Паклитаксел (Paclitaxel)

Паклитаксел является противоопухолевым препаратом из группы таксанов, получаемым полусинтетическим путем. Механизм его действия связан с влиянием на процесс деления клетки за счет стимуляции сборки внутриклеточных структур — микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизации их структуры, подавления деполимеризации и торможения динамической реорганизации, что нарушает клеточное деление в М-фазе клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений, или «связок», микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звездчатых скоплений микротрубочек во время митоза. Дозозависимо подавляет костномозговое кроветворение. По экспериментальным данным обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции [1]. Препарат на основе альбумин-стабилизированного нанодисперсного паклитаксела содержит наночастицы размером приблизительно 130 нм, в составе которых паклитаксел находится в некристаллическом (аморфном) состоянии. После внутривенного введения наночастицы быстро диссоциируют с образованием растворимых комплексов паклитаксела, связанного с альбумином, приблизительный размер которых составляет 10 нм. Альбумин регулирует процессы трансэндотелиального переноса компонентов плазмы; в исследованиях in vitro продемонстрировано, что присутствие альбумина стимулирует транспорт паклитаксела через слой клеток эндотелия. Высказана гипотеза о том, что трансэндотелиальный транспорт опосредован транспортером альбумина gp-60, и отмечается повышение кумулирования паклитаксела в опухоли вследствие наличия альбумин-связывающего белка — кислого секретируемого белка, богатого цистеином (SPARC) [2].

Всасывание. Концентрация паклитаксела в плазме крови после внутривенного введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой. Фармакокинетика паклитаксела определялась после инфузии препарата в дозах 135 и 175 мг/м² на протяжении 3 и 24 часов. Период полувыведения и общий клиренс паклитаксела вариабельны и зависят от дозы и длительности введения: 13,0–52,7 часов и от 12,2 до 23,8 л/ч/м² соответственно. При многократных курсах лечения кумуляция паклитаксела не отмечена [1]. Для альбумин-стабилизированного нанодисперсного паклитаксела значения площади под кривой «концентрация — время» (AUC) возрастали линейно от 2653 до 16736 нг·ч/мл в диапазоне доз от 80 до 300 мг/м². Клиренс паклитаксела (на 43%) и объем его распределения (на 53%) были выше при введении альбумин-стабилизированной формы, чем паклитаксела на основе растворителя [2].

Распределение. Средний объем распределения составляет от 198 до 688 л/м². Связь с белками плазмы крови составляет в среднем 89% [1]. После введения альбумин-стабилизированного нанодисперсного паклитаксела паклитаксел равномерно распределялся в клетках крови и плазме и на 94% связывался с белками плазмы; доля свободного паклитаксела была выше (6,2%), чем при введении паклитаксела на основе растворителя (2,3%). По данным популяционного анализа, общий объем распределения составляет примерно 1741 л, что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание с белками ткани [2].

Биотрансформация. В исследованиях in vitro на микросомах печени выявлено, что паклитаксел метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2C8 до 6-альфа-гидроксипаклитаксела и изофермента CYP3A4 до 3-парагидроксипаклитаксела и 6-альфа,3-пара-дигидроксипаклитаксела [1]. Образование гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и обоими CYP2C8 и CYP3A4 соответственно [2].

Элиминация. После внутривенной инфузии паклитаксела (15–275 мг/м²) на протяжении 1, 6 или 24 часов 1,3–12,6% введенной дозы выводилось почками в неизмененном виде. После 3-часовой инфузии меченного радиоактивной меткой паклитаксела в дозах 225–250 мг/м² в течение 120 часов 14% радиоактивности было выведено почками, 71% — кишечником; 5% введенной дозы выводилось в неизмененном виде, остальную часть составляли метаболиты, главным образом 6-альфа-гидроксипаклитаксел [1]. Паклитаксел преимущественно элиминируется посредством печеночного метаболизма и экскреции с желчью. Средний плазменный клиренс варьируется от 13 до 30 л/час/м², средний терминальный период полувыведения — от 13 до 27 ч [2].

Особые группы. У пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени отмечено снижение максимальной скорости элиминации паклитаксела на 22–26% и увеличение AUC примерно на 20%. Почечная недостаточность легкой или средней степени (клиренс креатинина от ≥30 до <90 мл/мин) не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику. Возраст не оказывает существенного влияния на экспозицию паклитаксела, однако у пациентов ≥65 лет повышен риск развития нейтропении в первом цикле терапии [2].

• Рак яичников: терапия первой линии в комбинации с препаратами платины у пациентов с распространенным раком яичников или с остаточной опухолью (более 1 см) после проведенной исходной лапаротомии (Концентрат [1])
• Рак яичников: терапия второй линии у пациентов с метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не приведшей к положительному результату (Концентрат [1])
• Рак молочной железы: адъювантная терапия у пациентов с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартной комбинированной химиотерапии (Концентрат [1])
• Рак молочной железы: терапия первой линии у пациентов с поздней стадией рака или метастатическим раком после рецидива в течение 6 месяцев после начала адъювантной терапии с включением антрациклинов (Концентрат [1])
• Рак молочной железы: терапия первой линии у пациентов с поздней стадией рака или метастатическим раком в комбинации с антрациклинами либо с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимически подтвержденным 2+ или 3+ уровнем HER-2 (Концентрат [1])
• Рак молочной железы: терапия второй линии при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии (предшествующая терапия должна включать антрациклины) (Концентрат [1])
• Метастатический рак молочной железы, рефрактерный к стандартной антрациклин-содержащей комбинированной химиотерапии (или при наличии противопоказаний), а также при рецидиве в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии — терапия второй и последующих линий (Лиофилизат [2])
• Немелкоклеточный рак легкого: терапия первой линии в комбинации с цисплатином или в виде монотерапии у пациентов, которым не планируется хирургическое лечение и/или лучевая терапия (Концентрат [1])
• Саркома Капоши, обусловленная СПИДом: терапия второй линии (Концентрат [1])
• Метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином — терапия первой линии у взрослых (Лиофилизат [2])

• Гиперчувствительность к паклитакселу, особенно к макроголу глицерилрицинолеату (полиоксиэтилированное касторовое масло 35, Коллифор ELP) [1]
• Исходное содержание нейтрофилов менее 1,5×10⁹/л у пациентов с солидными опухолями; нейтропения менее 1500 клеток/мм³ [1,2]
• Исходное или зарегистрированное в процессе лечения содержание нейтрофилов менее 1,0×10⁹/л у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом [1]
• Сопутствующие серьезные неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши [1]
• Беременность [1]
• Период грудного вскармливания [1,2]
• Детский возраст до 18 лет (нет достаточных данных по безопасности и эффективности) [1]

• Тромбоцитопения менее 100×10⁹/л [1]
• Печеночная недостаточность [1,2]
• Острые инфекционные заболевания (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес) [1]
• Тяжелое течение ишемической болезни сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, аритмии [1]
• Заболевания сердца в анамнезе или предшествующее применение кардиотоксических средств (антрациклинов) [2]
• Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) — повышенный риск нейтропении; пациенты ≥75 лет с аденокарциномой поджелудочной железы — повышенный риск серьезных нежелательных реакций [2]

Беременность. Применение препарата противопоказано при беременности [1]. Отсутствуют адекватные данные о применении паклитаксела у беременных женщин; в исследованиях на животных показана эмбрио- и фетотоксичность. Как и в случае других цитотоксических лекарственных препаратов, введение паклитаксела беременным женщинам может вызвать поражение плода [1]. Предполагается, что при назначении во время беременности паклитаксел вызывает тяжелые врожденные дефекты. Препарат не следует назначать беременным и женщинам детородного возраста, не использующим надежные методы контрацепции, за исключением случаев, когда клиническое состояние матери требует применения паклитаксела [2]. Женщинам с детородным потенциалом рекомендована эффективная контрацепция во время терапии и в течение 6 месяцев после ее окончания [1,2].

Лактация. Применение паклитаксела во время грудного вскармливания противопоказано. Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко; паклитаксел и/или его метаболиты выделялись в молоко лактирующих крыс. Грудное вскармливание должно быть прекращено на время терапии паклитакселом [1,2].

По причине возможного снижения фертильности у мужчин может быть рекомендована криоконсервация спермы для возможности зачатия ребенка в будущем [1]. Альбумин-стабилизированный нанодисперсный паклитаксел вызывает бесплодие у самцов крыс; учитывая результаты исследований на животных, мужская и женская фертильность может быть нарушена. Мужчинам следует рекомендовать консервацию образцов собственной спермы перед началом лечения, учитывая риск развития необратимого бесплодия [2].

Применение паклитаксела должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Препарат вводят внутривенно в виде инфузий.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1]: Во избежание тяжелых реакций гиперчувствительности всем пациентам следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, блокаторами H₁- и H₂-гистаминовых рецепторов (например, 20 мг дексаметазона внутрь за 12 и 6 часов до введения, либо 20 мг дексаметазона в/в за 30–60 минут, 50 мг дифенгидрамина в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30–60 минут до введения).

Концентрат — рак яичников [1]: терапия первой линии — 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии с последующим введением препарата платины 1 раз в 3 недели, или 135 мг/м² в виде 24-часовой инфузии с последующим введением платины. Терапия второй линии (монотерапия) — 175 мг/м² в виде 3-часовой инфузии 1 раз в 3 недели.

Концентрат — рак молочной железы [1]: адъювантная терапия — 175 мг/м² в виде 3-часовой инфузии, всего 4 курса с интервалом 3 недели. Терапия первой линии (монотерапия) — 175 мг/м² 3-часовой инфузией каждые 3 недели; в комбинации с трастузумабом — 175 мг/м² на следующий день после первой дозы трастузумаба; в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²) — 220 мг/м² через 24 часа после доксорубицина. Терапия второй линии — 175 мг/м² 3-часовой инфузией каждые 3 недели.

Концентрат — немелкоклеточный рак легкого [1]: 175 мг/м² 3-часовой инфузией с последующим введением платины каждые 3 недели, или 135 мг/м² 24-часовой инфузией; монотерапия — 175–225 мг/м² 3-часовой инфузией каждые 3 недели.

Концентрат — саркома Капоши, обусловленная СПИДом [1]: 135 мг/м² 3-часовой инфузией каждые 3 недели, или 100 мг/м² 3-часовой инфузией каждые 2 недели. Снижение пероральной дозы дексаметазона до 10 мг; применение только при содержании нейтрофилов не менее 1,0×10⁹/л и тромбоцитов 75×10⁹/л.

Концентрат — коррекция дозы [1]: при тяжелой нейтропении (<0,5×10⁹/л более 1 недели) или тяжелой периферической нейропатии — снижение дозы на 20% (на 25% при саркоме Капоши). Пациентам с печеночной недостаточностью требуется коррекция дозы согласно таблице рекомендуемых доз. Конечная концентрация раствора после разведения — от 0,3 до 1,2 мг/мл.

Лиофилизат для приготовления суспензии для инфузий [2]: Препарат вводят только под наблюдением квалифицированного онколога. Он не должен заменяться другими лекарственными формами паклитаксела или применяться вместе с ними. Концентрация готовой суспензии — 5 мг/мл; перед введением не разбавлять.

Лиофилизат — рак молочной железы [2]: 260 мг/м² внутривенно капельно в течение 30 минут 1 раз в 3 недели. При тяжелой нейтропении (<500/мм³ ≥1 недели) или тяжелой сенсорной нейропатии — снижение до 220 мг/м², при повторном развитии — до 180 мг/м².

Лиофилизат — аденокарцинома поджелудочной железы [2]: 125 мг/м² в течение 30 минут в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с гемцитабином 1000 мг/м². Первое снижение дозы — 100 мг/м², второе — 75 мг/м².

Лиофилизат — особые группы [2]: для пациентов ≥65 лет дополнительного снижения дозы не предусмотрено. При почечной недостаточности легкой/средней степени (клиренс креатинина ≥30 до <90 мл/мин) изменение стартовой дозы не требуется. При печеночной недостаточности средней и тяжелой степени у пациентов с раком молочной железы (билирубин >1,5 до ≤5 × ВГН, АСТ ≤10 × ВГН) — снижение дозы на 20%; препарат не применять при билирубине >5 × ВГН или АСТ >10 × ВГН.

Инфекции и инвазии

Инфекции (в основном верхних дыхательных и мочевыводящих путей), в т.ч. с летальным исходом — Очень часто (Концентрат [1])

Инфекции, инфекции мочевыводящих путей, фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей, кандидоз, синусит — Часто (Лиофилизат [2])

Септический шок — Нечасто (Концентрат [1])

Сепсис, нейтропенический сепсис, пневмония, кандидоз слизистой полости рта, назофарингит, флегмона, простой герпес, опоясывающий лишай, грибковые инфекции — Нечасто (Лиофилизат [2])

Сепсис, перитонит, пневмония — Редко (Концентрат [1])

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования

Некроз опухоли, метастатические боли — Нечасто (Лиофилизат [2])

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Миелосупрессия, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, кровотечение; лимфопения — Очень часто [1,2]

Фебрильная нейтропения; панцитопения — Часто (Лиофилизат [2])

Фебрильная нейтропения — Редко (Концентрат [1])

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — Нечасто (Лиофилизат [2])

Панцитопения — Редко (Лиофилизат [2])

Острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром — Очень редко (Концентрат [1])

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности легкой степени (преимущественно покраснение кожи и сыпь) — Очень часто (Концентрат [1])

Реакции гиперчувствительности — Нечасто (Лиофилизат [2])

Серьезные реакции гиперчувствительности (снижение/повышение АД, ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, животе, конечностях, тахикардия, потоотделение) — Нечасто (Концентрат [1])

Тяжелые реакции гиперчувствительности — Редко (Лиофилизат [2])

Анафилактические реакции (в т.ч. с летальным исходом) — Редко (Концентрат [1])

Анафилактический шок — Очень редко (Концентрат [1])

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия; обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия — Очень часто (Лиофилизат [2])

Обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия — Часто (Лиофилизат [2])

Гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия, полидипсия, гипергликемия, гипокальциемия, гипонатриемия — Нечасто (Лиофилизат [2])

Анорексия — Очень редко (Концентрат [1])

Синдром лизиса опухоли — Частота неизвестна [1,2]

Психические нарушения

Депрессия, бессонница — Очень часто (Лиофилизат [2])

Депрессия, бессонница, тревожность — Часто (Лиофилизат [2])

Беспокойство — Нечасто (Лиофилизат [2])

Спутанность сознания — Очень редко (Концентрат [1])

Нарушения со стороны нервной системы

Нейротоксические эффекты (преимущественно периферическая нейропатия); нейропатия, гипестезия, парестезия, головокружение, головная боль, дисгевзия — Очень часто [1,2]

Периферическая сенсорная и моторная нейропатия, атаксия, сенсорные нарушения, сонливость, дисгевзия — Часто (Лиофилизат [2])

Полинейропатия, арефлексия, обморок, дискинезия, невралгия, тремор, паралич лицевого нерва, потеря чувствительности — Нечасто (Лиофилизат [2])

Моторная нейропатия (умеренно выраженная слабость дистальных мышц) — Редко (Концентрат [1])

Вегетативная нейропатия (паралитическая непроходимость кишечника, ортостатическая гипотензия), эпилептические припадки типа «grand mal», судороги, энцефалопатия — Очень редко (Концентрат [1])

Множественные параличи черепно-мозговых нервов — Частота неизвестна (Лиофилизат [2])

Нарушения со стороны органа зрения

Помутнение зрения, повышенное слезоотделение, синдром «сухого глаза», сухой кератоконъюнктивит, мадароз — Часто (Лиофилизат [2])

Снижение остроты зрения, нарушения визуального восприятия, раздражение глаз, боль в глазах, конъюнктивит, кератит, кистозный макулярный отек — Нечасто (Лиофилизат [2])

Поражение зрительного нерва и/или нарушения зрения (мерцательная скотома) — Очень редко (Концентрат [1])

Кистозный макулярный отек — Редко (Лиофилизат [2])

Макулярный отек, фотопсия, отложения в стекловидном теле — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Часто (Лиофилизат [2])

Шум в ушах, боль в ушах — Нечасто (Лиофилизат [2])

Потеря слуха, шум в ушах, вертиго, ототоксичность — Очень редко (Концентрат [1])

Нарушения со стороны сердца

Изменения на электрокардиограмме (ЭКГ) — Очень часто (Концентрат [1])

Брадикардия; аритмия, тахикардия, суправентрикулярная тахикардия, застойная сердечная недостаточность — Часто [1,2]

Инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия — Нечасто (Концентрат [1])

Сердечная недостаточность; остановка сердца, дисфункция левого желудочка, атриовентрикулярная блокада — Редко [1,2]

Фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия — Очень редко (Концентрат [1])

Нарушения со стороны сосудов

Снижение АД; повышение АД, лимфатические отеки, «приливы» крови, приливы жара — Очень часто [1,2]

Тромбоз, тромбофлебит, повышение АД; снижение АД, ортостатическая гипотензия, «холодные» конечности — Нечасто [1,2]

Тромбозы — Редко (Лиофилизат [2])

Шок — Очень редко (Концентрат [1])

Флебит — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, носовое кровотечение, кашель — Очень часто (Лиофилизат [2])

Интерстициальный пневмонит, одышка, фаринго-ларингеальные боли, кашель, ринит, ринорея — Часто (Лиофилизат [2])

Дыхательная недостаточность, эмболия легочной артерии, фиброз легких, интерстициальная пневмония, одышка, плевральный выпот — Редко (Концентрат [1])

Тромбоэмболия легочной артерии, плевральный выпот, аллергический ринит, охриплость, свистящее дыхание — Нечасто (Лиофилизат [2])

Кашель — Очень редко (Концентрат [1])

Парез голосовых связок — Частота неизвестна (Лиофилизат [2])

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек (стоматит, мукозит), запор — Очень часто [1,2]

Гастроэзофагеальный рефлюкс, диспепсия, боль в животе, вздутие живота, обструкция кишечника, колит — Часто (Лиофилизат [2])

Ректальное кровотечение, дисфагия, метеоризм, глоссалгия, сухость рта, эзофагит — Нечасто (Лиофилизат [2])

Кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит — Редко (Концентрат [1])

Мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, нейтропенический колит, асцит — Очень редко (Концентрат [1])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АЛТ — Очень часто (Лиофилизат [2])

Холангит; выраженное увеличение активности АСТ, щелочной фосфатазы; повышение АЛТ, ГГТ, гипербилирубинемия — Часто [1,2]

Гепатомегалия; повышение концентрации билирубина — Нечасто [1,2]

Некроз печени, печеночная энцефалопатия — Очень редко (Концентрат [1])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция, кожная сыпь — Очень часто [1,2]

Незначительные преходящие изменения ногтей и кожи; зуд, сухость кожи, эритема, гиперпигментация, онихолизис — Часто [1,2]

Кожный зуд, сыпь, эритема, воспаление подкожной жировой клетчатки, эксфолиация кожи, некроз и фиброз кожи; реакции фоточувствительности, дерматит, витилиго — Нечасто [1,2]

Злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница — Очень редко [1,2]

Склеродермия, кожная красная волчанка, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Артралгия, миалгия, боль в конечностях — Очень часто [1,2]

Боль в спине, боль в костях, судороги в мышцах, мышечная слабость — Часто (Лиофилизат [2])

Боль в грудной клетке, боль в шее, мышечные спазмы, миастения — Нечасто (Лиофилизат [2])

Системная красная волчанка — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Острая почечная недостаточность — Часто (Лиофилизат [2])

Гематурия, дизурия, поллакиурия, ноктурия, полиурия, недержание мочи, гемолитико-уремический синдром — Нечасто (Лиофилизат [2])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость, астения, повышение температуры, периферические отеки, озноб — Очень часто (Лиофилизат [2])

Реакции в месте введения (локализованный отек, боль, эритема, индурация кожи); недомогание, сонливость, слабость, гриппоподобный синдром — Часто [1,2]

Чувство дискомфорта в груди, нарушения походки, припухлость — Нечасто (Лиофилизат [2])

Лихорадка, дегидратация, астения, отек, слабость — Редко (Концентрат [1])

Экстравазация — Редко (Лиофилизат [2])

Нарушения со стороны репродуктивных органов и молочных желез

Боль в молочной железе — Нечасто (Лиофилизат [2])

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Ушиб — Нечасто (Лиофилизат [2])

Анамнестический радиационный феномен, радиационный пневмонит — Редко (Лиофилизат [2])

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Очень часто (Лиофилизат [2])

Снижение гематокрита и количества эритроцитов — Часто [1,2]

Увеличение массы тела, повышение активности ЛДГ, повышение концентрации креатинина — Нечасто [1,2]

Повышение концентрации креатинина — Редко (Концентрат [1])

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Угнетение функции костного мозга (миелосупрессия), периферическая нейропатия, мукозиты [1,2].

Лечение. Специфический антидот к паклитакселу неизвестен. Лечение симптоматическое, направленное на основные прогнозируемые осложнения (миелосупрессию, мукозит и периферическую нейропатию), с тщательным наблюдением за пациентом [1,2].

Цисплатин

При рекомендованной схеме введения паклитаксела в качестве химиотерапии первой линии рака яичников препарат необходимо вводить перед введением цисплатина; в этом случае профиль безопасности не отличается от такового при монотерапии. При введении паклитаксела после цисплатина миелосупрессия выражена сильнее, а клиренс паклитаксела ниже на 20% [1].

Доксорубицин

При применении паклитаксела в комбинации с доксорубицином может повышаться концентрация доксорубицина и его активного метаболита доксорубицинола в сыворотке крови. Нейтропения и стоматит выражены сильнее при применении паклитаксела перед введением доксорубицина, а также при более длительной инфузии [1].

Ингибиторы изоферментов CYP2C8 и CYP3A4

Паклитаксел метаболизируется при участии изоферментов CYP2C8 и CYP3A4, поэтому следует соблюдать осторожность при его применении на фоне ингибиторов этих изоферментов (эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, кетоконазол и другие производные имидазола, клопидогрел, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир, нелфинавир), так как токсичность паклитаксела может увеличиваться по мере возрастания его экспозиции [1,2].

Индукторы изоферментов CYP2C8 и CYP3A4

Назначение паклитаксела одновременно с индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) не рекомендуется в связи с возможным снижением эффективности из-за уменьшения экспозиции паклитаксела [1,2].

Субстраты изоферментов CYP2C8 и CYP3A4

Следует соблюдать осторожность при применении паклитаксела на фоне лечения субстратами CYP2C8/CYP3A4 (мидазолам, буспирон, фелодипин, ловастатин, элетриптан, силденафил, симвастатин, триазолам, репаглинид, розиглитазон) [1].

Ингибиторы протеазы

Результаты исследований фармакокинетики у пациентов с саркомой Капоши свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы [1].

Живые вирусные вакцины

Повышенный риск развития фатальной системной вакцинной болезни возможен при совместном применении с живыми вакцинами. Применение живых вакцин у пациентов с иммуносупрессией не рекомендовано [1].

Реакции гиперчувствительности. Возможно развитие тяжелых реакций гиперчувствительности (одышка, снижение АД, ангионевротический отек, генерализованная крапивница), их основным медиатором предположительно является гистамин. Перед применением необходима премедикация; при развитии тяжелой реакции инфузия должна быть немедленно прекращена без возможности возобновления [1,2].

Миелосупрессия. Подавление функции костного мозга (главным образом нейтропения) зависит от дозы и схемы применения и является основной дозолимитирующей токсической реакцией. Необходим регулярный контроль картины крови; повторные курсы — только после восстановления нейтрофилов и тромбоцитов до требуемого уровня [1,2].

Нарушения со стороны сердца. Сообщалось о редких случаях тяжелых нарушений внутрисердечной проводимости. Особенно тщательно следует контролировать сердечную деятельность у пациентов, получающих паклитаксел в сочетании с доксорубицином или трастузумабом; состояние сердца оценивают каждые 3 месяца, при продолжении лечения — каждые 1–2 курса [1,2].

Нейропатия. Развитие периферической (сенсорной) нейропатии наблюдается часто, тяжелая нейропатия — редко. При тяжелой нейропатии рекомендуется снижение дозы; симптомы уменьшаются или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии [1,2].

Сепсис и пневмонит (для лиофилизата). Сепсис зарегистрирован у 5% пациентов с раком поджелудочной железы при комбинации с гемцитабином, пневмонит — у 1–4% пациентов. При фебрильной нейтропении необходимо отложить введение и начать терапию антибиотиками широкого спектра; при подтвержденном пневмоните лечение прекращают без возобновления [2].

Нарушения со стороны органа зрения. Зарегистрирован кистозный макулярный отек; при его диагностировании применение препарата следует прекратить [2].

Меры предосторожности. Следует избегать случайного внутриартериального введения. Концентрат не должен контактировать с материалами из ПВХ; вводят через систему с мембранным фильтром (поры не более 0,22 мкм) [1]. Восстановленную суспензию лиофилизата вводят через инфузионную систему с фильтром 15 мкм [2]. Препарат является цитотоксическим веществом; при работе соблюдать меры предосторожности. Беременные сотрудницы не должны работать с препаратом [2]. Следует избегать применения живых вакцин [1].

Концентрат содержит этанол безводный; кроме того, на фоне применения препарата возможны такие нежелательные реакции, как головная боль и головокружение, поэтому после применения следует воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения потенциально опасных видов деятельности. Премедикация также может оказывать негативное воздействие на способность к концентрации внимания [1]. Лиофилизат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами вследствие возможного развития утомления (очень часто) и головокружения (часто); при их развитии пациентам следует воздержаться от управления транспортом и работы с механизмами [2].