Пирамил® (Pyramil®)

Активный ингредиент: рамиприл - 2,50 /5,00/10,00 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 296,10/293,60/289,00 мг; крахмал прежелатинизированный - 18,00/18,00/18,00 мг; кремния диоксид осажденный - 32,00/32,00/32,00 мг; глицина гидрохлорид - 3,00/3,00/3,00 мг; глицерила дибегенат - 8,00/8,00/8,00 мг; краситель железа оксид желтый (Е-172) 0,40/-/- мг; краситель железа оксид красный (Е-172) -/0,40/- мг.

Таблетки 2,5 мг: продолговатые, двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета, с шероховатой поверхностью, с редкими вкраплениями более темного цвета и риской на одной стороне.

Таблетки 5,0 мг: продолговатые, двояковыпуклые таблетки светло-розового цвета, с шероховатой поверхностью, с редкими вкраплениями более темного цвета и риской на одной стороне.

Таблетки 10,0 мг: продолговатые, двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, с шероховатой поверхностью и риской на одной стороне.

Рамиприл быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и подвергается гидролизу в печени с образованием активного метаболита рамиприлата. Рамиприлат является длительно действующим ингибитором АПФ - фермента, катализирующего превращение ангиотензина I в ангиотензин И.

Рамиприл вызывает снижение уровня ангиотензина II в плазме крови, повышение активности ренина и снижение выброса альдостерона. Подавляет уровень кининазы II, препятствует распаду брадикинина, усиливает синтез простагландинов. Под действием рамиприла расширяются периферические сосуды и снижается общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС).

Артериальная гипертензия

Оказывает гипотензивное действие в положении пациента "лежа" и "стоя". Снижает ОПСС (постнагрузку), давление заклинивания в легочных капиллярах без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Усиливает коронарный и почечный кровоток, не влияя на скорость клубочковой фильтрации.

Начало гипотензивного действия через 1-2 ч после приема внутрь, максимальный эффект развивается через 3-6 ч после приема. Действие сохраняется не менее 24 ч.

Хроническая сердечная недостаточность и сердечная недостаточность вследствие острого инфаркта миокарда

Рамиприл снижает ОПСС и, в конечном итоге, артериальное давление. Повышает минутный объем сердца и толерантность к физической нагрузке. При длительном применении способствует обратному развитию гипертрофии миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью I и II функционального класса по классификации NYHA, улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Рамиприл повышает выживаемость пациентов с симптомами транзиторной или хронической сердечной недостаточности после инфаркта миокарда. Обладает кардиопротективным действием, предотвращает коронарные ишемические эпизоды, снижает вероятность развития инфаркта миокарда и уменьшает длительность госпитализации.

Диабетическая и недиабетическая нефропатия

У пациентов с диабетической и недиабетической нефропатией прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и, благодаря этому, уменьшает потребность в процедурах гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает степень выраженности альбуминурии.

Пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний вследствие сосудистых поражений (диагностированная ишемическая болезнь сердца (ИБС), облитерирующие заболевания периферических артерий или инсульт в анамнезе), сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышение плазменных концентраций общего холестерина (ОХ), снижение плазменных концентраций холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), курение) присоединение рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития инфаркта миокарда, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин.

Рамиприл быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь. Абсорбция не зависит от приема пищи.

После абсорбции рамиприл быстро и практически полностью превращается в активный метаболит рамиприлат под действием фермента эстеразы печени. Рамиприлат приблизительно в 6 раз сильнее ингибирует АПФ, чем рамиприл. Также обнаружены другие фармакологически неактивные метаболиты.

У пациентов с нарушением функции почек трансформация рамиприла в рамиприлат замедляется вследствие относительно короткого периода действия эстеразы, поэтому уровень рамиприла в плазме крови у этих пациентов повышен.

Максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение часа после приема, рамиприлата - в течение 2 - 4 ч после приема препарата. Биодоступность рамиприла составляет 60%. Связь с белками плазмы крови достигает 73% для рамиприла и 56% для рамиприлата.

После приема 5 мг почечный клиренс рамиприла составляет 10-55 мл/мин, внепочечный клиренс достигает 750 мл/мин. Для рамиприлата эти показатели равны 70-120 мл/мин и около 140 мл/мин, соответственно. Рамиприл и рамиприлат в основном выводятся почками (40-60%). При нарушении функции почек их выведение замедляется.

Период полувыведения рамиприлата при длительном применении в дозе 5-10 мг один раз в сутки составляет 13-17 ч.

Внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая достаточным количеством (1/2 стакана) воды. Доза подбирается в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости препарата пациентом.

Артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная доза препарата Пирамид® для пациентов без сердечной недостаточности, не принимающих диуретики, составляет 2,5 мг в сутки. Дозу можно постепенно повышать каждые 2-3 недели в зависимости от эффекта и переносимости. Максимальная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Обычно поддерживающая доза составляет 2,5 - 5 мг один раз в сутки. При отсутствии удовлетворительного терапевтического эффекта при приеме 10 мг в сутки препарата Пирамид® рекомендуется назначение комбинированного медикаментозного лечения.

Если пациент принимает диуретики, следует закончить их прием или снизить их дозу за 2 - 3 суток до начала лечения препаратом Пирамид®. Для таких пациентов рекомендуемая начальная доза препарата составляет 1,25 мг (1/2 таблетки по 2,5 мг) один раз в сутки.

Хроническая сердечная недостаточность

Рекомендуемая начальная доза препарата Пирамид® составляет 1,25 мг (1/2 таблетки по 2,5 мг) один раз в сутки.

Дозу можно постепенно повышать в зависимости от эффекта и переносимости, удваивая ее каждые 1-2 недели. Дозы 2,5 мг в сутки и выше можно принимать в один-два приема. Максимальная доза составляет 10 мг один раз в сутки.

Для пациентов, принимающих высокие дозы диуретиков, следует снизить их дозы перед началом лечения препаратом Пирамид®, чтобы свести к минимуму риск развития симптоматической артериальной гипотензии.

Для снижения риска развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском

Рекомендованная начальная доза: 2,5 мг 1 раз в сутки. В зависимости от переносимости, дозу можно удваивать через 1 неделю лечения, а в течение следующих 3 недель лечения увеличить ее до обычной поддерживающей дозы 10 мг 1 раз в сутки.

Сердечная недостаточность вследствие острого инфаркта миокарда

Лечение начинается на 3 - 10 сутки после острого инфаркта миокарда. Начальная доза препарата Пирамид® составляет 5 мг в сутки (2,5 мг два раза утром и вечером), через двое суток дозу повышают до 5 мг два раза в сутки. При плохой переносимости начальной дозы 2,5 мг два раза в сутки, следует в течение двух дней назначить дозу 1,25 мг (1/2 таблетки по 2,5 мг) два раза в сутки, затем повысив дозу до 2,5 мг и 5 мг два раза в сутки. Поддерживающая доза препарата Пирамид® составляет 2,5 - 5 мг два раза в сутки. Максимальная суточная доза составляет 10 мг.

Диабетическая и недиабетическая нефропатия

Рекомендуемая начальная доза препарата Пирамид® составляет 1,25 мг (1/2 таблетки по 2,5 мг) 1 раз в сутки. В зависимости от переносимости, дозу можно удваивать с интервалами 2-3 недели до максимальной дозы 5 мг в сутки.

Если пациент принимает диуретики, следует закончить их прием или снизить дозу за 2 - 3 суток до начала лечения препаратом Пирамид®; в этом случае рекомендуемая начальная доза препарата Пирамил® составляет 1,25 мг (1/2 таблетки по 2,5 мг) один раз в сутки.

Пациенты с нарушениями функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 20 - 50 мл/мин/1,73 м²) рекомендуемая начальная доза препарата Пирамид® составляет 1,25 мг (1/2 таблетки по 2,5 мг) один раз в сутки, а максимальная доза не должна превышать 5 мг в сутки. При тяжелой почечной недостаточности (КК ниже 20 мл/мин/1,73 м²) рекомендуемая начальная доза препарата Пирамид® составляет 1,25 мг (1/2 таблетки по 2,5 мг) один раз в сутки, при необходимости доза может быть повышена до 2,5 мг в сутки.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушением функции печени может наблюдаться как усиление, так и ослабление терапевтического действия препарата Пирамид®. Лечение следует начинать под наблюдением врача с назначения дозы 1,25 мг (1/2 таблетки по 2,5 мг). Максимальная доза не должна превышать 2,5 мг в сутки.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Пирамид® пациентам старшей возрастной группы при наличии у них почечной или печеночной недостаточности, а также сердечной недостаточности и/или одновременном приеме диуретиков. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от целевого уровня артериального давления. Начальная доза уменьшается до 1,25 мг в сутки.

- Артериальная гипертензия;

- хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии);

- диабетическая или недиабетическая нефропатия, доклинические и клинически выраженные стадии, в том числе с выраженной протеинурией, в особенности, при сочетании с артериальной гипертензией и наличием микроальбуминурии;

- снижение риска инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний:

- у пациентов с подтвержденной ИБС, инфарктом миокарда в анамнезе или без него, включая пациентов, перенесших чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, аортокоронарное шунтирование;

- у пациентов с инсультом в анамнезе;

- у пациентов с окклюзионными поражениями периферических артерий;

- у пациентов с сахарным диабетом с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышение плазменных концентраций ОХ, снижение плазменных концентраций ХС-ЛПВП, курение);

- сердечная недостаточность, развившаяся в течение первых нескольких дней (со 2 по 9 сутки) после острого инфаркта миокарда.

- Повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ или вспомогательным компонентам препарата;

- наследственный или идиопатический ангионевротический отек Квинке (в т.ч. на прием ингибиторов АПФ в анамнезе);

- гемодинамически значимый стеноз почечной артерии (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);

- кардиогенный шок;

- первичный гиперальдостеронизм;

- тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики;

- беременность;

- период грудного вскармливания;

- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучены);

- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 20 мл/мин/1,73 м2);

- тяжелая печеночная недостаточность (нет опыта клинического применения);

- гемодиализ или гемофильтрация с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью (высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития реакций повышенной чувствительности);

- аферез липопротеинов низкой плотности с использованием декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности);

- применение в острой стадии инфаркта миокарда: тяжелая хроническая сердечная недостаточность (ХСН) (IV функционального класса по классификации NYHA), нестабильная стенокардия, опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца, "легочное" сердце;

- одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек(скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела;

- одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;

- одновременное применение с ингибиторами эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрилом/валсартаном) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека рамиприл не следует назначать ранее чем через 36 ч после применения последней дозы сакубитрила/валсартана (см.разделы "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами" и "Особые указания");

- нефропатия, лечение которой проводится глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими препаратами (опыт клинического применения недостаточен);

- гемодинамически значимый аортальный или митральный стеноз (риск чрезмерного снижения АД с последующим нарушением функции почек (КК более 20 мл/мин/1,73 м²)), гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.

Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, или с антагонистами рецепторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), гиперкалиемия, гипонатриемия (в т.ч. на фоне диуретиков и диеты с ограничением потребления поваренной соли), сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии); хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие лекарственные препараты с антигипертензивным действием; тяжелые поражения коронарных и церебральных артерий (опасность снижения кровотока при чрезмерном снижении АД); гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (при наличии обеих почек); состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (в т.ч. диарея, рвота), одновременное применение препаратов лития, иммунодепрессантов и салуретиков; заболевания соединительной ткани (в том числе, системная красная волчанка, склеродермия - повышен риск развития нейтропении или агранулоцитоза); десенсибилизирующая терапия, пожилой возраст (старше 65 лет) (повышенный риск сопутствующих нарушений функции печени и/или почек и сердечной недостаточности); состояние после трансплантации почки, печеночная недостаточность.

Применение препарата Пирамил® во время беременности и грудного вскармливания противопоказано, т.к. применение рамиприла может оказывать неблагоприятное воздействие на плод: нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, гипоплазия легких.

Пирамил® не рекомендуется назначать женщинам, планирующим беременность. В случае наступления беременности во время терапии препаратом Пирамил® следует, как можно раньше, прекратить прием препарата и проводить контроль развития плода.

Женщины репродуктивного возраста, получающие терапию ингибиторами АПФ, должны использовать эффективные средства контрацепции. Если женщины детородного возраста с артериальной гипертензией принимают ингибиторы АПФ, то следует помнить о необходимости в случае беременности перевода пациентки на прием гипотензивного препарата из другой группы. Во всех случаях необходимо тщательное медицинское наблюдение.

Нет сведений о том, выделяется ли рамиприл в грудное молоко. Исследования на животных показали, что рамиприл выделяется в молоко лактирующих крыс. Применение препарата Пирамил® в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости назначения препарата Пирамил® кормящей матери, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту возникновения явлений нельзя определить на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны сердца

нечасто: ишемия миокарда, включая развитие приступа стенокардии или инфаркта миокарда, тахикардия, аритмия (появление или усиление), периферические отеки, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов

часто: чрезмерное снижение АД, нарушение ортостатической регуляции сосудистого тонуса (ортостатическая гипотензия), синкопальные состояния;

нечасто: "приливы" крови к коже лица;

редко: возникновение или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений, васкулит;

частота неизвестна: синдром Рейно.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

нечасто: эозинофилия;

редко: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз (нейтропения и агранулоцитоз носят обратимый характер и исчезают при отмене ингибиторов АПФ), уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, снижение гемоглобина, тромбоцитопения, лимфоаденопатия;

частота неизвестна: угнетение костномозгового кроветворения, панцитопения, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны нервной системы

часто: головокружение, головная боль;

нечасто: вертиго, парестезия, агевзия (утрата вкусовой чувствительности), дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности);

редко: тремор, нарушение равновесия;

частота неизвестна: ишемия головного мозга, включая инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, паросмия нарушение психомоторных реакций, ощущение жжения.

Нарушения психики

нечасто: подавленное настроение, тревога, нервозность, двигательное беспокойство, нарушение сна, включая сонливость;

редко: спутанность сознания;

частота неизвестна: нарушение концентрации внимания.

Нарушения со стороны органа зрения

нечасто: зрительные расстройства, включая расплывчатость изображения;

редко: конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

редко: нарушение слуха, звон в ушах.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

часто: "сухой" кашель, бронхит, синусит, одышка;

нечасто: бронхоспазм, включая утяжеление течения бронхиальной астмы, заложенность носа.

Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта

часто: воспалительные реакции в желудке и кишечнике, расстройства пищеварения, ощущение дискомфорта в области живота, диспепсия, диарея, тошнота, рвота;

нечасто: панкреатит (случаи панкреатита с летальным исходом при приеме ингибиторов АПФ наблюдались крайне редко), повышение активности ферментов поджелудочной железы, интестинальный ангионевротический отек, боль в верхнем отделе живота, в том числе связанная с гастритом, запор, сухость слизистой оболочки полости рта;

редко: глоссит;

частота неизвестна: афтозный стоматит (воспалительная реакция слизистой оболочки полости рта).

Нарушения со стороны печени ижелчевыводящих путей

нечасто: повышение активности "печеночных" трансаминаз и концентрации конъюгированного билирубина в плазме крови;

редко: холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения;

частота неизвестна: острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (летальный исход наблюдался крайне редко).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

нечасто: нарушение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, увеличение выделения количества мочи, усиление ранее существовавшей протеинурии, повышение концентрации мочевины и креатинина в крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто: кожная сыпь, в частности макулезно-папулезная;

нечасто: ангионевротический отек, в том числе с летальным исходом (отек гортани может вызвать обструкцию дыхательных путей, приводящую к летальному исходу), кожный зуд, гипергидроз (повышенное потоотделение);

редко: эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (отслоение ногтя от мягких тканей пальца);

очень редко: реакции фотосенсибилизации;

частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус (пузырная сыпь), утяжеление течения псориаза, псориазоподобный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция.

Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани

часто: мышечные судороги, миалгия;

нечасто: артралгия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

часто: повышение содержания калия в крови;

нечасто: анорексия, снижение аппетита;

частота неизвестна: снижение содержания натрия в крови.

Нарушения со стороны иммунной системы

частота неизвестна: анафилактические или анафилактоидные реакции, повышение титра антинуклеарных антител.

Нарушения со стороны эндокринной системы

частота неизвестна: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ).

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

нечасто: преходящая импотенция за счет эректильной дисфункции, снижение либидо;

частота неизвестна: гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

часто: боль в грудной клетке, повышенная утомляемость;

нечасто: лихорадка;

редко: астения.

Симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация с развитием выраженного снижения артериального давления (АД), шока; брадикардия, нарушение водно-электролитного баланса, шок, острая почечная недостаточность, ступор.

Лечение: в легких случаях передозировки: промывание желудка, введение адсорбентов, натрия сульфата (желательно в течение первых 30 мин после приема). Следует контролировать функцию жизненно важных органов. В более тяжелых случаях - мероприятия, направленные на стабилизацию артериального давления: внутривенное введение 0,9 % раствора хлорида натрия, плазмозаменителей, установка временного искусственного водителя ритма при устойчивой к медикаментозной терапии брадикардии, гемодиализ. При выраженном снижении АД к терапии по восполнению объема циркулирующей крови и восстановлению водно-электролитного баланса может быть добавлено введение α-адренергических агонистов (норэпинефрин, допамин). В случае брадикардии рекомендуется назначение атропина или установка временного искусственного водителя ритма. Необходимо тщательно контролировать артериальное давление, функцию почек и содержание электролитов в сыворотке крови.

Опыта применения форсированного диуреза, изменения pH мочи, гемофильтрации или диализа для ускоренного выведения рамиприла из организма нет. Гемодиализ показан в случаях развития почечной недостаточности.

Противопоказанные комбинации

При одновременно применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевторического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует применять не ранее, чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов АПФ.

Совместное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином может приводить к повышенному риску развития ангионевротического отека.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или калийсодержащие заменители соли.

Хотя плазменные концентрации калия обычно остаются в пределах нормы, при применении рамиприла у некоторых пациентов возможно развитие гиперкалиемии.

Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), калиевые добавки или калийсодержащие заменители соли могут значительно повышать концентрацию калия в плазме крови. Также следует соблюдать осторожность при совместном применении рамиприла с другими средствами, повышающими концентрацию калия в плазме крови, такими как триметоприм и котримоксазол (трприметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик (например, амилорид). Поэтому совместное применение рамиприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. При необходимости их одновременного применения с рамиприлом следует контролировать плазменное содержание калия.

Возможно развитие гиперкалиемии при совместном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином, гепарином, поэтому рекомендуется контроль концентрации калия в плазме крови.

Применение некоторых высокопрочных мембран с отрицательно заряженной поверхностью (например, полиакрилнитриловых мембран) при проведении гемодиализа или гемофильтрации, применение декстрана сульфата при аферезе липопротеинов низкой плотности может повлечь риск развития тяжелых анафилактоидных реакций; если пациенту необходимо проведение данных процедур, следует использовать другие типы мембран (в случае проведения плазмафереза и гемофильтрации) или перевести пациента на прием гипотензивных препаратов других групп.

Одновременное применение препарата Пирамил® и препаратов, содержащих алискирен

Одновременное применение препарата Пирамил® и препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или умеренной, или тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <60 л/мин противопоказано и не рекомендуется у других пациентов (см. разделы "Противопоказания", "С осторожностью", "Особые указания").

Одновременное применение препарата Пирамил® и антагонистов рецепторов к ангиотензину II

Одновременное применение препарата и антагонистов рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией противопоказано и не рекомендуется у других пациентов.

Нерекомендуемые комбинации:

Одновременное применение с солями калия, калийсберегающими диуретиками (например, амилоридом, триамтереном, спиронолактоном, эплереноном [производным спиронолактона]), а также препаратами, способствующими повышению содержания калия в сыворотке крови (включая антагонисты рецепторов ангиотензина II, такролимус, циклоспорин; триметоприм, сульфаметоксазол, входящие в состав ко-тримоксазола [комбинированное антибактериальное средство, содержащее сульфаметоксазол и триметоприм]) может привести к повышению содержания калия в сыворотке крови, иногда значительно выраженное (требуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью:

- С гипотензивными средствами (например, диуретиками) и другими лекарственными средствами, способными снижать АД (нитратами, трициклическими антидепрессантами, средствами для общей и местной анестезии, баклофеном, алфузозином, доксазозином, празозином, тамсулозином, теразозином)

Усиливают антигипертензивное действие рамиприла. При комбинации с диуретиками следует регулярно контролировать содержание натрия в сыворотке крови.

- Со снотворными, наркотическими и обезболивающими лекарственными средствами.

Возможно более выраженное снижение АД.

- С вазопрессорными симпатомиметиками и другими препаратами, вызывающими антигипертензивное действие (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин (адреналин))

Уменьшение антигипертензивного действие рамиприла, при этом требуется регулярный контроль АД.

- Одновременное применение с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками, иммунодепрессантами, кортикостероидами (глюкокортикостероидами и минералокортикостероидами) и другими средствами, которые могут влиять на гематологические показатели, увеличивает риск развития лейкопении.

- С солями лития

Повышение сывороточной концентрации лития и усиление кардио- и нейротоксического действия лития. Поэтому следует контролировать содержание лития в сыворотке крови.

- С гипогликемическими средствами (например, инсулинами, гипогликемическими средствами для приема внутрь (производными сульфонилмочевины))

Ингибиторы АПФ могут уменьшать инсулинорезистентность. В отдельных случаях у пациентов, получающих гипогликемические средства, такое уменьшение инсулинорезистентности может приводить к развитию гипогликемии. Этот эффект может развиваться через несколько дней или месяцев лечения. Гидрохлоротиазид может ослаблять действие гипогликемических средств. Поэтому на начальном этапе одновременного применения гипогликемических средств и препарата Пирамил® требует особенно тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.

- Одновременное применение рамиприла с ингибиторами mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих), например, с темсиролимусом, сиролимусом, эверолимусом увеличивает риск развития ангионевротического отека.

- С рацекадотрилом

При одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибиторов нейтральной эндопептидазы (НЭП), таких как рацекадотрил, сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека.

- С ингибиторами дипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптинами), например, ситаглиптином, саксаглиптином, вилдаглиптином, линаглиптином - увеличивается риск развития ангионевротического отека.

- С рацекадотрилом (ингибитор энкефалиназы, применяемый для лечения острой диареи) - увеличивается риск развития ангионевротического отека.

- С эстрамустином увеличивается риск развития ангионевротического отека.

Комбинации, которые следует принимать во внимание:

- С нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП) (например, ацетилсалициловая кислота (более 3 г/сутки), ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2))

Возможно ослабление действия препарата Пирамил®, повышение риска нарушения функции почек и повышение содержания калия в сыворотке крови.

- С гепарином

Возможно повышение содержания калия в сыворотке крови.

- С этанолом

Усиление симптомов вазодилатации. Препарат Пирамил® может усиливать воздействие этанола на организм.

- С эстрогенами

Ослабление антигипертензивного действия (задержка жидкости).

- Десенсибилизирующая терапия при повышенной чувствительности к ядам насекомых.

Ингибиторы АПФ, включая рамиприл, увеличивают вероятность развития тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых. Предполагается, что этот эффект может возникнуть и при применении других аллергенов.

При применении ингибиторов АПФ сообщалось о развитии кашля. Кашель "сухой", персистирующий и проходит после прекращения терапии. Кашель, индуцированный ингибиторами АПФ, должен рассматриваться при дифференциальном диагнозе кашля.

Пациенты с выраженной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Пациенты с повышенной активностью РААС находятся в группе риска развития острой гипотензии и нарушения функции почек за счет ингибирования АПФ, особенно при первом применении или повышении дозы ингибитора АПФ или совместно принимаемого диуретика.

Следует ожидать выраженную активацию РААС и осуществлять необходимое медицинское наблюдение, включая контроль артериального давления, у следующих групп пациентов:

• пациенты с выраженным повышением артериального давления;
• пациенты с сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации;
• пациенты с гемодинамически значимым нарушением наполнения или выброса левого желудочка (например, аортальным или митральным стенозом);
• пациенты с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;
• у пациентов с гиповолемией или гипонатриемией, или при возможности развития эти состояний (включая пациентов, принимающих диуретики);
• у пациентов с циррозом печени и/или асцитом;
• у пациентов, которым выполняется крупное хирургическое вмешательство или во время анестезии с применением лекарственных препаратов, вызывающих снижение артериального давления.

В целом, перед началом лечения препаратом Пирамил^® необходимо устранить дегидратацию, гипонатриемию и гиповолемию. У пациентов, ранее принимавших диуретики, необходимо их отменить или снизить их дозу за 2-3 дня до начала приема препарата Пирамил^®. В этом случае следует тщательно контролировать состояние пациентов с хронической сердечной недостаточностью в связи с возможностью развития у них декомпенсации на фоне увеличения объема циркулирующей крови.

После приема первой дозы, а также при увеличении дозы диуретика и/или препарата Пирамил^® пациенты должны находиться в течение 8 ч под медицинским наблюдением ввиду возможности развития ортостатической гипотензии.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения препаратом Пирамил^®, так как при восстановлении объема циркулирующей крови и нормализации АД прием следующих доз препарата обычно не вызывает симптоматической артериальной гипотензии. В случае повторного возникновения выраженной артериальной гипотензии следует уменьшить дозу или отменить препарат. Пациенты со злокачественной артериальной гипертензией или сопутствующей сердечной недостаточностью, особенно в острой стадии инфаркта миокарда, должны начинать лечение только в условиях стационара из-за риска развития ишемии сердца или головного мозга.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью прием препарата Пирамил® может привести к развитию выраженного снижения АД, которое в ряде случаев сопровождается олигурией или азотемией и редко развитием острой почечной недостаточности.

Следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов, так как они могут быть особенно чувствительны к ингибиторам АПФ.

Следует соблюдать осторожность также при физической нагрузке и/или жаркой погоде из-за риска повышенного потоотделения и дегидратации с развитием артериальной гипотензии вследствие уменьшения объема циркулирующей крови и снижения содержания натрия в крови.

До и во время лечения препаратом Пирамил® необходимо регулярно контролировать функцию почек (креатинин, мочевина), содержание калия в плазме крови, общий анализ крови, гемоглобин, функциональные пробы печени.

При развитии холестатической желтухи или выраженном повышении активности "печеночных" трансаминаз следует прекратить прием ингибиторов АПФ.

Ингибиторы АПФ могут приводить к развитию гипокалиемии, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек данный эффект обычно не имеет клинического значения. Однако у пациентов с почечной недостаточностью и/или принимающих калийсодержащие добавки (включая заменители соли), калийсберегающие диуретики, триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол, и, в особенности, антагонисты альдостерона или блокаторы ангиотензиновых рецепторов, возможно развитие гиперкалиемии.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении калийсберегающих диуретиков и блокаторов ангиотензиновых рецепторов с ингибиторами АПФ, и контролировать функцию почек и концентрацию калия в плазме крови. У некоторых пациентов, принимающих рамиприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ) с последующей гипонатриемией. Рекомендуется регулярный контроль концентрации натрия в плазме крови у лиц пожилого возраста и у других пациентов с риском развития гипонатриемии.

В редких случаях наблюдалось развитие нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии, а также сообщалось об угнетении костномозгового кроветворения. Рекомендуется контролировать уровень лейкоцитов с целью своевременного выявления возможной лейкопении.

Более частый контроль рекомендуется в начальной фазе лечения, у пациентов с нарушением функции почек, пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани (например, системной красной волчанкой или склеродермой) и у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, способные влиять на картину крови.

В редких случаях при лечении ингибиторами АПФ, в том числе рамиприлом, отмечаются ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, гортани и/или глотки.

Риск развития ангионевротического отека повышается при совместном применении с такими лекарственными средствами, как ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус), вилдаглиптин или ингибиторы неприлизина (например, рацекадотрил). Следует соблюдать осторожность в начале применения рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина у пациентов, уже принимающих ингибиторы АПФ.

Совместное применение ингибиторов АПФ и сакубитрила/валсартана противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Не следует назначать сакубитрил/валсартан ранее чем через 36 часов после последнего применения каптоприла. Не следует применять каптоприл ранее чем через 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана.

При появлении отека, который может развиться внезапно в любой период лечения, следует немедленно прекратить прием препарата, принять экстренные меры медицинской помощи и обеспечить тщательное наблюдение за пациентом в течение минимум 12-24 ч и вплоть до полного и устойчивого исчезновения симптоматики.

Ангионевротический отек, локализующийся в области языка, глотки или гортани (возможные симптомы: нарушение глотания или дыхания), может угрожать жизни и требует проведения неотложных мер по его купированию: подкожное введение 0,1 мг эпинефрина (адреналина) (под контролем АД, ЧСС, и электрокардиограммы (ЭКГ) с последующим применением глюкокортикостероидов (внутривенно, внутримышечно или внутрь); также рекомендуется внутривенное введение антигистаминных средств (антагонистов Н₁ и Н₂-гистаминовых рецепторов), а в случае недостаточности инактиваторов фермента С₁-эстеразы можно рассмотреть вопрос о необходимости введения в дополнение к эпинефрину (адреналину) ингибиторов фермента С₁-эстеразы.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдались случаи интестинального ангионевротического отека, который проявлялся болями в животе с тошнотой и рвотой или без них, в некоторых случаях одновременно наблюдался и ангионевротический отек лица. При появлении у пациента на фоне лечения ингибиторами АПФ вышеописанных симптомов следует при проведении дифференциального диагноза рассматривать и возможность развития у них интестинального ангионевротического отека.

Применение ингибиторов АПФ, в том числе рамиприла, у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к развитию артериальной гипотензии. Рекомендуется прекратить прием препарата Пирамил® за один день до хирургического вмешательства.

Следует избегать применения некоторых высокопрочных мембран с отрицательно заряженной поверхностью (например, полиакрилнитриловых мембран), например, для срочного гемодиализа или гемофильтрации в сочетании с ингибиторами АПФ (из-за возможности развития у пациентов анафилактоидных реакций). В редких случаях при аферезе липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с декстрана сульфатом и одновременном приеме ингибиторов АПФ возможно развитие анафилактоидных реакций. Поэтому данный метод не следует применять у пациентов, получающих ингибиторы АПФ.

Гипотензивные средства, ингибирующие РААС, обычно оказываются не эффективными при лечении пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, поэтому применение рамиприла в таких случаях не рекомендуется.

Как и в случае с другими ингибиторами АПФ, противопоказано совместное применение рамиприла с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или умеренной, или тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 60 мл/мин/1,73 м²).

Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, или с антагонистами рецепторов ангиотензина II, приводящее к двойной блокаде РААС, не рекомендуется в связи с риском чрезмерного снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек по сравнению с монотерапией. Одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Риск развития ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ выше у темнокожих пациентов в сравнении со светлокожими. Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может менее эффективно снижать АД у темнокожих пациентов по сравнению со светлокожими, что может быть связано с более частой встречаемостью гипертензии с низкими концентрациями ренина у темнокожих пациентов с гипертензией.

При применении ингибиторов АПФ сообщалось о развитии кашля. Кашель "сухой", персистирующий и проходит после прекращения терапии. Кашель, индуцированный ингибиторами АПФ, должен рассматриваться при дифференциальном диагнозе кашля.

Данных об отрицательном влиянии препарата Пирамид® в рекомендуемых дозах на способность к управлению транспортными средствами или работу с механизмами нет. Однако из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как снижение артериального давления и сонливость, рекомендуется воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, включая управление транспортным средством, особенно после приема начальной дозы, переходе на другой препарат, одновременном приеме диуретиков и алкоголя.

Первичная упаковка:

По 7 таблеток в блистер из ориентированного полиамида/Аl/ПЭ/ПЭ/Аl или из ориентированного полиамида/Аl/ПВХ/Аl.

Вторичная упаковка:

По 4 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.

При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.