеличивают его выведение с мочой. При совместном применении возможно снижение активности рибофлавина. [1,2]

Хлорпромазин (N05AA01)

Хлорпромазин за счёт блокады флавинокиназы нарушает включение рибофлавина во ФМН и ФАД и увеличивает его выведение с мочой. При совместном применении возможно снижение активности рибофлавина. [1,2]

Тиреоидные гормоны

Тиреоидные гормоны ускоряют метаболизм рибофлавина. При необходимости совместного применения следует учитывать возможное снижение концентрации рибофлавина. [1,2]

Хлорамфеникол

Рибофлавин уменьшает и предупреждает побочные эффекты хлорамфеникола (нарушение гемопоэза, неврит зрительного нерва). Совместное применение допустимо. [1,2]

Препараты, стимулирующие гемопоэз

Совместим с препаратами, стимулирующими гемопоэз. [1,2]

Антигипоксанты

Совместим с антигипоксантами. [1,2]

Анаболические стероиды

Совместим с анаболическими стероидами. [1,2]

Контроль глюкозы крови. У больных сахарным диабетом лечение следует проводить под контролем уровня глюкозы крови — в связи с возможностью транзиторной гипогликемии. [1,2]

Окрашивание мочи. Возможно интенсивное окрашивание мочи в жёлтый цвет — вследствие экскреции рибофлавина почками. Данное явление не является клинически значимым. [1,2]

Краситель азорубин (таблетки). Препарат содержит 0,07 мг красителя азорубина (кармуазина, E 122) в 1 таблетке. Краситель может вызывать аллергические реакции, особенно у пациентов с отягощённым аллергологическим анамнезом. [2]

Контроль КОС у новорождённых. При введении препарата новорождённым (в том числе недоношенным) необходим контроль показателей КОС капиллярной крови не реже 2 раз в сутки. При появлении признаков метаболического или смешанного алкалоза — уменьшить скорость введения или временно прекратить инфузию. [1]

Несовместимость при внутривенном введении. Раствор для внутривенного введения не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением разрешённых растворителей (5–10% раствор декстрозы, 0,9% раствор натрия хлорида). [1]

Гипертоническая болезнь. При лечении таблетками у пациентов с гипертонической болезнью может потребоваться коррекция доз гипотензивных препаратов. [2]

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с точными механизмами из-за возможного развития побочного действия (головокружение, психомоторное возбуждение). При развитии указанных побочных эффектов следует отказаться от управления транспортными средствами и работы с точными механизмами. [1]