Ритуксимаб (Rituximab)

Механизм действия. Ритуксимаб — химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-B-лимфоцитах и зрелых B-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-B-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95 % случаев при B-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителом.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro [1]. Фармакодинамические эффекты. Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии; в некоторых случаях продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток в периферической крови варьирует; у небольшого числа пациентов наблюдается длительное снижение количества В-клеток (в течение двух и более лет после последней дозы). У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом снижение числа CD19-положительных B-клеток в периферической крови до уровня менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых инфузий и у большинства пациентов сохраняется в течение 6 месяцев [1]. Иммуногенность. При применении ритуксимаба возможно развитие иммунного ответа. Антихимерные антитела выявлены у 1,1 % обследованных пациентов с неходжкинской лимфомой; антимышиные антитела не выявлены. У пациентов с ревматоидным артритом антитела к препарату были выявлены у ~10 % пациентов; при гранулематозе с полиангиитом/микроскопическом полиангиите — у 16–23 % пациентов [1].

Всасывание. Препарат вводится внутривенно (концентрат) или подкожно (раствор 1600 мг). При неходжкинской лимфоме средняя максимальная концентрация (C_max) возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии — 243 мкг/мл, после четвертой — 486 мкг/мл, после восьмой — 550 мкг/мл. При хроническом лимфолейкозе средняя C_max после пятой инфузии в дозе 500 мг/м² составляет 408 мкг/мл [1].

Распределение. Объем распределения в плазме (V₁) у пациентов с неходжкинской лимфомой составляет около 2,7 л. Относительно небольшие изменения показателя V₁ зависят от площади поверхности тела (1,53–2,32 м²). При ревматоидном артрите объем распределения в равновесном состоянии — 4,6 л [1].

Биотрансформация. Ритуксимаб представляет собой моноклональное антитело (иммуноглобулин IgG1). Метаболизм специфическими ферментными системами не описан; элиминация осуществляется через связывание с CD20-положительными клетками и катаболизм белка.

Элиминация. У пациентов с неходжкинской лимфомой неспецифический клиренс (CL₁) и специфический клиренс (CL₂), вероятно связанный с В-клетками или опухолевой нагрузкой, составляют 0,14 л/день и 0,59 л/день соответственно. Медиана терминального периода полувыведения (T₁/₂) — 22 дня. Показатель CL₂ выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. При ревматоидном артрите средний T₁/₂ — 19,2–20,8 дня, средний системный клиренс — 0,23 л/сутки. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3–6 месяцев после последней инфузии [1].

Особые группы. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ значимо не влияют на фармакокинетику ритуксимаба; коррекция дозы не требуется. Объем распределения и клиренс с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы не требуется. Фармакокинетические данные у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют. У детей площадь поверхности тела является значимой ковариатой, влияющей на фармакокинетику [1].

• Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная лимфома у взрослых пациентов (Концентрат для инфузий [1])
• Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченых взрослых пациентов (Концентрат для инфузий [1])
• Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию у взрослых пациентов (Концентрат для инфузий [1])
• CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP у взрослых пациентов (Концентрат для инфузий [1])
• Распространенная CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома, лимфома Беркитта/лейкоз Беркитта (зрелый В-клеточный острый лейкоз) или Беркиттоподобная лимфома в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов детского возраста (от 6 месяцев до 18 лет) (Концентрат для инфузий [1])
• Хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию [1, 2]
• Рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией [1, 2]
• Среднетяжелый и тяжелый ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на терапию, включающую ингибиторы ФНО-α (Концентрат для инфузий [1])
• Тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у взрослых в комбинации с глюкокортикостероидами (Концентрат для инфузий [1])
• Тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у пациентов детского возраста (от 2 до 18 лет) в комбинации с глюкокортикостероидами для индукции ремиссии (Концентрат для инфузий [1])
• Пузырчатка обыкновенная средней или тяжелой степени тяжести (Концентрат для инфузий [1])

• Гиперчувствительность к ритуксимабу, к белкам мыши и/ (для лекарственной формы для подкожного введения — также к гиалуронидазе).
• Острые тяжелые инфекционные заболевания.
• Выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.
• Тяжелая сердечная недостаточность (класс IV по классификации NYHA) или тяжелое, неконтролируемое заболевание сердца при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом, микроскопическом полиангиите и пузырчатке обыкновенной [1].
• Детский возраст до 2 лет (при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите) и до 6 месяцев (при В-клеточной неходжкинской лимфоме) [1].

• Пациенты с нейтропенией менее 1,5 тыс/мкл и/или тромбоцитопенией менее 75 тыс/мкл.
• Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе (стенокардия, аритмии, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда).
• Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (> 25 тыс/мкл) — риск синдрома лизиса опухоли и тяжелых инфузионных реакций.
• Пациенты с хронической инфекцией или состояниями, предрасполагающими к развитию серьезных инфекций.
• Пациенты с положительными серологическими маркерами гепатита В [1].

Беременность. Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер. Уровень B-клеток у новорожденных при назначении ритуксимаба женщинам во время беременности не изучался. У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула B-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим ритуксимаб не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск. Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения [1].

Лактация. Ограниченные данные свидетельствуют об очень низких концентрациях ритуксимаба в грудном молоке (относительная детская доза менее 0,4 %). Поскольку данные ограничены, а долгосрочные результаты воздействия на детей, находящихся на грудном вскармливании, неизвестны, женщинам следует прекратить кормление грудью на протяжении терапии ритуксимабом и в течение 6 месяцев после её завершения [1].

Доклинических исследований фертильности ритуксимаба не проводилось [1].

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (общие правила): препарат вводят только внутривенно капельно, через отдельный катетер; внутривенно струйно или болюсно вводить нельзя. Перед каждым применением необходимо проводить премедикацию (антипиретик и антигистаминный препарат, при необходимости — глюкокортикостероиды). Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии — 50 мг/ч; после первых 30 минут скорость можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин до максимальной 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч с увеличением на 100 мг/ч каждые 30 мин до 400 мг/ч [1].

Неходжкинская лимфома (концентрат): в комбинации с химиотерапией — 375 мг/м² площади поверхности тела на цикл (до 8 циклов). Поддерживающая терапия фолликулярной лимфомы — 375 мг/м² 1 раз в 2 месяца (ранее нелеченные) или 1 раз в 3 месяца (рецидивирующая/химиоустойчивая) до прогрессирования или максимально 2 года. Монотерапия рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомы — 375 мг/м² 1 раз в неделю в течение 4 недель. Диффузная В-крупноклеточная лимфома — 375 мг/м² в день 1 каждого цикла по схеме CHOP, всего 8 циклов [1].

Хронический лимфолейкоз (концентрат): 375 мг/м² в день 0 первого цикла, затем 500 мг/м² в день 1 каждого последующего цикла, всего 6 циклов [1].

Хронический лимфолейкоз (раствор для подкожного введения 1600 мг): фиксированная доза 1600 мг вне зависимости от площади поверхности тела, в день 1 каждого цикла (всего 6 циклов). Все пациенты должны получить первую полную дозу внутривенно (концентрат) в день 0; переход на подкожное введение возможен только во втором или последующих циклах. Подкожно вводят только в переднюю брюшную стенку, приблизительно в течение 7 минут [2].

Ревматоидный артрит (концентрат): курс состоит из двух внутривенных инфузий по 1000 мг с интервалом 2 недели. Повторные курсы оценивают через 24 недели [1].

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит (концентрат): индукция ремиссии — 375 мг/м² 1 раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии). Поддерживающая терапия — две инфузии по 500 мг с интервалом 2 недели, затем 500 мг каждые 6 месяцев [1].

Пузырчатка обыкновенная (концентрат): 1000 мг внутривенно, через 2 недели — вторая инфузия 1000 мг в комбинации с глюкокортикостероидами. Поддерживающие инфузии 500 мг на 12 и 18 месяц, затем каждые 6 месяцев [1].

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): коррекции дозы не требуется [1, 2].

Инфекции и инвазии

Бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит — Очень часто [1,2]

Сепсис, пневмония, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела, опоясывающий герпес, инфекции дыхательных путей, грибковые инфекции, острый бронхит, синусит, гепатит В — Часто [1,2]

Серьезные вирусные инфекции, пневмоцистная пневмония — Редко (Концентрат для инфузий [1])

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — Очень редко (Концентрат для инфузий [1])

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения — Очень часто [1,2]

Анемия, панцитопения, гранулоцитопения — Часто (Концентрат для инфузий [1])

Нарушения свертываемости крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия — Нечасто (Концентрат для инфузий [1])

Поздняя нейтропения, транзиторное повышение сывороточных уровней IgM — Частота неизвестна (Концентрат для инфузий [1])

Нарушения со стороны иммунной системы

Инфузионные реакции, ангионевротический отек — Очень часто (Концентрат для инфузий [1])

Гиперчувствительность — Часто (Концентрат для инфузий [1])

Анафилаксия — Нечасто (Концентрат для инфузий [1])

Синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, сывороточная болезнь — Редко (Концентрат для инфузий [1])

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия, снижение массы тела, периферический отек, отек лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, гиперкалиемия — Часто (Концентрат для инфузий [1])

Гиперхолестеринемия — Нечасто (Концентрат для инфузий [1])

Психические нарушения

Депрессия, нервозность, тревога — Часто (Концентрат для инфузий [1])

Нарушения со стороны нервной системы

Парестезия, гипестезия, возбуждение, бессонница, вазодилатация, головокружение, тревога, головная боль — Часто (Концентрат для инфузий [1])

Дисгевзия, мигрень, ишиас, тремор — Нечасто (Концентрат для инфузий [1])

Периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва — Редко (Концентрат для инфузий [1])

Невропатия черепно-мозговых нервов, потеря других видов чувствительности — Частота неизвестна (Концентрат для инфузий [1])

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение слезоотделения, конъюнктивит — Часто (Концентрат для инфузий [1])

Потеря зрения — Частота неизвестна (Концентрат для инфузий [1])

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах, боль в ушах — Часто (Концентрат для инфузий [1])

Потеря слуха — Частота неизвестна (Концентрат для инфузий [1])

Нарушения со стороны сердца

Инфаркт миокарда, аритмия, мерцательная аритмия, тахикардия, стенокардия, ишемия миокарда, брадикардия, сердечная недостаточность — Часто (Концентрат для инфузий [1])

Недостаточность левого желудочка, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, трепетание предсердий — Нечасто (Концентрат для инфузий [1])

Тяжелые нарушения со стороны сердца — Редко (Концентрат для инфузий [1])

Сердечная недостаточность — Частота неизвестна (Концентрат для инфузий [1])

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, понижение артериального давления, приливы — Часто (Концентрат для инфузий [1])

Васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит — Редко (Концентрат для инфузий [1])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхоспазм, респираторные заболевания, боли в грудной клетке, одышка, усиление кашля, ринит, кашель, носовое кровотечение — Часто (Концентрат для инфузий [1])

Бронхиальная астма, облитерирующий бронхиолит, нарушение функции легких, гипоксия — Нечасто (Концентрат для инфузий [1])

Интерстициальная болезнь легких — Редко (Концентрат для инфузий [1])

Дыхательная недостаточность, инфильтрация легких — Частота неизвестна (Концентрат для инфузий [1])

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, першение в горле, гастроэзофагеальный рефлюкс, изъязвление слизистой полости рта — Часто (Концентрат для инфузий [1])

Увеличение живота — Нечасто (Концентрат для инфузий [1])

Перфорация желудочно-кишечного тракта — Редко (Концентрат для инфузий [1])

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Зуд, сыпь, алопеция — Очень часто (Концентрат для инфузий [1])

Крапивница, потливость, повышенное потоотделение ночью, заболевание со стороны кожи — Часто (Концентрат для инфузий [1])

Тяжелые буллезные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) — Редко (Концентрат для инфузий [1])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечный гипертонус, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в области шеи, остеоартрит, бурсит — Часто (Концентрат для инфузий [1])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность — Часто (Концентрат для инфузий [1])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка, озноб, астения, головная боль — Очень часто (Концентрат для инфузий [1])

Боль в очагах опухоли, приливы, слабость, гриппоподобный синдром, утомляемость, полиорганная недостаточность — Часто (Концентрат для инфузий [1])

Боль в месте инъекции — Нечасто (Концентрат для инфузий [1])

Местные реакции со стороны кожи: эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, отечность в месте инъекции, сыпь в месте инъекции — Очень часто (Раствор для подкожного введения [2])

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG), снижение концентрации иммуноглобулинов M (IgM) — Часто (Концентрат для инфузий [1])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В клинических исследованиях опыт применения ритуксимаба в лекарственной форме для внутривенного введения в дозах выше одобренных ограничен. Максимальная внутривенная доза 5000 мг (2250 мг/м²) назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом; дополнительных данных по безопасности не получено [1].

Лечение. В случае передозировки необходимо незамедлительно прервать инфузию и тщательно наблюдать за состоянием пациента. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует рассмотреть необходимость регулярного проведения развернутого общего анализа крови [1].

Флударабин и циклофосфамид

У пациентов с хроническим лимфолейкозом при одновременном применении ритуксимаба, флударабина и циклофосфамида фармакокинетические показатели не изменяются [1].

Метотрексат

Одновременный прием метотрексата не влияет на фармакокинетику ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом [1].

Моноклональные антитела (диагностические или лечебные)

При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью пациентам, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций [1].

Антигипертензивные лекарственные средства

Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии ритуксимаба следует отменить антигипертензивные лекарственные средства [1].

Живые вирусные вакцины

Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения ритуксимабом не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться [1].

Терапия ритуксимабом должна назначаться онкологом, гематологом или ревматологом. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата, номер серии и дозировку (прослеживаемость).

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции обычно развивались в пределах 30 мин – 2 ч после начала первой инфузии. Следует немедленно прекратить инфузию пациентам с симптомами тяжелых реакций (тяжелая одышка, бронхоспазм, гипоксия). Необходимо иметь средства для купирования анафилактических реакций: адреналин, антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.

Синдром лизиса опухоли. Ритуксимаб опосредует быстрый лизис CD20-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли (гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение ЛДГ) наблюдается у пациентов с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Пациентам из группы риска необходимо тщательное наблюдение и профилактика.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Сообщалось об очень редких летальных случаях ПМЛ. Пациентов необходимо регулярно контролировать на предмет новых или ухудшающихся неврологических симптомов. При подозрении на ПМЛ терапию следует приостановить до её исключения; при подтверждении — полностью прекратить.

Гепатит В. Перед назначением ритуксимаба всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В (минимально — определение HBsAg и HBcAb). Препарат не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. У серопозитивных пациентов необходим мониторинг и профилактика реактивации вируса.

Контроль форменных элементов крови. В ходе лечения необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая подсчет тромбоцитов.

Нарушения со стороны сердца и сосудов. Требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе (стенокардия, аритмии, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда).

Тяжелые кожные реакции. Зарегистрированы случаи токсического эпидермального некролиза и синдрома Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. При их выявлении препарат следует отменить и не возобновлять терапию.

Иммунизация. Перед началом терапии следует изучить вакцинальный статус и по возможности завершить вакцинацию не менее чем за 4 недели до назначения ритуксимаба.

Особые группы пациентов. Безопасность и эффективность у пациентов пожилого возраста, с нарушениями функции почек и печени не установлены [1].

Препарат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами [1].