РАПАКЛИТА® (Rapaklita)
Прозрачный от бесцветного до слегка желтоватого цвета вязкий раствор.
Общая информация
Устаревшее наименование
Владелец
Номер регистрационного удостоверения РФ
Действующее вещество (МНН)
Лекарственная форма ГРЛС
Форма выпуска / дозировка
Состав
Действующее вещество: паклитаксел.
Каждый миллилитр концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 6 мг паклитаксела.
Каждый флакон с 1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 6 мг паклитаксела.
Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: макрогола глицерилрицинолеат (масло касторовое полиоксиэтилированное), этанол.
Перечень вспомогательных веществ
Макрогола глицерилрицинолеат
Лимонная кислота безводная
Этанол безводный (спирт этиловый абсолютированный).
Описание препарата
Прозрачный от бесцветного до слегка желтоватого цвета вязкий раствор.
Фармако-терапевтическая группа
Входит в перечень
Характеристика
Коды и индексы
Фармакологическое действие
Механизм действия
Иммунологические свойства
Фармакодинамика
Паклитаксел является противоопухолевым препаратом природного происхождения, получаемым полусинтетическим путем из растения тис ягодный (Taxus baccata).
Механизм действия препарата связан с его способностью стимулировать «сборку» микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру за счет подавления деполимеризации и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений, или «связок», микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза.
По экспериментальным данным, паклитаксел обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.
Фармакокинетика
Абсорбция
Концентрация паклитаксела в плазме крови после внутривенного введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой. Фармакокинетика паклитаксела определялась после инфузий препарата в дозах 135 и 175 мг/м2 на протяжении 3 и 24 часов. Период полувыведения и общий клиренс паклитаксела вариабельны и зависят от дозы и длительности введения: 13,0–52,7 часа и 12,2–23,8 л/ч/м2 соответственно.
Распределение
Средний объем распределения составляет 198–688 л/м2. При множественных курсах лечения кумуляция паклитаксела не отмечена.
Связь с белками плазмы крови составляет в среднем 89 %.
Биотрансформация
В исследованиях in vitro на микросомах печени выявлено, что паклитаксел метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2C8 до 6-альфа-гидроксипаклитаксела и при участии изофермента CYP3A4 до 6-альфа-, 3-пара-дигидроксипаклитаксела.
Элиминация
После внутривенной инфузии паклитаксела (15–275 мг/м2) на протяжении 1, 6 или 24 часов 1,3–12,6 % введенной дозы выводилось почками в неизмененном виде. После 3-часовой инфузии радиоактивного паклитаксела в дозах 225–250 мг/м2 в течение 120 часов 14 % радиоактивного паклитаксела было выведено почками, 71 % – кишечником, 5 % введенной радиоактивности выводилось кишечником в неизмененном виде, остальную часть составляли метаболиты, главным образом 6-альфа-гидроксипаклитаксел.
Применение
Показания
Препарат РАПАКЛИТА® показан к применению у взрослых.
Рак яичников
- Терапия первой линии в комбинации с препаратами платины у пациентов с распространенным раком яичников или с остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии.
- Терапия второй линии у пациентов с метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не приведшей к положительному результату.
Рак молочной железы
- Адъювантная терапия у пациентов с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения.
- Терапия первой линии у пациентов с поздней стадией рака или метастатическим раком после рецидива заболевания в течение 6 месяцев после начала проведения адъювантной терапии, с включением препаратов антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.
- Терапия первой линии у пациентов с поздней стадией рака или метастатическим раком молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения либо в комбинации с трастузумабом у пациентов с иммуногистохимически подтвержденным уровнем экспрессии HER2 2+ или 3+.
- Терапия второй линии у пациентов с поздней стадией рака или метастатическим раком при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии. Предшествующая терапия должна включать препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
- Терапия первой линии в комбинации с цисплатином или в виде монотерапии у пациентов, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии.
Саркома Капоши, обусловленная синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом)
- Терапия второй линии.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к паклитакселу или к любому из вспомогательных веществ, особенно к макрогола глицерилрицинолеату (полиоксиэтилированному касторовому маслу).
- Исходное содержание нейтрофилов <1500 клеток/мкл у пациентов с солидными опухолями.
- Исходное или зарегистрированное в процессе лечения содержание нейтрофилов <1000 клеток/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом.
- Сопутствующие серьезные неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом.
- Беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью
Беременность и лактация
Контрацепция у мужчин и женщин
Принимая во внимание возможный мутагенный эффект от применения паклитаксела, пациентам обоего пола должна быть рекомендована эффективная контрацепция во время терапии препаратом РАПАКЛИТА® и в течение 6 месяцев после окончания терапии.
Беременность
Паклитаксел противопоказан к применению во время беременности. Соответствующие данные по применению паклитаксела беременными отсутствуют. Паклитаксел демонстрировал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие у кроликов. Как и в случае с другими цитотоксическими препаратами, паклитаксел может вызывать поражение плода в случае применения беременными.
Лактация
Паклитаксел противопоказан к применению в период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко. Во время лечения кормление грудью следует прекратить.
Фертильность
Также по причине возможного снижения фертильности у мужчин может быть рекомендована криоконсервация спермы для возможности зачатия ребенка в будущем.
Рекомендации по применению
Терапия препаратом РАПАКЛИТА® может проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Во избежание тяжелых реакций гиперчувствительности всем пациентам следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, блокаторами Н1- и Н2-гистаминовых рецепторов, например:
- 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 часов до введения паклитаксела.
или
- 20 мг дексаметазона внутривенно примерно за 30–60 минут до введения паклитаксела, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) внутривенно и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30–60 минут до введения паклитаксела.
Режим дозирования
Паклитаксел может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема применения препарата подбираются индивидуально.
Рак яичников
Терапия первой линии
- Один раз в 3 недели: 175 мг/м2 в течение 3-часовой внутривенной инфузии с последующим введением препарата платины.
или
- Один раз в 3 недели: 135 мг/м2 в течение 24-часовой внутривенной инфузии с последующим введением препарата платины.
Терапия второй линии (монотерапия)
- Один раз в 3 недели: 175 мг/м2 в течение 3-часовой внутривенной инфузии.
Рак молочной железы
Адъювантная терапия проводится после стандартного комбинированного лечения. Препарат РАПАКЛИТА® вводится в дозе 175 мг/м2 в течение 3-часовой внутривенной инфузии. Всего рекомендуется проведение четырех курсов терапии с интервалом 3 недели.
Терапия первой линии
- Монотерапия: 175 мг/м2 в течение 3-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.
- Комбинированная терапия:
- трастузумабом: на следующий день после введения первой дозы трастузумаба – паклитаксел в дозе 175 мг/м2 вводится в течение 3-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели, при хорошей переносимости трастузумаба – сразу же после введения последующих доз трастузумаба;
- с доксорубицином (50 мг/м2): через 24 часа после введения доксорубицина – паклитаксел в дозе 220 мг/м2 вводится в течение 3-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.
Терапия второй линии
- Паклитаксел в дозе 175 мг/м2 вводят в течение 3-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.
Немелкоклеточный рак легкого
Комбинированная терапия
- Каждые 3 недели паклитаксел в дозах 175–225 мг/м2 вводят в течение 3-часовой внутривенной инфузии с последующим введением препарата платины.
или
- Каждые 3 недели паклитаксел в дозе 135 мг/м2 вводят в течение 24-часовой инфузии с последующим введением препарата платины.
Монотерапия
Паклитаксел в дозах 175–225 мг/м2 вводят в течение 3-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.
Саркома Капоши, обусловленная СПИДом
Терапия второй линии
- Рекомендуется введение паклитаксела в дозе 135 мг/м2 в течение 3-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели или в дозе 100 мг/м2 внутривенно капельно в течение 3 часов каждые 2 недели (45–50 мг/м2 в неделю).
В зависимости от уровня иммуносупрессии у пациентов с далеко зашедшей формой СПИДа рекомендуются следующие меры:
- снижение пероральной дозы дексаметазона (в составе премедикации) до 10 мг;
- применение паклитаксела только при содержании нейтрофилов не менее 1000 клеток/мкл крови, тромбоцитов – не менее 75 000 клеток/мкл;
- при тяжелой нейтропении (менее 500 клеток/мкл крови в течение недели и более) или тяжелой периферической нейропатии – уменьшение дозы паклитаксела на 25 % при последующих курсах терапии;
- при необходимости – назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).
Последующие дозы
Пациентам с солидными опухолями повторные курсы лечения паклитакселом назначаются только после достижения содержания нейтрофилов 1500 клеток/мкл (1000 клеток/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом), а тромбоцитов – 100 000 клеток/мкл (75 000 клеток/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). Для пациентов, у которых развилась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов составляло менее 500 клеток/мкл в течение более чем одной недели) или тяжелая периферическая нейропатия, при последующих курсах лечения паклитакселом следует снизить дозу на 20 % (на 25 % у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). Нейротоксичность и нейтропения дозозависимы.
Особые группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
Исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Пациентам с печеночной недостаточностью и связанным с ней повышенным риском токсичности (в частности, миелосупрессии 3–4-й степени) рекомендуется коррекция дозы препарата. Необходимо установить тщательный контроль за состоянием пациентов.
Таблица 1. Рекомендуемые дозы для пациентов с печеночной недостаточностью
| Степень печеночной недостаточности | Доза паклитакселаb | ||
| активность печеночных трансаминаз |
| концентрация билирубина в сыворотке кровиa | |
| 24-часовая инфузия | |||
| <2×ВГН | и | ≤1,5 мг/дл | 135 мг/м2 |
| 2–<10 ВГН | и | ≤1,5 мг/дл | 100 мг/м2 |
| <10×ВГН | и | 1,6–7,5 мг/дл | 50 мг/м2 |
| ≥10×ВГН | или | >7,5 мг/дл | Не рекомендуется |
| 3-часовая инфузия | |||
| <10×ВГН | и | ≤1,25×ВГН | 175 мг/м2 |
| <10×ВГН | и | 1,26–2,0×ВГН | 135 мг/м2 |
| <10×ВГН | и | 2,01–5,0×ВГН | 90 мг/м2 |
| ≥10×ВГН | или | >5,0×ВГН | Не рекомендуется |
а Различия в концентрации билирубина между 3- и 24-часовой инфузией обусловлены различиями в дизайне клинических исследований.
b Рекомендуемые дозы для первого курса терапии; корректировка дозы при последующих курсах должна основываться на индивидуальной переносимости препарата.
ВГН – верхняя граница нормы.
Дети
Безопасность и эффективность паклитаксела у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Способ применения
Внутривенно в виде инфузий.
Инструкция по использованию
Препарат РАПАКЛИТА® является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, не вдыхать. При попадании на слизистые тщательно промыть их водой, при попадании на кожу вымыть ее водой с мылом. После вдыхания препарата возможно появление диспноэ, болей в груди и тошноты.
Инструкция по приготовлению раствора для инфузий
При приготовлении, хранении и введении препарата РАПАКЛИТА® следует пользоваться оборудованием, которое не содержит поливинилхлорида (ПВХ), например из стекла, полипропилена или полиолефина.
Пластификатор диэтилгексилфталат (ДЭГФ/DEPH), содержащийся в пластифицированном ПВХ, может высвобождаться при воздействии макрогола глицерилрицинолеата, который является вспомогательным компонентом препарата.
Раствор препарата готовят разведением концентрата до конечной концентрации паклитаксела от 0,3 до 1,2 мг/мл. В качестве разбавляющего раствора могут быть использованы 0,9 % раствор натрия хлорида, 5 % раствор декстрозы, 5 % раствор декстрозы в 0,9 % растворе натрия хлорида, 5 % раствор декстрозы в растворе Рингера.
Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя. При введении препарата следует использовать систему с мембранным фильтром с размером пор не более 0,22 мкм.
Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерной тряски, вибраций и взбалтывания. Инфузионная система должна быть тщательно промыта перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении осадка прекращать инфузию.
Приготовлением растворов должен заниматься обученный персонал в специально предназначенной для этого зоне с соблюдением асептических условий.
Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Нежелательные реакции, как правило, не различаются по частоте и тяжести при лечении рака яичников, рака молочной железы, НМРЛ или саркомы Капоши. Однако у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, чаще, чем обычно, отмечаются и тяжелее протекают инфекции (в том числе оппортунистические), угнетение кроветворения, фебрильная нейтропения.
Частота и выраженность нежелательных реакций носят дозозависимый характер.
Табличное резюме нежелательных реакций
Монотерапия
Нежелательные лекарственные реакции приведены в соответствии с классификацией органов и систем MedDRA и перечислены по частоте:
очень часто (≥1/10);
часто (≥1/100, но <1/10);
нечасто (≥1/1000, но <1/100);
редко (≥1/10 000, но <1/1000);
очень редко (<1/10 000);
частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
Таблица 2. Нежелательные реакции, зарегистрированные в исследованиях, посвященных изучению применения паклитаксела, или данные, полученные в результате пострегистрационного наблюдения*
| Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Частота неизвестна |
| Инфекции и инвазии | |||||
| Инфекцииа |
| Септический шок | Сепсис* Перитонит* Пневмония* |
|
|
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |||||
| Миелосупрессия Нейтропения Тромбоцитопения Анемия Лейкопения Кровотечение |
|
| Фебрильная нейтропения* | Острый миелоидный лейкоз* Миелодиспластический синдром* | Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания кровиб |
| Нарушения со стороны иммунной системы | |||||
| Реакции гиперчувствительности легкой степени тяжестив |
| Серьезные реакции гиперчувствительности, требующие дополнительного леченияг | Анафилактические реакции*,д | Анафилактический шок* |
|
| Нарушения метаболизма и питания | |||||
|
|
|
|
| Анорексия* | Синдром лизиса опухоли* |
| Психические нарушения | |||||
|
|
|
|
| Спутанность сознания* |
|
| Нарушения со стороны нервной системы | |||||
| Нейротоксические эффектые, # |
|
| Моторная нейропатия*, ж | Вегетативная нейропатия*, #, з Эпилептические припадки типа «grand mal»* Судороги* Энцефалопатия* Головокружение* Головная боль* Атаксия* |
|
| Нарушения со стороны органа зрения | |||||
|
|
|
|
| Поражение зрительного нерва и/или нарушения зрения, особенно при превышении рекомендуемых доз*, и | Макулярный отек* Фотопсия* Отложения в стекловидном теле* |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта | |||||
|
|
|
|
| Потеря слуха* Шум в ушах* Вертиго* Ототоксичность* |
|
| Нарушения со стороны сердца | |||||
| Изменения на ЭКГ | Брадикардия | Инфаркт миокарда Атриовентрикулярная блокада и обморок Кардиомиопатия Бессимптомная желудочковая тахикардия Тахикардия с бигеминией | Сердечная недостаточность | Фибрилляция предсердий* Суправентрикулярная тахикардия* |
|
| Нарушения со стороны сосудов | |||||
| Снижение АД |
| Тромбоз Тромбофлебит Повышение АД |
| Шок* | Флебит* |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |||||
|
|
|
| Дыхательная недостаточность* Эмболия легочной артерии* Фиброз легких* Интерстициальная пневмония* Одышка* Плевральный выпот* | Кашель* |
|
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |||||
| Тошнота Рвота Диарея Воспаление слизистых оболочек |
|
| Кишечная непроходимость* Перфорация кишечника* Ишемический колит* Панкреатит* | Мезентериальный тромбоз* Псевдомембранозный колит* Нейтропенический колит* Запор* Эзофагит* Асцит* |
|
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | |||||
|
|
|
|
| Некроз печени*, к Печеночная энцефалопатия*, к |
|
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |||||
| Алопециял | Незначительные преходящие изменения ногтей и кожим |
| Кожный зуд* Сыпь* Эритема* Флебит* Воспаление подкожной жировой клетчатки* Эксфолиация кожи* Некроз и фиброз кожи* Поражения кожи, напоминающие последствия лучевой терапии* | Злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона)* Эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)* Мультиформная экссудативная эритема* Эксфолиативный дерматит* Крапивница* Онихолизис*,н
| Склеродермия* Кожная красная волчанка* Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии* |
| Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани | |||||
| Артралгия Миалгия |
|
|
|
| Системная красная волчанка* |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | |||||
|
| Реакции в месте введенияо |
| Лихорадка* Дегидратация* Астения* Отек* Слабость* |
|
|
| Лабораторные и инструментальные данные | |||||
|
| Выраженное увеличение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) в плазме крови | Повышение концентрации билирубина в плазме крови | Повышение концентрации креатинина в плазме крови* |
|
|
* Пострегистрационные данные о нежелательных реакциях.
а В основном верхних дыхательных и мочевыводящих путей, в том числе фатальные.
б Часто в сочетании с сепсисом и полиорганной недостаточностью.
в Преимущественно покраснение кожи и сыпь.
г Снижение/повышение АД, ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, груди, животе, конечностях, тахикардия, обильное потоотделение.
д В том числе с летальным исходом.
е Преимущественно периферическая нейропатия.
ж Умеренно выраженная слабость дистальных мышц, трудность при выполнении точных движений.
з Проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией.
и Мерцательная скотома.
к Имеются единичные сообщения о летальных исходах вследствие развития перечисленных осложнений.
л Алопеция возникала у 87 % пациентов и развивалась стремительно. У большинства пациентов с признаками развития алопеции следует ожидать потери более 50 % волос.
м Нарушение пигментации, обесцвечивание ногтевого ложа.
н Пациентам, получающим терапию препаратом, следует избегать прямого попадания солнечного света, пользоваться солнцезащитными средствами, в том числе на руках и ногах.
о Локализованный отек, боль, эритема, индурация кожи в месте инъекции. В случае экстравазации паклитаксела возможно развитие фиброза и некроза кожи, воспаления подкожной клетчатки.
# Данные нежелательные реакции могут сохраняться в течение более 6 месяцев после прекращения применения паклитаксела.
Описание отдельных нежелательных реакций
Комбинированная терапия
Паклитаксел в сочетании с цисплатином в первой линии химиотерапии рака яичников
Частота и степень тяжести нейротоксичности, артралгии/миалгии и гиперчувствительности была несколько выше по сравнению с терапией циклофосфамидом и цисплатином. При этом проявления миелосупрессии отмечаются реже и менее выражены при введении паклитаксела в течение 3 часов с последующим введением цисплатина по сравнению с химиотерапией циклофосфамидом с последующим введением цисплатина.
Проявления тяжелой нейротоксичности при применении в комбинации с цисплатином в дозе 75 мг/м2 отмечаются реже при использовании паклитаксела в дозе 135 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии, чем при его введении в дозе 175 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии.
Паклитаксел в сочетании с доксорубицином в химиотерапии рака молочной железы
Отмечались случаи застойной сердечной недостаточности у пациентов, ранее не получавших химиотерапию. У пациентов, предварительно получавших курсы химиотерапии, особенно с применением антрациклинов, часто отмечались нарушение сердечной деятельности, уменьшение фракции выброса левого желудочка и недостаточность функции желудочков. В редких случаях отмечался инфаркт миокарда.
Частота и тяжесть нейтропении, анемии, нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи была выше на фоне терапии паклитакселом в дозе 220 мг/м2 в сочетании с доксорубицином в дозе 50 мг/м2 по сравнению со стандартной химиотерапией по схеме FAC (фторурацил 500 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2 + циклофосфамид 500 мг/м2). Кроме того, чаще наблюдается развитие систолической дисфункции левого желудочка со снижением фракции выброса ≥20 % (15 % по сравнению с 10 % на фоне FAC). Развитие сердечной недостаточности отмечалось менее чем у 1 % пациентов в обеих группах. При этом развитие тошноты и рвоты на фоне паклитаксела в сочетании с доксорубицином отмечалось реже, вероятно вследствие профилактического назначения глюкокортикостероидов с целью предупреждения развития реакций гиперчувствительности к паклитакселу.
Паклитаксел в сочетании с трастузумабом в терапии рака молочной железы
По сравнению с монотерапией паклитакселом чаще отмечается развитие сердечной недостаточности, инфекционных осложнений, озноба, лихорадки, кашля, сыпи, артралгии, тахикардии, диареи, повышения АД, носовых кровотечений, акне, инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, случайных травм, бессонницы, ринита, синусита, реакций в месте введения. Отчасти повышение частоты развития нежелательных явлений может быть объяснено увеличением числа курсов и длительности комбинированной терапии по сравнению с монотерапией паклитакселом. Развитие тяжелых нежелательных явлений наблюдалось с одинаковой частотой.
Применение паклитаксела в комбинации с трастузумабом для терапии второй линии (после препаратов антрациклинового ряда) приводило к повышению частоты и тяжести нарушений сердечной деятельности (в редких случаях со смертельным исходом) по сравнению с монотерапией паклитакселом. В большинстве случаев нежелательные реакции были обратимы после назначения соответствующего лечения.
Паклитаксел в сочетании с лучевой терапией
У пациентов, которым одновременно назначали паклитаксел и лучевую терапию, отмечались случаи лучевого пневмонита.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза‒риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств ‒ членов Евразийского экономического союза.
Российская Федерация
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1
Телефон: +7 (800) 550-99-03
Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru
Республика Казахстан
РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
Z00T6E5, г. Астана, ул. А. Иманова, 13
Телефон: +7 (7172) 235 135
Электронная почта: farm@dari.kz
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.ndda.kz
Республика Беларусь
Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства здравоохранения Республики Беларусь
220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а
Телефон: +375-17-242-00-29
Электронная почта: rcpl@rceth.by
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.rceth.by
Республика Армения
ГНКО «Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий» 0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/5
Телефоны: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05
Электронная почта: info@ampra.am
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.pharm.am/index.php/ru
Кыргызская Республика
Департамент лекарственных средств и медицинских изделий Министерства здравоохранения Кыргызской Республики
720044, г. Бишкек, ул. 3-я линия, 25
Телефон: (996) 312 21-92-86
Электронная почта: dlsmi@pharm.kg
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.pharm.kg
Передозировка
Симптомы
Угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, мукозиты.
Лечение
Симптоматическое. Специфический антидот к паклитакселу неизвестен.
Взаимодействия
Цисплатин
При рекомендованной схеме введения паклитаксела в качестве химиотерапии первой линии рака яичников препарат необходимо вводить перед введением цисплатина. В этом случае профиль безопасности паклитаксела не отличается от такового при монотерапии. При введении паклитаксела после цисплатина миелосупрессия выражена сильнее, а клиренс паклитаксела ниже на 20 %, чем при введении цисплатина после паклитаксела.
Доксорубицин
При применении паклитаксела в комбинации с доксорубицином может повышаться содержание доксорубицина и его активного метаболита, доксорубицинола, в сыворотке крови. Такие нежелательные реакции, как нейтропения и стоматит, выражены сильнее при применении паклитаксела перед введением доксорубицина, а также при проведении более длительной инфузии, чем рекомендовано.
Субстраты, индукторы и ингибиторы изоферментов CYP2C8 и CYP3A4
Паклитаксел метаболизируется при участии изоферментов CYP2C8 и CYP3A4, поэтому следует соблюдать осторожность при использовании препарата РАПАКЛИТА® на фоне лечения субстратами (например, мидазолам, буспирон, фелодипин, ловастатин, элетриптан, силденафил, симвастатин, триазолам, репаглинид и росиглитазон), индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) или ингибиторами (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, кетоконазол, ритонавир, индинавир, нелфинавир) этих изоферментов.
Одновременное назначение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связь паклитаксела с белками плазмы крови.
Прочие взаимодействия
Повышенный риск развития фатальной системной вакцинной болезни возможен при совместном применении с живыми вакцинами. Применение живых вакцин у пациентов с иммуносупрессией не рекомендовано.
Несовместимость
Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделе «Инструкция по использованию препарата».
Препарат не должен контактировать с контейнерами или медицинскими изделиями из поливинилхлорида (ПВХ) (см. раздел «Инструкция по использованию препарата»).
Особые указания
Паклитаксел следует применять в виде разбавленного раствора. Перед введением паклитаксела пациентам должна проводиться премедикация глюкокортикостероидами, блокаторами Н1- и Н2-гистаминовых рецепторов. Если паклитаксел используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить паклитаксел, а затем цисплатин.
Анафилаксия и серьезные реакции гиперчувствительности
Менее чем у 1 % пациентов, несмотря на проведенную премедикацию, при лечении паклитакселом отмечались серьезные реакции гиперчувствительности. Частота и тяжесть таких реакций не зависела от дозы и схемы введения препарата. При развитии тяжелых реакций наиболее часто наблюдались удушье, приливы, боль в груди, тахикардия, а также абдоминальные боли, боли в конечностях, повышенное потоотделение, снижение артериального давления (АД).
При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности введение паклитаксела следует немедленно прекратить и при необходимости назначить симптоматическое лечение; в таких случаях нельзя назначать повторные курсы лечения препаратом.
Реакции в месте введения
Поскольку во время введения возможна экстравазация препарата, рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг области инфузии на предмет выявления признаков возможной инфильтрации. Во время внутривенного введения препарата наблюдались следующие обычно легкие реакции в месте введения: отек, боль в месте введения, эритема, чувствительность в месте введения, уплотнение в месте введения, кровоизлияния, которые могут привести к развитию целлюлита. Такие реакции чаще наблюдались при 24-часовой инфузии, чем при 3-часовой инфузии. В некоторых случаях начало таких реакций наблюдалось как во время инфузии, так и через 7–10 дней после нее.
Миелосупрессия
Подавление функции костного мозга (главным образом нейтропения) зависит от дозы и схемы применения препарата и является основной токсической реакцией, ограничивающей дозу препарата. Так, например, при введении цисплатина в дозе 75 мг/м2 и паклитаксела в дозе 175 мг/м2 в течение 3-часовой инфузии тяжелая нейротоксичность отмечается чаще, чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м2 в течение 24-часовой инфузии, т.е. длительность инфузии имеет большее влияние на риск развития миелосупрессии, чем доза.
У пациентов с предшествующей рентгенотерапией в анамнезе нейтропения развивалась реже и в более легкой степени и не усугублялась по мере накопления препарата в организме.
У пациентов с раком яичников риск возникновения почечной недостаточности выше, чем при применении комбинации паклитаксел + цисплатин по сравнению с монотерапией цисплатином.
Случаи развития инфекций наблюдались очень часто и иногда со смертельным исходом, включая сепсис, пневмонию и перитонит. Инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей отмечались как наиболее частые осложненные инфекции.
У пациентов с иммуносупрессией, пациентов с ВИЧ-инфекцией и пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, была отмечена по меньшей мере одна оппортунистическая инфекция.
Применение поддерживающей терапии, включая Г-КСФ, рекомендовано для пациентов, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения.
Снижение числа тромбоцитов ниже 100 000 клеток/мкл отмечалось по меньшей мере один раз за все время терапии паклитакселом, иногда содержание тромбоцитов было ниже 50 000 клеток/мкл. Отмечены также случаи кровотечений, большинство из которых были локальными, и частота их возникновения не связывалась с дозой паклитаксела и схемой введения.
При применении паклитаксела необходимо регулярно контролировать картину крови. Не следует назначать препарат пациентам с содержанием нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл и менее 1000 клеток/мкл при саркоме Капоши, обусловленной СПИДом, и с содержанием тромбоцитов менее 100 000 клеток/мкл (75 000 клеток/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом).
В случае развития тяжелой нейтропении (менее 500 клеток/мкл) или тяжелой периферической нейропатии в ходе лечения паклитакселом при последующих курсах лечения рекомендуется снизить дозу на 20 % (у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, – на 25 %).
Влияние на сердечно-сосудистую систему
Снижение или повышение АД, брадикардия, наблюдающиеся во время введения паклитаксела, обычно бессимптомны и в большинстве случаев не требуют лечения. Снижение АД и брадикардия наблюдались обычно в течение первых 3 часов инфузии. Также отмечались нарушения параметров электрокардиограммы (ЭКГ) в виде нарушений реполяризации, таких как синусовая тахикардия, синусовая брадикардия и ранняя экстрасистола. В тяжелых случаях лечение паклитакселом следует приостановить или прекратить. Рекомендуется контроль показателей жизненно важных функций, особенно в течение первого часа инфузии препарата. Если паклитаксел используется в комбинации с трастузумабом или доксорубицином для лечения метастатического рака молочной железы, рекомендуется контроль сердечной функции. Случаи тяжелых нарушений сердечной проводимости были отмечены при лечении паклитакселом. При обнаружении симптомов нарушения сердечной проводимости пациентам следует назначить соответствующую терапию наряду с постоянным ЭКГ-мониторингом сердечно-сосудистой системы.
Влияние на нервную систему
Частота и тяжесть нарушений со стороны нервной системы в основном были дозозависимыми. При лечении паклитакселом часто отмечалась периферическая нейропатия, обычно умеренно выраженная. Частота развития периферической нейропатии увеличивалась по мере накопления препарата в организме. Случаи парестезии часто наблюдались в виде гиперестезии. В случае развития тяжелой нейропатии рекомендуется снижение дозы на 20 % при последующих курсах лечения (у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, – на 25 %). Периферическая нейропатия может быть причиной прекращения терапии паклитакселом. Симптомы нейропатии уменьшались или полностью исчезали в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом. Развитие нейропатии при предшествующей терапии не является противопоказанием для назначения паклитаксела.
Редко отмечались случаи нарушения вызванного потенциала зрительного нерва у пациентов со стойким повреждением зрительного нерва.
Следует принять во внимание возможное воздействие этанола, который содержится в препарате РАПАКЛИТА®.
Влияние на желудочно-кишечный тракт
Легкие и средней тяжести случаи тошноты/рвоты, диареи, мукозита очень часто отмечались у всех пациентов. Случаи развития мукозита зависели от схемы введения препарата и чаще наблюдались при 24-часовой инфузии, чем при 3-часовой.
Редкие случаи нейтропенического энтероколита (тифлита), несмотря на совместное назначение Г-КСФ, наблюдались у пациентов, применяющих паклитаксел в монотерапии и в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.
Печеночная недостаточность
Пациенты с печеночной недостаточностью представляют собой группу риска, связанного с токсичностью нежелательных реакций, особенно миелосупрессией 3–4-й степени. Следует установить тщательный контроль за состоянием пациента и при необходимости рассмотреть вопрос о корректировке дозы препарата.
Лучевая терапия
Лучевой пневмонит зарегистрирован при сопутствующей лучевой терапии.
Вакцинация
При совместном применении паклитаксела и живых вирусных вакцин возможно потенцирование репликации вакцинного вируса и/или усиление нежелательных реакций при применении вакцин, поскольку нормальные защитные механизмы могут быть угнетены по причине применения паклитаксела. Вакцинация живыми вирусными вакцинами у пациентов, применяющих паклитаксел, может привести к развитию тяжелых инфекций. Иммунный ответ пациента при введении такой вакцины может быть снижен. Следует избегать применения живых вакцин у таких пациентов и получить консультацию специалиста.
Вспомогательные вещества
Этанол
Данный лекарственный препарат содержит 396 мг спирта этилового (этанола) в 1 мл. Количество в 1 мл данного лекарственного препарата эквивалентно 10 мл 5 % пива или 4,2 мл 12 % вина. Вреден для пациентов с алкоголизмом. Необходимо учитывать беременным и кормящим грудью женщинам и группам высокого риска, таким как пациенты с заболеваниями печени и эпилепсией. Этанол в данном лекарственном препарате может нарушить эффекты других лекарств, может повлиять на способность управлять автомобилем и работу с механизмами. Поскольку данный лекарственный препарат обычно вводится медленно в течение 3 или 24 часов, эффекты спирта могут быть снижены.
Макрогола глицерилрицинолеат
Препарат содержит макрогола глицерилрицинолеат (касторовое масло полиоксиэтилированное), который может вызывать тяжелые аллергические реакции.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.
Препарат РАПАКЛИТА® содержит этанол (396 мг в 1 мл), и, кроме того, на фоне применения препарата возможно проявление таких нежелательных реакций, как головная боль, головокружение, сонливость, поэтому после применения препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения потенциально опасных видов деятельности. Проводимая пациенту премедикация перед введением препарата также может снижать способность к концентрации внимания.
Упаковка
По 5 мл (30 мг паклитаксела) во флаконы вместимостью 10 мл, по 16,7 мл (100,2 мг паклитаксела) во флаконы вместимостью 26 мл, по 23,3 мл (139,8 мг паклитаксела), 25 мл (150 мг паклитаксела), 35 мл (210 мг паклитаксела), 43,4 мл (260,4 мг паклитаксела) и 50 мл (300 мг паклитаксела) во флаконы вместимостью 62 мл из бесцветного прозрачного стекла I гидролитического класса, герметично укупоренные резиновыми пробками из бромбутилового каучука, обжатые колпачками комбинированными (алюминиевыми с предохранительными пластмассовыми крышками).
На флакон наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или самоклеящуюся этикетку.
По 1 флакону вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона коробочного.
Условия хранения
При температуре не выше 25 ºС, в оригинальной упаковке (флакон в пачке) для защиты от света.
Условия транспортирования
Утилизация
Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в установленном порядке.
Срок годности
Невскрытый флакон
2 года.
Приготовленный раствор
Химическая и физическая стабильность готового к применению лекарственного препарата, полученного разведением препарата 5 % раствором глюкозы и 0,9 % раствором натрия хлорида, подтверждена в течение 24 часов при температуре не выше 25 ° С и в течение 48 часов при температуре не выше 25 °С.