Реддитукс® (Redditux)

Действующее вещество: ритуксимаб*.

Каждый мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 10 мг ритуксимаба.

Каждый флакон с 10 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 100 мг ритуксимаба.

Каждый флакон с 50 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 500 мг ритуксимаба.

*Ритуксимаб – это генно-инженерное химерное моноклональное антитело мыши/человека, представляющее собой гликозилированный иммуноглобулин, включающий мышиные последовательности вариабельной области легкой и тяжелой цепей и последовательности константных областей IgG1 человека. Антитело получено с использованием суспензии клеточной культуры млекопитающих (яичник китайского хомячка) и очищено с помощью аффинной и ионообменной хроматографии, включая процедуры инактивации и удаления специфических вирусов.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Ритуксимаб – химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95 % случаев при В-клеточных НХЛ. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена, и поэтому не конкурирует за связывание с антителом.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако в некоторых случаях продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше.

У пациентов с РА продолжительность снижения количества В-клеток в периферической крови варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества. У небольшого числа пациентов наблюдается длительное снижение количества В-клеток в периферической крови (в течение двух и более лет после последней дозы препарата).

У пациентов с ГПА и МПА снижение числа CD19-положительных В-клеток в периферической крови до уровня менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых инфузий ритуксимаба и у большинства пациентов сохраняется на данном уровне в течение 6 месяцев.

Антихимерные антитела выявлены у 1,1 % (4/356) обследованных пациентов с НХЛ. Антимышиные антитела у 67 обследованных пациентов не выявлены.

Клиническая эффективность и безопасность

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная лимфома

Ритуксимаб, предназначенный для монотерапии

1. Начальная терапия, один раз неделю в количестве 4 доз.

В опорном исследовании 166 пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или ФЛ получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м² посредством в/в инфузии один раз в неделю в количестве 4 доз.

Частота общего ответа (ЧОО) в популяции в соответствии с назначенным лечением (ITT) составила 48 % (95 % ДИ: 41–56 %), частота полного ответа (ПО) – 6 %, а частота частичного ответа (ЧО) – 42 %. Прогнозируемая медиана времени до прогрессирования (ВДП) у пациентов с ответом составила 13,0 месяца.

В анализе в подгруппах ЧОО была выше у пациентов с гистологическими подтипами В, С и D по классификации IWF по сравнению с подтипом А по IWF (58 % по сравнению с 12 %), выше у пациентов с наибольшим диаметром очага поражения < 5 см по сравнению с поражениями с наибольшим диаметром > 7 см (53 % по сравнению с 38 %) и выше у пациентов с химиочувствительным рецидивом по сравнению с химиоустойчивым рецидивом (определяли как длительность ответа < 3 месяцев) (50 % по сравнению с 22 %). ЧОО у пациентов, которым ранее проводили аутологичную трансплантацию костного мозга (АТКМ), составила 78 % по сравнению с 43 % у пациентов, не подвергавшихся АТКМ. Возраст, пол, стадия лимфомы, исходный диагноз, наличие или отсутствие массивного поражения лимфатических узлов, нормальный или повышенный уровень ЛДГ и наличие экстранодального заболевания не оказывали статистически значимого влияния (точный критерий Фишера) на ответ на ритуксимаб.

Отмечалась статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга. Ответ на лечение зарегистрировали у 40 % пациентов с поражением костного мозга по сравнению с 59 % пациентов без поражения костного мозга (р = 0,0186). Этот факт не был подтвержден в анализе методом пошаговой логистической регрессии, в котором следующие факторы были идентифицированы как прогностические факторы: гистологический тип, положительный статус bcl-2 на исходном уровне (ИУ), резистентность к последней химиотерапии и массивное поражение лимфоузлов.

2. Начальная терапия, один раз неделю в количестве 8 доз.

В многоцентровом несравнительном исследовании 37 пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или ФЛ получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м² посредством в/в инфузии один раз в неделю в количестве 8 доз. ЧОО составила 57 % (95 % ДИ: 41–73 %; ПО – 14 %, ЧО – 43 %) с прогнозируемой медианой ВДП для пациентов с ответом на терапию, равной 19,4 месяца (диапазон: 5,3–38,9 месяца).

3. Начальная терапия, массивное поражение лимфоузлов, один раз в неделю в количестве 4 доз.

В объединенных данных трех исследований 39 пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или ФЛ с массивным поражением лимфатических узлов (один участок поражения диаметром ≥ 10 см), получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м² в виде в/в инфузии один раз в неделю в количестве 4 доз. ЧОО составляла 36 % (95 % ДИ: 21–51 %; ПО – 3 %, ЧО – 33 %), прогнозируемая медиана ВДП у пациентов с ответом на терапию составляла 9,6 месяца (диапазон: 4,5‒26,8 месяца).

4. Повторная терапия, один раз неделю в количестве 4 доз.

В многоцентровом несравнительном исследовании 58 пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или ФЛ, у которых был достигнут объективный клинический ответ на предыдущий курс терапии ритуксимабом, повторно получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м² посредством в/в инфузии один раз в неделю в количестве 4 доз. Три пациента прошли два курса терапии ритуксимабом до включения в исследование, и, следовательно, проходили третий курс в рамках исследования. Два пациента получали повторную терапию дважды в исследовании. Для 60 повторных курсов терапии в исследовании ЧОО составила 38 % (95 % ДИ: 26–51 %, ПО – 10 %, ЧО – 28 %) с прогнозируемой медианой ВДП для пациентов с ответом на лечение, равной 17,8 месяца (диапазон: 5,4–26,6 месяца). Этот показатель выше по сравнению с ВДП, достигнутой после предыдущего курса терапии ритуксимабом (12,4 месяца).

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией

1. Начальная терапия

В открытом рандомизированном исследовании в общей сложности 322 ранее не получавших лечение пациента с ФЛ были рандомизированы для получения либо химиотерапии CVP (циклофосфамид – 750 мг/м², винкристин – от 1,4 мг/м² до максимум 2 мг в день 1 и преднизолон – 40 мг/м²/сутки в день 1‒5) один раз в 3 недели в течение 8 циклов либо ритуксимаба в дозе 375 мг/м² в комбинации с CVP (R-CVP). Ритуксимаб вводили в первый день каждого цикла терапии. В общей сложности 321 пациент (162 – R-CVP, 159 – CVP) получил терапию и был включен в анализы эффективности.

Медиана последующего наблюдения составила 53 месяца. Терапия R-CVP характеризовалась значимым преимуществом перед терапией CVP по первичной конечной точке – время до констатации неэффективности терапии (27 месяцев по сравнению с 6,6 месяца, р < 0,0001, логранговый критерий). Доля пациентов с ответом на терапию со стороны опухоли (ПО, нПО [неподтвержденный полный ответ], ЧО) была значимо выше (р < 0,0001, критерий хи-квадрат) в группе R-CVP (80,9 %), чем в группе CVP (57,2 %). Терапия R-CVP значимо увеличивала ВДП или смерти по сравнению с CVP: 33,6 месяца и 14,7 месяца соответственно (р < 0,0001, логранговый критерий). Медиана длительности ответа составила 37,7 месяца в группе R-CVP и 13,5 месяца в группе CVP (р < 0,0001, логранговый критерий). Различия между группами терапии в отношении общей выживаемости (ОВ) демонстрировали значимое клиническое преимущество (р = 0,029, логранговый критерий со стратификацией по центрам): показатели выживаемости через 53 месяца составили 80,9 % у пациентов в группе R-CVP и 71,1 % у пациентов в группе CVP.

Результаты трех других рандомизированных исследований с применением ритуксимаба в комбинации с химиотерапией, отличной от CVP (CHOP, МСР, CHVP/интерферон-α), также демонстрировали значимые улучшения с точки зрения частоты ответа, зависящих от времени параметров, а также ОВ. Ключевые результаты всех четырех исследований представлены в таблице 8 далее.

Таблица 8. Краткий обзор ключевых результатов четырех рандомизированных исследований II фазы, в рамках которых оценивали эффективность ритуксимаба в комбинации с различными режимами химиотерапии при ФЛ

Сокращения: ВБП = выживаемость без прогрессирования, ВДНТ = время до констатации неэффективности терапии, показатели ДВ = доля выживших на момент анализа, БСВ = бессобытийная выживаемость.

2. Поддерживающая терапия ритуксимабом

• Ранее не леченная фолликулярная неходжкинская лимфома

В международном многоцентровом открытом проспективном исследовании III фазы 1193 пациента с ранее не леченной прогрессирующей ФЛ получали индукционную терапию R-СНОР (n = 881), R-CVP (n = 268) или R-FCM (n = 44) (по выбору исследователя). В общей сложности у 1078 пациентов наблюдался ответ на индукционную терапию, 1018 из них были рандомизированы в группы поддерживающей терапии ритуксимабом (n = 505) или наблюдения (n = 513). Две группы терапии были хорошо сбалансированы в отношении исходных характеристик пациентов и статуса заболевания. Поддерживающая терапия ритуксимабом включала однократную в/в инфузию ритуксимаба в дозе 375 мг/м² площади поверхности тела один раз в 2 месяца до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода в 2 года.

Предусмотренный первичный анализ проводили по истечении медианы времени наблюдения – 25 месяцев после рандомизации. Поддерживающая терапия ритуксимабом обеспечивала клинически и статистически значимое улучшение по первичной конечной точке – ВБП по оценке исследователя – по сравнению с наблюдением у пациентов с ранее не леченной фолликулярной НХЛ (см. таблицу 9 далее). Такое улучшение ВБП было подтверждено независимым наблюдательным комитетом (ННК). Значимая польза от поддерживающей терапии ритуксимабом также наблюдалась по вторичным конечным точкам – БСВ, времени до следующей терапии лимфомы (ВДСТЛ), времени до следующей химиотерапии (ВДСХТ) и ЧОО (см. таблицу 9 далее).

Поддерживающая терапия ритуксимабом стабильно приносила пользу во всех исследованных подгруппах: по полу (мужской, женский), возрасту (< 60 лет, ≥ 60 лет), индексу FLIPI (1, 2 или 3), индукционной терапии (R-CHOP, R-CVP или R-FCM) и независимо от качества ответа на индукционную терапию (ПО или ЧО).

• Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная неходжкинская лимфома

В международном многоцентровом проспективном открытом исследовании III фазы 465 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной НХЛ были рандомизированы на первом этапе для получения индукционной терапии CHOP (n = 231) или ритуксимаба для внутривенного введения + CHOP (n = 234). Две группы терапии были хорошо сбалансированы в отношении исходных характеристик пациентов и статуса заболевания.

В общей сложности 334 пациента, достигшие полной или частичной ремиссии после индукционной терапии, были рандомизированы на втором этапе для получения поддерживающей терапии ритуксимабом (n = 167) или наблюдения (n = 167).

Поддерживающая терапия ритуксимабом включала однократную в/в инфузию ритуксимаба в дозе 375 мг/м² площади поверхности тела один раз в 3 месяца до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода в два года.

В итоговый анализ эффективности были включены все пациенты, рандомизированные в обеих частях исследования. По истечении медианы времени наблюдения в 31 месяц у пациентов, рандомизированных в индукционную фазу лечения, терапия R-CHOP значимо улучшала исход у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной НХЛ по сравнению с терапией CHOP (см. таблицу 10 далее).

Таблица 10. Индукционная фаза: обзор результатов оценки эффективности для CHOP по сравнению с R-CHOP (медиана времени наблюдения: 31 месяц)

¹⁾ Показатели были рассчитаны по отношениям рисков.

²⁾ Последний ответ на терапию со стороны опухоли по оценке исследователя. «Первичным» статистическим критерием «ответа» был критерий тенденции ПО по сравнению с ЧО по сравнению с отсутствием ответа (р < 0,0001).

Сокращения: Н/У = не установлено; НД = не достигнуто; мес. = месяцы.

У пациентов, рандомизированных в фазу поддерживающей терапии в рамках исследования, медиана времени наблюдения составила 28 месяцев с момента рандомизации в группу поддерживающей терапии. При поддерживающей терапии ритуксимабом наблюдалось клинически и статистически значимое улучшение по первичной конечной точке, ВБП (время от рандомизации в группу поддерживающей терапии до рецидива, прогрессирования заболевания или смерти) по сравнению с только наблюдением (логранговый критерий р < 0,0001). Медиана ВБП составила 42,2 месяца в группе поддерживающей терапии ритуксимабом по сравнению с 14,3 месяца в группе наблюдения. По данным регрессионного анализа Кокса риск прогрессирования заболевания или смерти был снижен на 61 % при проведении поддерживающей терапии ритуксимабом по сравнению с наблюдением (95 % ДИ: 45–72 %). По оценкам Каплана-Мейера, частота случаев без прогрессирования через 12 месяцев составила 78 % в группе поддерживающей терапии ритуксимабом по сравнению с 57 % в группе наблюдения. Результаты анализа ОВ подтвердили значимое преимущество поддерживающей терапии ритуксимабом над наблюдением (р = 0,0039, логранговый критерий). Поддерживающая терапия ритуксимабом снижала риск смерти на 56 % (95 % ДИ: 22–75 %).

Медиана времени до начала нового курса лечения лимфомы была значимо больше при проведении поддерживающей терапии ритуксимабом, чем при наблюдении (38,8 месяца по сравнению с 20,1 месяца, р < 0,0001 логранговый критерий). Риск начала нового лечения снизился на 50 % (95 % ДИ: 30‒64 %). У пациентов, достигших ПО/нПО в качестве лучшего ответа во время индукционной терапии, поддерживающая терапия ритуксимабом значимо увеличила медиану выживаемости без признаков заболевания (ВБПЗ) по сравнению с группой наблюдения (53,7 по сравнению с 16,5 месяца, р = 0,0003, логранговый критерий) (см. таблицу 11 далее). Риск рецидива у лиц с ПО снизился на 67 % (95 % ДИ: 39–82 %).

Таблица 11. Фаза поддерживающей терапии: обзор результатов оценки эффективности ритуксимабом по сравнению с наблюдением (медиана времени наблюдения: 28 месяцев)

^a: применимо только у пациентов, достигших ПО.

Польза поддерживающей терапии ритуксимабом была подтверждена во всех проанализированных подгруппах независимо от режима индукционной терапии (CHOP или R-CHOP) и качества ответа на индукционную терапию (ПО или ЧО) (см. таблицу 11). Поддерживающая терапия ритуксимабом значимо увеличила медиану ВБП у пациентов с ответом на индукционную терапию CHOP (медиана ВБП: 37,5 месяца по сравнению с 11,6 месяца в группе CHOP, р < 0,0001), а также у пациентов с ответом на индукционную терапию R-CHOP (медиана ВБП: 51,9 месяца по сравнению с 22,1 месяца в группе CHOP, р = 0,0071). Поддерживающая терапия ритуксимабом также обеспечила клинически значимое преимущество с точки зрения ОВ как у пациентов с ответом на терапию CHOP, так и у пациентов с ответом на терапию R-CHOP в индукционной фазе исследования.

Поддерживающая терапия ритуксимабом обеспечивала стабильный положительный эффект во всех исследованных подгруппах: по полу, возрасту (≤ 60 лет, > 60 лет), стадии (III, IV), общему состоянию по шкале ВОЗ (0 по сравнению с > 0), В-симптомам (отсутствуют, присутствуют), поражению костного мозга (нет или есть), Международному прогностическому индексу (IPI) (0–2 по сравнению с 3–5), индексу FLIPI (0–1 по сравнению с 2 по сравнению с 3–5), количеству участков вне узлов (0–1 по сравнению с > 1), количеству пораженных лимфатических узлов (< 5 по сравнению с ≥ 5), количеству схем предшествующей терапии (1 по сравнению с 2), лучшему ответу на предшествующую терапию (ПО/ЧО по сравнению с отсутствием изменений / прогрессированием заболевания), уровню гемоглобина (< 12 г/дл по сравнению с ≥ 12 г/дл), уровню β2-микроглобулина (< 3 мг/л по сравнению с ≥ 3 мг/л), активности ЛДГ (повышенная, не повышенная), за исключением небольшой подгруппы пациентов с массивным поражением лимфатических узлов.

• Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома у взрослых пациентов

В рандомизированном открытом исследовании всего 399 ранее не получавших лечение пациентов пожилого возраста (60–80 лет) с диффузной В-крупноклеточной лимфомой получали стандартную химиотерапию CHOP (циклофосфамид 750 мг/м², доксорубицин 50 мг/м², винкристин 1,4 мг/м², максимум 2 мг в день 1 и преднизолон 40 мг/м²/сутки в дни 1–5) один раз в 3 недели в течение 8 циклов или ритуксимаб в дозе 375 мг/м² + CHOP. Ритуксимаб применяли в первый день цикла терапии.

В итоговый анализ эффективности включали всех рандомизированных пациентов (197 – СНОР, 202 – R-CHOP), медиана продолжительности последующего наблюдения составляла приблизительно 31 месяц. Две группы терапии были хорошо сбалансированы в отношении исходных характеристик пациентов и статуса заболевания. Результаты окончательного анализа подтвердили, что терапия R-CHOP значимо увеличила продолжительность БСВ (первичный показатель оценки эффективности, для которого событиями были смерть, рецидив или прогрессирование лимфомы или начало нового лечения лимфомы) (р = 0,0001). Рассчитанная методом Каплана-Мейера медиана продолжительности БСВ составила 35 месяцев в группе R-CHOP по сравнению с 13 месяцами в группе CHOP, что соответствует снижению риска на 41 %. Через 24 месяца расчетные показатели ОВ составляли 68,2 % в группе R-CHOP по сравнению с 57,4 % в группе CHOP. Последующий анализ продолжительности ОВ, проводившийся с медианой продолжительности последующего наблюдения, равной 60 месяцам, подтвердил преимущество терапии R-CHOP над терапией CHOP (р = 0,0071), что соответствует снижению риска на 32 %.

Анализ всех вторичных показателей (ЧО, ВБП, ВБПЗ, длительность ответа) подтвердил терапевтический эффект от терапии R-CHOP по сравнению с терапией CHOP. Частота полного ответа после цикла 8 составила 76,2 % в группе R-CHOP и 62,4 % в группе CHOP (р = 0,0028). Риск прогрессирования заболевания снижался на 46 %, а риск рецидива – на 51 %.

Во всех подгруппах пациентов (по полу, возрасту, скорректированному по возрасту индексу IPI, стадии по классификации Анн-Арбор, статусу по шкале ECOG, уровню β2-микроглобулина, активности ЛДГ, уровню альбумина, В-симптомам, массивному поражению лимфатических узлов, участкам вне узлов, поражению костного мозга), ОР для БСВ и OB (R-CHOP по сравнению с CHOP) составило менее 0,83 и 0,95 соответственно. При терапии R-CHOP наблюдалось улучшение исходов как у пациентов с высокими рисками, так и у пациентов с низкими рисками согласно IPI, скорректированному по возрасту.

• Ранее не леченный и рецидивирующий/рефрактерный хронический лимфолейкоз

В двух открытых рандомизированных исследованиях в общей сложности 817 ранее не получавших лечение пациентов и 552 пациента с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ были рандомизированы в группы химиотерапии FC (флударабин 25 мг/м², циклофосфамид 250 мг/м², дни 1–3) один раз в 4 недели в течение 6 циклов или ритуксимаба в комбинации с режимом FC. Ритуксимаб применяли в дозе 375 мг/м² в первом цикле за один день до химиотерапии и в дозе 500 мг/м² в день 1 каждого последующего цикла терапии. Эффективность проанализировали в общей сложности у 810 пациентов (403 – R-FC, 407 – FC) в исследовании терапии первой линии (см. таблицу 12 и таблицу 13 далее) и у 552 пациентов (276 – R-FC, 276 – FC) в исследовании лечения рецидивирующего/рефрактерного заболевания (см. таблицу 14).

В исследовании терапии первой линии после медианы времени наблюдения продолжительностью 20,7 месяца медиана ВБП (первичная конечная точка) составила 40 месяцев в группе R-FC и 32 месяца в группе FC (р < 0,0001, логранговый критерий) (см. таблицу 12). Анализ ОВ продемонстрировал увеличение выживаемости в пользу группы R-FC (р = 0,0427, логранговый критерий). Эти результаты подтвердил более длительный период наблюдения: после медианы времени наблюдения в 48,1 месяца медиана ВБП составила 55 месяцев в группе R-FC и 33 месяца в группе FC (р < 0,0001, логранговый критерий); результаты анализа ОВ продолжали демонстрировать значимое преимущество терапии R-FC по сравнению с химиотерапией только FC (р = 0,0319, логранговый критерий). Преимущество с точки зрения ВБП стабильно наблюдали в большинстве подгрупп пациентов, проанализированных в соответствии с риском заболевания в начале исследования (т. е. стадии А‒С по Бине), оно было подтверждено более длительным периодом наблюдения (см. таблицу 13).

Таблица 12. Терапия первой линии при ХЛЛ – обзор результатов оценки эффективности ритуксимаба плюс FC по сравнению с монотерапией FC (медиана времени наблюдения – 20,7 месяца)

Частоту ответа и частоту ПО анализировали с применением критерия хи-квадрат.

*** Значения в скобках соответствуют медиане времени наблюдения в 48,1 месяца (ITT популяция: 409 – FC, 408 – R-FC).

Сокращения: н/п = неприменимо.

*: применимо только к пациентам с ПО, нЧО или ЧО в качестве ответа по завершении лечения;

**: применимо только к пациентам с ПО в качестве ответа по завершении лечения.

Таблица 13. Отношения рисков для ВБП согласно стадии по классификации Бине (ITT) (медиана времени наблюдения – 20,7 месяца)

Сокращения: ДИ = доверительный интервал.

*Значения соответствуют медиане времени наблюдения в 48,1 месяца (ITT популяция: 409 – FC, 408 – R-FC).

В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ медиана ВБП (первичная конечная точка) составляла 30,6 месяца в группе R-FC и 20,6 месяца в группе FC (р = 0,0002, логранговый критерий). Преимущество в отношении ВБП наблюдалось почти во всех подгруппах пациентов, проанализированных с учетом риска заболевания в начале исследования. Отметили небольшое и незначимое улучшение с точки зрения ОВ в группе R-FC по сравнению с группой FC.

Таблица 14. Терапия рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза – обзор результатов оценки эффективности ритуксимаба плюс FC по сравнению с монотерапией FC (медиана времени наблюдения – 25,3 месяца)

Частоту ответа и частоту ПО анализировали с применением критерия хи-квадрат.

*: применимо только к пациентам с ПО, нЧО или ЧО в качестве наилучшего общего ответа;

**: применимо только к пациентам с ПО в качестве наилучшего общего ответа.

Результаты других поддерживающих исследований с применением ритуксимаба в комбинации с другими схемами химиотерапии (включая CHOP, FCM, PC, PCM, бендамустин и кладрибин) для лечения пациентов с ХЛЛ также продемонстрировали высокую ЧОО и многообещающие показатели ВБП без добавления соответствующей токсичности.

Пациенты детского возраста

Многоцентровое открытое рандомизированное исследование химиотерапии только по схеме LMB (ГКС, винкристин, циклофосфамид, высокие дозы МТ, цитарабин, доксорубицин, этопозид и интратекальная терапия тремя лекарственными препаратами [МТ/цитарабин/ГКС]) или в комбинации с ритуксимабом проводили у ранее не леченных пациентов детского возраста с распространенной CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта / лейкозом Беркитта (зрелый В-клеточный острый лейкоз) или Беркиттоподобной лимфомой. Распространенное заболевание определяется как III стадия с повышенным уровнем ЛДГ («В-высокая»), (активность ЛДГ более чем в два раза превышает установленный верхний предел нормальных значений для взрослых [> N × 2]) или IV стадия или лейкоз Беркитта (зрелый В-клеточный острый лейкоз). Пациенты были рандомизированы для получения химиотерапии LMB или 6 в/в инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м² площади поверхности тела в комбинации с химиотерапией LMB (по две во время каждого из двух курсов индукционной терапии и по одной во время каждого из двух курсов консолидационной терапии) согласно схеме лечения LMB. В общей сложности в анализ эффективности были включены 328 рандомизированных пациентов, из которых один пациент в возрасте до 3 лет получал ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по схеме LMB.

Две группы лечения – LMB (химиотерапия LMB) и R-LMB (химиотерапия LMB в комбинации с ритуксимабом) – были хорошо сбалансированы с точки зрения исходных характеристик. Медиана возраста пациентов в группах LMB и R-LMB составила 7 и 8 лет соответственно. Примерно половина пациентов была включена в группу В (50,6 % в группе LMB и 49,4 % в группе R-LMB), 39,6 % – в группу С1 в обеих группах, а 9,8 % и 11,0 % – в группу СЗ в группах LMB и R-LMB, соответственно (см. раздел 4.2). Согласно классификации стадии заболевания по Мерфи, у большинства пациентов была либо лимфома Беркитта III стадии (45,7 % в группе LMB и 43,3 % в группе R-LMB), либо лейкоз Беркитта (зрелый В-клеточный острый лейкоз) без поражения ЦНС (21,3 % в группе LMB и 24,4 % в группе R-LMB). Менее чем у половины пациентов (45,1 % в обеих группах) отмечали поражение костного мозга, и у большинства пациентов (72,6 % в группе LMB и 73,2 % в группе R-LMB) не наблюдалось поражение ЦНС. Первичной конечной точкой оценки эффективности была БСВ, для которой событие определялось как возникновение прогрессирующего заболевания, рецидива, второго злокачественного новообразования, смерть по любой причине или отсутствие ответа, о чем свидетельствует обнаружение остаточных жизнеспособных клеток после второго курса терапии цитарабином и вепезидом (CYVE), в зависимости от того, что произойдет раньше. Вторичными конечными точками оценки эффективности были ОВ и ПО (полная ремиссия).

При проведении планового промежуточного анализа, в котором медиана последующего наблюдения составляла примерно 1 год, наблюдалось клинически значимое улучшение с точки зрения первичной конечной точки ВБП с оценкой годичного показателя в 94,2 % (95 % ДИ: 88,5–97,2 %) в группе R-LMB по сравнению с 81,5 % (95 % ДИ: 73,0–87,8 %) в группе LMB, и ОР, полученное с использованием скорректированной модели Кокса, составило 0,33 (95 % ДИ: 0,14−0,79). По рекомендации НКМД (независимый комитет по мониторингу данных), основанной на этом результате, рандомизация была остановлена и пациентам в группе LMB разрешили перейти на в/в введение ритуксимаба.

Первичный анализ эффективности был проведен у 328 рандомизированных пациентов с медианой периода последующего наблюдения, равной 3,1 года. Результаты представлены в таблице 15.

Таблица 15. Обзор результатов оценки первичной эффективности (ITT популяция

Первичный анализ эффективности показал преимущество в отношении БСВ ритуксимаба в комбинации с химиотерапией LMB по сравнению с химиотерапией LMB, с ОР БСВ, равным 0,32 (90 % ДИ: 0,17–0,58) по результатам регрессионного анализа Кокса с поправкой на национальную принадлежность, гистологический тип и группу лечения. Несмотря на то что между двумя группами лечения не отмечали значительных различий в числе пациентов, достигших ПО, преимущество добавления ритуксимаба к химиотерапии LMB также было продемонстрировано во вторичной конечной точке ОВ с ОР ОВ, равным 0,36 (95 % ДИ: 0,16–0,81).

Ревматоидный артрит

Эффективность ритуксимаба при РА была продемонстрирована в трех многоцентровых, опорных, двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях III фазы. У соответствующих критериям включения в исследование пациентов регистрировали активную форму РА тяжелой степени, диагностированного в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (АКР). Ритуксимаб применяли в виде двух в/в инфузий с интервалом в 15 дней.

Каждому курсу предшествовала внутривенная инфузия метилпреднизолона в дозе 100 мг. Одновременно все пациенты получали МТ внутрь. Кроме того, в исследовании WA17042 все пациенты одновременно получали пероральные ГКС в дни 2–7 и в дни 8–14 после первой инфузии.

Критерии повторного лечения различались в исследованиях с использованием одного из двух подходов: «лечение до наступления ремиссии», при котором пациенты получали лечение не чаще чем один раз в 6 месяцев, если по шкале DAS28 (индекс активности заболевания) не была достигнута ремиссия (т. е. DAS28-ESR ≥ 2,6), и стратегия «Лечение по мере необходимости» (т. е. «лечение ПМН»), основанная на оценке активности заболевания и/или возобновлении клинических симптомов (количество опухших и болезненных суставов ≥ 8); лечение проводили не чаще чем один раз в 16 недель.

В исследование WA17042 (REFLEX) было включено 517 пациентов, у которых наблюдали недостаточный ответ или непереносимость одного или нескольких ингибиторов ФНО (резистентность к ФНО). Первичной конечной точкой была доля пациентов, у которых был достигнут ответ на терапию при оценке по показателю АКР20 на неделе 24.

Пациенты получали ритуксимаб в дозе 2 × 1000 мг или плацебо. Пациенты находились под наблюдением после недели 24 на предмет долгосрочных конечных точек, включая радиографическую оценку на неделе 56. В течение этого времени пациенты могли получать дальнейшие курсы ритуксимаба в рамках протокола продленного исследования в открытом режиме. В соответствии с протоколом исследования в открытом режиме пациенты получали дальнейшие курсы, основанные на критериях «лечение ПМН».

В исследование WA17045 (SERENE) было включено 511 пациентов, у которых отмечали недостаточный ответ на МТ (резистентность к МТ) и которые не получали предшествующую терапию биологическими препаратами. Первичной конечной точкой была доля пациентов, у которых был достигнут ответ на терапию при оценке по показателю АКР20 на неделе 24. Пациенты получали плацебо в дозе 2 × 500 мг или в/в инфузию ритуксимаба в дозе 2 × 1000 мг. Осуществляли последующее наблюдение за пациентами по долгосрочным конечным точкам после недели 24, пациенты могли получать дальнейшие курсы ритуксимаба в соответствии с критерием «лечение до ремиссии». Сравнение доз активных препаратов проводили на неделе 48.

Результаты оценки активности заболевания

В этих исследованиях применение ритуксимаба (2 × 1000 мг) значимо увеличивало долю пациентов, у которых было достигнуто улучшение в соответствии с критериями АКР как минимум на 20 % по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию МТ (см. таблицу 16). Во всех исследованиях программы разработки терапевтическая польза была аналогичной у пациентов, независимо от возраста, пола, площади поверхности тела, расовой принадлежности, количества предшествующих курсов терапии и статуса заболевания. У пациентов с положительным результатом серологического исследования на связанные с заболеванием аутоантитела (ревматоидный фактор [РФ] и/или антитела к циклическому цитрулиновому пептиду [ЦЦП]) была продемонстрирована стабильно высокая эффективность по сравнению с монотерапией МТ во всех исследованиях. Эффективность у пациентов с положительным результатом серологического исследования была выше, чем у пациентов с отрицательным результатом, у которых эффективность оказалась умеренной.

Клинически и статистически значимое улучшение также отмечали по всем отдельным компонентам ответа по критериям АКР (число болезненных и припухших суставов, общая оценка пациентом и врачом, баллы индекса инвалидизации [HAQ], оценка боли и С-реактивного белка [мг/дл]).

Таблица 16. Перекрестное сравнение ответов по критериям АКР в исследованиях (ITT популяция)

Таблица 17. Перекрестное сравнение ответов по DAS28-ESR и EULAR в исследованиях (ITT популяция)

Значимое отличие от плацебо в первичной временной точке: * р ≤ 0,05, ** р ≤ 0,001, *** р ≤ 0,0001.

Ингибирование повреждения суставов

В исследованиях WA17042 и WA17047 структурное повреждение суставов оценивали радиографически по изменению модифицированного общего балла по Шарпу (TSS) и его компонентов – балла эрозии и балла сужения суставной щели.

В исследовании WA17042, проведенном с участием пациентов с резистентностью к ФНО, получавших ритуксимаб в комбинации с МТ, было продемонстрировано значимо менее выраженное радиографическое прогрессирование через 56 недель, чем у пациентов из группы монотерапии МТ. У большей доли пациентов, получавших ритуксимаб, также наблюдали отсутствие прогрессирования эрозий через 56 недель.

В исследовании WA17047 с участием пациентов, ранее не получавших МТ (755 пациентов с ранним РА продолжительностью от 8 недель до 4 лет), оценивали профилактику структурных повреждений суставов в качестве первичной цели (см. раздел 4.4). Пациенты получали плацебо в дозе 2 × 500 мг или в/в инфузию ритуксимаба в дозе 2 × 1000 мг. Начиная с недели 24 пациенты могли получать дальнейшие курсы ритуксимаба (или плацебо до недели 104) на основании критерия «лечение до ремиссии». Первичная конечная точка «изменение модифицированного общего балла по Шарпу (TSS)» продемонстрировала, что только при лечении ритуксимабом в дозе 2 × 1000 мг в комбинации с МТ наблюдалось значимое снижение скорости прогрессирования повреждения суставов (ППС) через 52 недели по сравнению с лечением комбинацией плацебо + МТ (см. таблицу 18). Снижение ППС было вызвано главным образом значимым уменьшением изменения балла эрозии.

Ингибирование скорости прогрессирования повреждения суставов также отмечали при долгосрочном наблюдении. В исследовании WA17042 радиографический анализ через 2 года продемонстрировал значимое снижение прогрессирования структурного повреждения суставов у пациентов, получавших ритуксимаб (2 × 1000 мг) + МТ по сравнению с монотерапией МТ, а также значимо более высокую долю пациентов с отсутствием прогрессирования повреждения суставов за 2-летний период.

Результаты оценки качества жизни

Пациенты, получавшие ритуксимаб, сообщили об улучшении всех исходов, сообщенных пациентами (опросники HAQ-DI, FACIT-Fatigue и SF-36 [Short Form-36 – краткий опросник по качеству жизни]). У пациентов, получавших ритуксимаб, отмечали значимое снижение индекса инвалидизации (HAQ-DI), утомляемости (FACIT-Fatigue) и улучшение в домене физического состояния здоровья по опроснику SF-36 по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию МТ.

Неходжкинская лимфома у взрослых пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа у 298 пациентов с НХЛ при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и центральный объем распределения в плазме (V1) составляют 0,14 л/сутки, 0,59 л/сутки и 2,7 л соответственно. Расчетная медиана конечного периода полувыведения (Т1/2) составляет 22 дня (диапазон: 6,1–52 дня). ИУ CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияют на CL2 ритуксимаба 375 мг/м² в/в 1 раз в неделю, в течение 4 недель (на основании данных, полученных у 161 пациента). Показатель CL2 выше у пациентов с более высоким уровнем CD 19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD 19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1,53–2,32 м²) и от химиотерапии по схеме СHОР и составляют 27,1 % и 19,0 % соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) не влияют на фармакокинетику ритуксимаба.

Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от вышеперечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность.

Ритуксимаб в дозе 375 мг/м² вводили в виде в/в инфузии с недельными интервалами (всего 4 дозы) 203 пациентам с НХЛ, ранее не получавшим лечение ритуксимабом. Среднее значение максимальной концентрации (Cmax) после четвертой инфузии составляло 486 мкг/мл (диапазон от 77,5 до 996,6 мкг/мл). Наблюдалась отрицательная корреляция между максимальными и минимальными уровнями ритуксимаба в сыворотке крови и исходными значениями числа циркулирующих CD19-положительных В-клеток и показателями бремени заболевания. Медианы уровней в сыворотке крови в равновесном состоянии были выше у пациентов с ответом на терапию по сравнению с пациентами без ответа. Уровни в сыворотке крови были выше у пациентов с подтипами В, С и D по Международной рабочей классификации (International Working Fonnulation, IWF) по сравнению с пациентами с подтипом А. Следы ритуксимаба обнаруживались в сыворотке крови пациентов в течение 3–6 месяцев после последнего введения препарата.

Ритуксимаб в дозе 375 мг/м² вводили в виде в/в инфузии с недельными интервалами (всего 8 доз) 37 пациентам с НХЛ. Среднее значение Cmax увеличивалось с каждой последующей инфузией, варьируясь от среднего значения 243 мкг/мл (диапазон: 16–582 мкг/мл) после первой инфузии до 550 мкг/мл (диапазон: 171–1177 мкг/мл) после восьмой инфузии.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба при проведении 6 инфузий в дозе 375 мг/м² в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был сопоставим с таковым при монотерапии ритуксимабом для в/в введения.

Распространенная CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная лимфома, лимфома Беркитта / лейкоз Беркитта (зрелый В-клеточный острый лейкоз) или Беркиттоподобная лимфома у пациентов детского возраста

В клиническом исследовании у пациентов детского возраста с распространенной CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта / лейкозом Беркитта (зрелым В-клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой фармакокинетика была изучена в подгруппе из 35 пациентов в возрасте от 3 лет и старше. Фармакокинетика в двух возрастных группах (≥ 3 до 12 лет и ≥ 12 до 18 лет) была сопоставима.

После двух в/в инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м² во время каждого из двух индукционных циклов терапии (циклы 1 и 2) с последующим введением одной в/в инфузии ритуксимаба в дозе 375 мг/м² во время каждого из циклов консолидационной терапии (циклы 3 и 4) Cmax была наибольшей после четвертой инфузии (цикл 2), среднее геометрическое значение составило 347 мкг/мл, последующее более низкое среднее геометрическое значение Cmax составило 247 мкг/мл (цикл 4). При применении данного режима дозирования сохранялись остаточные уровни препарата (средние геометрические: 41,8 мкг/мл [перед введением препарата в цикле 2; после цикла 1], 67,7 мкг/мл [перед введением препарата в цикле 3; после цикла 2] и 58,5 мкг/мл [перед введением препарата в цикле 4; после цикла 3]). Медиана периода полувыведения у пациентов детского возраста от 3 лет и старше составляла 26 дней.

Фармакокинетические характеристики ритуксимаба у пациентов детского возраста с распространенной CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта / лейкозом Беркитта (зрелым В-клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой были сопоставимы с теми, которые наблюдались у взрослых пациентов с НХЛ.

Фармакокинетические данные для возрастной группы ≥ 6 месяцев до 3 лет отсутствуют, однако прогноз популяционной фармакокинетики подтверждает сопоставимую системную экспозицию (AUC, Ctrough) в этой возрастной группе и у пациентов в возрасте ≥ 3 лет (таблица 26). Меньший исходный размер опухоли связан с более высокой экспозицией вследствие более низкого значения, зависимого от времени клиренса, однако уровни системной экспозиции, на которые влияют различные размеры опухоли, остаются в диапазоне экспозиции, которая была эффективна и имела приемлемый профиль безопасности.

Таблица 26. Прогнозируемые фармакокинетические параметры после введения ритуксимаба у пациентов детского возраста с распространенной CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта / лейкозом Беркитта (зрелым В-клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой

Результаты представлены в качестве медианы (мин–макс); значение Ctrough представляет собой значение, полученное перед введением препарата в цикле 4.

Хронический лимфолейкоз

Ритуксимаб вводили пациентам с ХЛЛ в виде в/в инфузии в дозе 375 мг/м² в первом цикле с повышением дозы до 500 мг/м² в каждом цикле (5 доз) в сочетании с флударабином и циклофосфамидом. После пятой инфузии в дозе 500 мг/м² среднее значение Сmax (n = 15) составляло 408 мкг/мл (диапазон 97–764 мкг/мл).

Ревматоидный артрит

После двух внутривенных инфузий ритуксимаба в дозе 1000 мг с 2-недельным интервалом средний конечный период полувыведения составлял 20,8 дня (диапазон: 8,58–35,9 дня), средний системный клиренс – 0,23 л/сут (диапазон: 0,091–0,67 л/сут), а средняя величина объема распределения в равновесном состоянии – 4,6 л (диапазон: 1,7–7,51 л). Анализ популяционной фармакокинетики этих же данных показал сходные средние значения системного клиренса и периода полувыведения – 0,26 л/сут и 20,4 дня соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики выявил, что площадь поверхности тела и пол были наиболее значимыми ковариатами, объясняющими межиндивидуальную вариабельность фармакокинетических параметров. После внесения поправки на площадь поверхности тела у мужчин отмечался больший объем распределения и более быстрый клиренс, чем у женщин. Связанные с полом фармакокинетические различия не считаются клинически значимыми, и коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетику ритуксимаба после в/в введения двух доз, 500 мг и 1000 мг в дни 1 и 15 оценивали в четырех исследованиях. Во всех этих исследованиях показатели фармакокинетики ритуксимаба были пропорциональны дозе в ограниченном изученном диапазоне. После проведения первой инфузии среднее значение Cmax ритуксимаба в сыворотке крови находилось в диапазоне от 157 до 171 мкг/мл при введении дозы 2 × 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл при введении дозы 2 × 1000 мг. После второй инфузии среднее значение Cmax находилось в диапазоне от 183 до 198 мкг/мл при введении дозы 2 × 500 мг и от 355 до 404 мкг/мл при введении дозы 2 × 1000 мг. Средний конечный период полувыведения находился в диапазоне от 15 до 16,5 дней в группе дозы 2 × 500 мг, и от 17 до 21 дня в группе дозы 2 × 1000 мг. После проведения второй инфузии среднее значение Cmax было на 16–19 % выше по сравнению с первой инфузией для обеих доз.

Фармакокинетику ритуксимаба оценивали после в/в введения двух доз 500 мг и 1000 мг при повторном лечении в рамках второго курса терапии. После проведения первой инфузии среднее значение Cmax ритуксимаба в сыворотке крови составляло от 170 до 175 мкг/мл при введении дозы 2 × 500 мг и от 317 до 370 мкг/мл при введении дозы 2 × 1000 мг. После проведения второй инфузии значение Cmax составляло 207 мкг/мл при дозе 2 × 500 мг и находилось в диапазоне от 377 до 386 мкг/мл при дозе 2 × 1000 мг. После второй инфузии при проведении второго курса терапии средний конечный период полувыведения составлял 19 дней при дозе 2 × 500 мг и находился в диапазоне от 21 до 22 дней при дозе 2 × 1000 мг. Фармакокинетические параметры ритуксимаба были сопоставимы на протяжении двух курсов терапии.

Фармакокинетические параметры в популяции пациентов с неудовлетворительным ответом на ингибиторы ФНО при использовании такой же схемы терапии (2 × 1000 мг в/в с 2-недельным интервалом) были аналогичными, средняя Cmax в сыворотке крови составляла 369 мкг/мл, а средний конечный период полувыведения – 19,2 дня.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

Данные популяционного фармакокинетического анализа у взрослых и детей с ГПА и МПА после четырех инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м² 1 раз в неделю представлены в таблице 27 ниже.

Таблица 27. Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых (U2639s/ITN021AI) и детей (WA25615) с ГПА и МПА

Фармакокинетические параметры ритуксимаба у взрослых при ГПА и МПА были сопоставимы с таковыми при РА.

Фармакокинетические параметры ритуксимаба у детей при ГПА и МПА были сопоставимы с таковыми у взрослых при ГПА и МПА, принимая во внимание влияние площади поверхности тела на клиренс и параметры объема распределения.

Пузырчатка обыкновенная

Данные популяционного фармакокинетического анализа после четырех инфузий ритуксимаба в дозе 1000 мг в дни 1, 15, 168 и 182 у взрослых пациентов с пузырчаткой обыкновенной представлены в таблице 28 ниже.

Таблица 28. Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов в исследовании 2 при пузырчатке обыкновенной

После первого курса терапии фармакокинетические параметры ритуксимаба у пациентов с пузырчаткой обыкновенной были сопоставимы с таковыми у пациентов при ГПА/МПА и при РА. После второго курса терапии средний клиренс ритуксимаба снизился на 28 %, в то время как центральный объем распределения не изменился.

Почечная и печеночная недостаточность

Фармакокинетические данные у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Особые группы пациентов

Объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин; коррекции дозы ритуксимаба не требуется.

Дети

Влияние площади поверхности тела на фармакокинетику ритуксимаба оценивалось в популяционном фармакокинетическом анализе данных пациентов с ГПА и МПА, который включал 9 детей (от 6 до 12 лет) и 16 подростков (от 12 до 18 лет). Площадь поверхности тела была значимой ковариатой, влияющей на фармакокинетику ритуксимаба.

Данные доклинической безопасности

Ритуксимаб продемонстрировал высокую специфичность к антигену CD20 на В-клетках. Исследования токсичности у яванских макак не выявили иного влияния, кроме ожидаемого фармакологического истощения B-клеток периферической крови и лимфоидной ткани.

Исследования токсичности в рамках развития плода были проведены у яванских макак при введении в дозах до 100 мг/кг (лечение в 20‒50 дни беременности) и не выявили токсичного воздействия ритуксимаба на плод. Хотя отмечено дозозависимое фармакологическое истощение пула B-клеток в лимфоидных органах плода, которое сохранялось в постнатальную фазу развития и сопровождалось снижением уровня IgG у новорожденных. Уровень B-клеток у этих животных вернулся к норме на 6-м месяце со дня рождения, и риск реакций на вакцинацию не увеличился.

Стандартные тесты оценки мутагенности не выполнялись, поскольку они неприемлемы для этой молекулы. Долгосрочных исследований канцерогенности ритуксимаба на животных не проводилось.

Специальные исследования влияния ритуксимаба на фертильность не проводились. В исследованиях общей токсичности на яванских макаках отрицательного воздействия на функции репродуктивных органов у самцов или самок выявлено не было.

Препарат Реддитукс® показан к применению по следующим показаниям.

Неходжкинская лимфома

Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома (НХЛ) низкой степени злокачественности или фолликулярная лимфома (ФЛ) у взрослых пациентов.

ФЛ III‒IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее не леченных взрослых пациентов.

ФЛ в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию у взрослых пациентов.

CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон (СНОР) у взрослых пациентов.

Распространенная CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная лимфома, лимфома Беркитта / лейкоз Беркитта (зрелый В-клеточный острый лейкоз) или Беркиттоподобная лимфома в комбинации с химиотерапией у ранее не леченных пациентов детского возраста (≥ 6 месяцев до < 18 лет).

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) в комбинации с химиотерапией у взрослых пациентов, ранее не получавших стандартную терапию.

Рецидивирующий или химиоустойчивый ХЛЛ в комбинации с химиотерапией у взрослых пациентов.

Ревматоидный артрит

Среднетяжелый и тяжелый ревматоидный артрит (РА) (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом (МТ) при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-α), в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.

Гранулематоз с полиангиитом (или гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

Тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (ГПА) (или гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита (МПА) у взрослых в комбинации с глюкокортикостероидами (ГКС).

Тяжелые формы активного ГПА (гранулематоза Вегенера) и МПА у пациентов детского возраста (≥ 2 лет до < 18 лет) в комбинации с ГКС для индукции ремиссии.

Пузырчатка обыкновенная (Pemphigus vulgaris)

Пузырчатка обыкновенная средней или тяжелой степени тяжести у взрослых.

Гиперчувствительность к ритуксимабу, белкам мыши или к любому из вспомогательных веществ.

Острые тяжелые инфекционные заболевания.

Выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.

Тяжелая сердечная недостаточность (класс IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) или тяжелое, неконтролируемое заболевание сердца при РА, ГПА, МПА и пузырчатке обыкновенной.

Женщины с детородным потенциалом

Принимая во внимание длительность выведения ритуксимаба у пациентов с истощением пула В-клеток, женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения.

Беременность

Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.

Уровень В-клеток у новорожденных при назначении ритуксимаба женщинам во время беременности в клинических исследованиях не изучался. Адекватные и хорошо изученные данные исследований у беременных женщин отсутствуют, однако у некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. Схожие эффекты наблюдались в исследованиях у животных. В связи с этим препарат Реддитукс® не следует назначать беременным женщинам, за исключением случаев, когда возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Ограниченные данные о выделении ритуксимаба с грудным молоком свидетельствуют об очень низких концентрациях ритуксимаба в грудном молоке (относительная детская доза менее 0,4 %). Несколько случаев последующего наблюдения за младенцами, которые находились на грудном вскармливании, описывают нормальный рост и развитие детей до 2 лет. Однако грудное вскармливание не рекомендуется в период терапии препаратом Реддитукс® и оптимально в течение 6 месяцев после завершения терапии, поскольку данные ограничены и долгосрочные результаты воздействия на детей, находящихся на грудном вскармливании, остаются неизвестными.

Исследования у животных не выявили повреждающего воздействия ритуксимаба на репродуктивные органы.