Пилобакт® (Pylobact)

Действующие вещества: кларитромицин + омепразол + тинидазол [набор].

Кларитромицин, 250 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 250 мг кларитромицина.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Омепразол, 20 мг, капсулы кишечнорастворимые

Каждая капсула кишечнорастворимая содержит 20 мг омепразола.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, краситель азорубин, сахароза, лактоза.

Тинидазол, 500 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 500 мг тинидазола.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий, краситель азорубин, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, лактоза.

Перечень вспомогательных веществ:

Кларитромицин, 250 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

• Целлюлоза микрокристаллическая
• Повидон К30
• Магния стеарат
• Стеариновая кислота
• Тальк
• Кремния диоксид коллоидный
• Кроскармеллоза натрия

Материал пленочной оболочки:

• Гипромеллоза
• Гипролоза
• Пропиленгликоль
• Сорбитана олеат
• Титана диоксид
• Краситель хинолиновый лак желтый
• Ванилин
• Тальк

Чернила черные (Opacode black S-1-17823):

• Глазированный шеллак - 45% (20% этерифицированный) в этаноле
• Краситель железа оксид черный
• Изопропанол
• Бутанол
• Пропиленгликоль
• Гидроксид аммония

Омепразол, 20 мг, капсулы кишечнорастворимые

Гранулы из сахарозы и кукурузного крахмала, покрытые кишечнорастворимой оболочкой (Non Pareil seeds):

• Лактоза
• Крахмал кукурузный
• Маннитол
• Повидон К30
• Тальк
• Натрия лаурилсульфат
• Натрия гидрофосфат (безводный)

Материал кишечнорастворимой оболочки:

• Гипромеллозы фталат
• Диэтилфталат
• Титана диоксид

Оболочка пустой твердой желатиновой капсулы размером № 2 с синей крышечкой и прозрачным розовым корпусом:

Крышечка (синего цвета):

• Краситель бриллиантовый голубой
• Краситель азорубин
• Желатин
• Метилпарагидроксибензоат
• Пропилпарагидроксибензоат
• Вода

Корпус (прозрачный, розового цвета):

• Краситель азорубин
• Желатин
• Метилпарагилроксибензоат
• Пропилпарагидроксибензоат
• Вода

Тинидазол, 500 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

• Целлюлоза микрокристаллическая
• Крахмал кукурузный
• Кроскармеллоза натрия
• Кремния диоксид коллоидный
• Магния стеарат

Пленочная оболочка:

• Гипромеллоза
• Титана диоксид
• Макрогол
• Лактоза.

Кларитромицин, 250 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки светло-желтого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с напечатанной черными чернилами надписью «CLT» на одной стороне.

Омепразол, 20 мг, капсулы кишечнорастворимые

Твердые с «замком» желатиновые капсулы размером «2» с синей крышечкой и прозрачным розовым корпусом, содержащие белые или почти белые сферические пеллеты/гранулы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой.

Тинидазол, 500 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Белого или почти белого цвета двояковыпуклые таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «TZT» на одной стороне.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Кларитромицин - антибиотик из группы макролидов, полусинтетическое производное эритромицина А. Оказывает противомикробное действие, которое связано с подавлением синтеза белка путем взаимодействия с 50S рибосомальной субъединицей микробной клетки. Эффективен в отношении большого числа грамположительных, грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов, включая Н. pylori. Образующийся в организме метаболит 14-гидроксикларитромицин также обладает выраженной противомикробной активностью.

Омепразол угнетает секрецию желудочной кислоты аз счет специфического ингибирования Н⁺, К⁺-АТФазы - фермента, находящегося в мембранах париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Снижает базальную и стимулированную секрецию независимо от природы раздражителя. После однократного приема препарата внутрь действие омепразола наступает в течение первого часа и продолжается в течение 24 часов, максимум эффекта достигается через 2 часа. После прекращения приема препарата секреторная активность полностью восстанавливается через 3-5 суток.

Другие эффекты снижения кислотности

Во время лечения антисекреторными препаратами содержание гастрина в плазме крови повышается в результате снижения секреции кислоты. Вследствие снижения кислотности желудочного сока также увеличивается уровень CgA. Повышение концентрации CgA может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния терапию ингибиторами протонного насоса необходимо приостановить, как минимум, за 5 дней до проведения исследования концентрации CgA. Если за это время концентрации CgA и гастрина не вернулись к нормальному значению, исследование следует повторить через 14 дней после прекращения приема омепразола.

Возможно, что увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток связано с увеличением концентрации гастрина в сыворотке крови, которое наблюдается у некоторых пациентов при длительном лечении эзомепразолом. В ходе длительного лечения препаратами, понижающими секрецию желез желудка, отмечалось некоторое повышение частоты возникновения железистых кист в желудке. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате выраженного ингибирования секреции соляной кислоты. Кисты имеют доброкачественный характер и подвергаются обратному развитию.

Тинидазол - противопротозойный препарат с противомикробным действием. Угнетает синтез и повреждает структуру дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) бактерий. Обладает активностью по отношению к анаэробным бактериям, простейшим и Н. pylori.

Абсорбция

Все три препарата, входящие в состав набора Пилобакт®, обладают хорошей абсорбцией при пероральном приеме.

Кларитромицин

Препарат легко и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность составляет около 50%. При многократном приеме дозы препарата кумуляции практически не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не изменялся.

Прием пищи непосредственно перед приемом препарата увеличивал биодоступность препарата в среднем на 25%. В целом, это повышение незначительно и должно иметь небольшую клиническую значимость при рекомендуемых режимах дозирования. Таким образом, кларитромицин может применяться независимо от приема пищи.

Омепразол

Омепразол абсорбируется в тонкой кишке обычно в течение 3-6 часов.

Биодоступность после приема внутрь составляет приблизительно 60%. Прием пищи не влияет на биодоступность омепразола.

Биодоступность омепразола увеличивается приблизительно на 50% при повторном приеме по сравнению с приемом разовой дозы.

Тинидазол

Биодоступность тинидазола - около 100%.

Время достижения максимальной концентрации - 2 часа.

Распределение

Кларитромицин

In vitro:

Исследования in vitro показали, что кларитромицин связывается с белками плазмы крови на 70% в концентрации от 0,45 до 4,5 мкг/мл. При концентрации 45,0 мкг/мл связывание снижается до 41%, вероятно, в результате насыщения мест связывания. Это наблюдается только при концентрациях, многократно превышающих терапевтическую.

In vivo:

Исследования in vivo на животных показали, что кларитромицин присутствует во всех тканях, за исключением центральной нервной системы, в концентрациях, в несколько раз превышающих плазменные. Наиболее высокие концентрации (в 10-20 раз выше плазменных) обнаруживались в печени и легких.

Омепразол

Связь с белками плазмы крови составляет около 95%, объем распределения составляет 0,3 л/кг.

Тинидазол

Связь с белками плазмы - 12%.

Объем распределения - 50 л.

Проникает через гематоэнцефалический барьер, плаценту.

Выделяется с грудным молоком в течение 72 часов после приема.

Биотрансформация

Кларитромицин

При назначении кларитромицина в дозе 250 мг 2 раза в сутки равновесная С_mах кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в плазме достигалась через 2-3 дня и составляла 1 мкг/мл и 0,6 мкг/мл соответственно.

Т_1/2 кларитромицина и его основного метаболита составил 3-4 часа и 5-6 часов соответственно.

При назначении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в сутки С_mах кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в плазме достигалась после приема 5 дозы. После приема 5 и 7 дозы, С_mах кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в плазме составила в среднем 2,7-2,9 мкг/мл и 0,88-0,83 мкг/мл соответственно.

Т_1/2 кларитромицина и его основного метаболита составил 4,5-4,8 часа и 6,9-8,7 часа соответственно.

С_mах 14-ОН-кларитромицина не увеличивалась пропорционально дозе кларитромицина, в то время как период полувыведения как кларитромицина, так и его гидроксилированного метаболита имел тенденцию к увеличению с повышением дозы.

Такая нелинейная фармакокинетика кларитромицина в сочетании с уменьшением образования 14-гидроксилированных и N-деметилированных продуктов при высоких дозах указывает на нелинейный метаболизм кларитромицина, который становится более выраженным при высоких дозах.

Омепразол

Омепразол полностью метаболизируется в печени. Основные ферменты, участвующие в процессе метаболизма, - изоферменты CYP2C19 и CYP3A4. Образующиеся метаболиты - сульфон, сульфид и гидрокси-омепразол - не оказывают значительного влияния на секрецию соляной кислоты.

Тинидазол

Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных гидроксилированных производных, которые подавляют рост анаэробных микроорганизмов и могут усиливать действие тинидазола.

Элиминация

Кларитромицин

Почками выводится около 37,9% после перорального приема кларитромицина в дозе 250 мг и 46,0% после приема кларитромицина в дозе 1200 мг; кишечником выводится около 40,2% и 29,1% (включая испытуемого лишь с одной пробой кала, содержащей 14,1%) соответственно.

Омепразол

T_1/2 составляет около 40 мин (30-90 мин).

Около 80% выводится в виде метаболитов почками, а остальная часть - через кишечник.

Общий плазменный клиренс составляет 0,3-0,6 л/мин.

Тинидазол

Период полувыведения составляет 12-14 часов.

Выводится с желчью - 50%, почками - 25% в неизмененном виде и 12% в виде метаболитов. Подвергается обратному всасыванию в почечных канальцах.

Лекарственные взаимодействия

Одновременное назначение кларитромицина и омепразола улучшает фармакокинетические свойства кларитромицина: среднее значение С_mах увеличивается на 10%, минимальная концентрация - на 15% по сравнению с теми же показателями при монотерапии кларитромицином.

Концентрация кларитромицина в слизистой желудка при одновременном назначении его с омепразолом также повышена.

Препарат Пилобакт® показан к применению у взрослых для эрадикационной терапии Helicobacter pylori (Н. pylori) при язвенной болезни 12-типерстной кишки.

• Гиперчувствительность к кларитромицину, макролидам, омепразолу, замещенным бензимидазолам, тинидазолу, другим производным 5-нитроимидазола или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»;
• одновременное применение с цизапридом, пимозидом, астемизолом, терфенадином, ломитапидом, алкалоидами спорыньи (например, с эрготамином, дигидроэрготамином), мидазоламом для перорального применения, эрлотинибом, позаконазолом, колхицином, тикагрелором, ивабрадином ранолазином;
• одновременный прием с ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А (ГМГ-КоА)-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются изоферментом цитохрома Р450 (CYP) 3А4 (ловастатин или симвастатин), в связи с повышением риска миопатии, включая рабдомиолиз;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• органические заболевания центральной нервной системы (ЦНС);
• порфирия;
• нарушение костномозгового кроветворения;
• тяжелая печеночная недостаточность, протекающая одновременно с почечной недостаточностью;
• удлинение интервала QT в анамнезе (врожденное или приобретенное зарегистрированное удлинение интервала QT) или желудочковая аритмия, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт»;
• гипокалиемия или гипомагниемия (риск удлинения интервала QT);
• холестатическая желтуха/гепатит в анамнезе, развившиеся при применении кларитромицина.

Беременность

Адекватные и хорошо контролируемые исследования эффективности и безопасности применения кларитромицина у беременных женщин не проводились. На основании результатов исследований на животных и опыта применения у человека, возможность неблагоприятного воздействия на эмбриофетальное развитие не может быть исключена.

В некоторых обсервационных исследованиях воздействия кларитромицина у женщин в I и II триместре беременности сообщалось о повышенном риске выкидыша по сравнению с лечением без применения кларитромицина или применением других антибиотиков в течение того же периода. В эпидемиологических исследованиях риска значимых врожденных пороков развития при воздействии макролидов, включая кларитромицин, в период беременности получены противоречивые данные.

Препарат Пилобакт® противопоказано применять в период беременности.

Лактация

Кларитромицин, омепразол и тинидазол выделяются с грудным молоком.

Препарат Пилобакт® противопоказан в период грудного вскармливания.

Следует учитывать, что тинидазол определяется в грудном молоке в течение 72 ч после приема.

Данные отсутствуют.

Режим дозирования

Каждый стрип, содержащий таблетки и капсулы набора Пилобакт®, рассчитан на один день лечения и состоит из двух частей: желтой с надписью «утро» и голубой с надписью «вечер».

В утренний прием следует принять содержимое части «утро» полностью (одну таблетку кларитромицина, одну капсулу омепразола и одну таблетку тинидазола).

В вечерний прием следует принять содержимое части «вечер» полностью (одну таблетку кларитромицина, одну капсулу омепразола и одну таблетку тинидазола).

В зависимости от рекомендаций врача продолжительность лечения может составлять 7, 10 или 14 дней.

Дети

Эффективность и безопасность препарата Пилобакт® у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Внутрь, во время или после еды. Таблетки и капсулы нельзя разламывать и разжевывать, их следует проглотить целиком.

Резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции сгруппированы на основании системно-органных классов Медицинского словаря терминов для регуляторной деятельности (MedDRA) и представлены в соответствии с частотой их возникновения:

очень часто (≥ 1/10),

часто (≥ 1/100, но < 1/10),

нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100),

редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000),

очень редко (< 1/10 000),

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Кларитромицин

Инфекции и инвазии

Нечасто: целлюлит¹, кандидоз, гастроэнтерит², вторичные инфекции³ (в том числе вагинальные).

Частота неизвестна: псевдомембранозный колит, рожа.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: сыпь.

Нечасто: анафилактоидная реакция¹, гиперчувствительность, дерматит буллезный¹, зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь³.

Частота неизвестна: анафилактическая реакция, ангионевротический отек, серьезные кожные нежелательные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Нарушения метаболизма и питания

Нечасто: анорексия, снижение аппетита.

Психические нарушения

Часто: бессонница.

Нечасто: беспокойство, повышенная возбудимость³.

Частота неизвестна: психические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, нарушения сновидений («кошмарные» сновидения), парестезия, мания.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, дисгевзия.

Нечасто: потеря сознания¹, дискинезия¹, головокружение, сонливость, тремор.

Частота неизвестна: судороги, агевзия (потеря вкусовых ощущений), паросмия, аносмия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Нечасто: нарушение слуха, звон в ушах, вертиго.

Частота неизвестна: глухота.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: остановка сердца¹, фибрилляция предсердий¹, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, экстрасистолия¹, ощущение сердцебиения.

Частота неизвестна: желудочковая тахикардия, в том числе типа «пируэт», фибрилляция желудочков.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: вазодилатация¹.

Частота неизвестна: кровотечение.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: астма¹, носовое кровотечение², тромбоэмболия легочной артерии¹.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота.

Нечасто: эзофагит₁, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастрит, прокталгия², стоматит, глоссит, вздутие живота⁴, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм, холестаз⁴, гепатит в т. ч. холестатический или гепатоцеллюлярный⁴.

Частота неизвестна: острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: интенсивное потоотделение.

Частота неизвестна: акне.

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Нечасто: мышечный спазм³, костно-мышечная скованность¹, миалгия².

Частота неизвестна: рабдомиолиз^2*, миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна: почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Нечасто: недомогание⁴, гипертермия³, астения, боль в грудной клетке⁴, озноб⁴, утомляемость⁴.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: отклонение в печеночной пробе.

Нечасто: повышение концентрации креатинина¹, повышение концентрации мочевины, изменение отношения альбумин - глобулин¹, лейкопения, нейтропения⁴, эозинофилия⁴, тромбоцитемия³, повышение активности: аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТП)⁴, щелочной фосфатазы⁴, лактатдегидрогеназы (ЛДГ)⁴.

Частота неизвестна: агранулоцитоз, тромбоцитопения, увеличение значения МНО, удлинение протромбинового времени, изменение цвета мочи, повышение концентрации билирубина в крови.

* В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин принимался совместно с другими лекарственными средствами, с приемом которых, как известно, связано развитие рабдомиолиза (статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).

¹ Сообщения о данных нежелательных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме «лиофилизат для приготовления раствора для инфузий».

² Сообщения о данных нежелательных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме «таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой».

³ Сообщения о данных нежелательных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме «гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь».

⁴ Сообщения о данных нежелательных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме «таблетки, покрытые пленочной оболочкой».

Омепразол

Ниже приведены нежелательные реакции, не зависящие от режима дозирования омепразола, которые были отмечены в ходе клинических исследований, а также при пострегистрационном применении.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: реакции гиперчувствительности (например, лихорадка, ангионевротический отек, анафилактическая реакция/анафилактический шок).

Нарушения метаболизма и питания

Редко: гипонатриемия.

Частота неизвестна: гипомагниемия, гипокальциемия вследствие тяжелой гипомагниемии, гипомагниемия может ассоциироваться с гипокалиемией.

Психические нарушения

Нечасто: бессонница.

Редко: возбуждение, замешательство, депрессия, агрессия, галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение, парестезия, сонливость.

Редко: нарушение вкуса.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: нечеткость зрительного восприятия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: бронхоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота/рвота, боль в животе, диарея, запор, метеоризм.

Редко: сухость слизистой оболочки полости рта, стоматит, кандидоз желудочно-кишечного тракта, микроскопический колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: повышение активности «печеночных» ферментов.

Редко: гепатит (с желтухой или без), печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с заболеваниями печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: дерматит, кожный зуд, кожная сыпь, крапивница.

Редко: реакция фотосенсибилизации, алопеция, острый генерализованный пустулез, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Редко: миалгия, артралгия, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: острый тубулоинтерстициальный нефрит (с возможным прогрессированием до почечной недостаточности).

Частота неизвестна: эректильная дисфункция.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Редко: гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Нечасто: недомогание.

Редко: повышенное потоотделение, периферические отеки.

Сообщалось о случаях образования железистых кист в желудке у пациентов, принимающих препараты, понижающие секрецию желез желудка, в течение длительного промежутка времени; кисты доброкачественные и проходят самостоятельно на фоне продолжения терапии.

Тинидазол

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: транзиторная лейкопения.

Частота неизвестна: лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: крапивница, кожный зуд, кожная сыпь, ангионевротический отек.

Нарушения со стороны нервной системы

Частота неизвестна: головная боль, головокружение, атаксия, периферическая невропатия, парестезия, сенсорные нарушения, дисгевзия.

Редко: судороги.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота неизвестна: анорексия, сухость и неприятный вкус во рту, тошнота, рвота, диарея; боль в животе. Глоссит, стоматит, обесцвечивания языка.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна: хроматурия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Редко: слабость.

Дети

Кларитромицин

Предполагается, что частота, тип и тяжесть нежелательных реакций у детей такая же, как у взрослых.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/.

Кларитромицин

Симптомы

Прием большой дозы кларитромицина может вызвать симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.

У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема 8 г кларитромицина описаны изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение

При передозировке следует удалить неабсорбированный препарат из желудочно-кишечного тракта (промывание желудка, прием активированного угля и др.) и провести симптоматическую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают существенного влияния на концентрацию кларитромицина в сыворотке, что характерно и для других препаратов группы макролидов.

Омепразол

При приеме внутрь в разовой дозе до 400 мг омепразол не вызывал каких-либо тяжелых симптомов. При приеме взрослыми 560 мг омепразола отмечалась умеренная интоксикация. При увеличении дозы скорость элиминации препарата не изменялась (кинетика первого порядка), специфическое лечение при этом не требовалось.

Симптомы

Головокружение, спутанность сознания, апатия, головная боль, дилатация сосудов, тахикардия, тошнота, рвота, метеоризм, диарея.

Лечение

Симптоматическое лечение, при необходимости промывание желудка, назначение активированного угля.

Тинидазол

Явления передозировки не описаны.

Лечение

При передозировке тинидазола назначают симптоматическое лечение. Специфического антидота не существует. Гемодиализ эффективен.

Кларитромицин

Противопоказанные комбинации

Применение следующих препаратов совместно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций.

Цизаприд, пимозид, терфенадин и астемизол

При совместном приеме кларитромицина с цизапридом, пимозидом, терфенадином или астемизолом сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Алкалоиды спорыньи

Пострегистрационные исследования показывают, что при совместном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему.

Одновременный прием кларитромицина с алкалоидами спорыньи противопоказан.

Мидазолам для перорального применения

При совместном применении мидазолама и кларитромицина в форме таблеток (500 мг два раза в день) отмечалось увеличение площади под фармакокинетической кривой «концентрация - время» (AUC) мидазолама в 7 раз после перорального приема.

Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения противопоказан.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин совместно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другими статинами. В случае необходимости совместного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Рекомендуется применять статины, не зависящие от метаболизма изофермента CYP3A (например, флувастатин). Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.

Ломитапид

Одновременный прием кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за риска существенного повышения активности трансаминаз в плазме крови.

Противопоказано применение кларитромицина вместе с тикагрелором, ивабрадином и ранолазином, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4.

Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин

Препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина, что приводит к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента CYP3A в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования изофермента CYP3A кларитромицином. При совместном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение плазменной концентрации рифабутина и снижение сывороточной концентрации кларитромицина с повышенным риском развития увеита.

Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови; в случае их совместного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное лечение.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Сильные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме крови и вместе с тем повышать концентрацию 14-ОН-кларитромицина- метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.

Этравирин

Концентрация кларитромицина снижается при использовании этравирина, но повышается концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к МАС-инфекциям, может меняться общая активность в отношении этих возбудителей, поэтому для лечения МАС следует рассматривать альтернативное лечение.

Флуконазол

Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг два раза в день у 21 здорового добровольца привело к увеличению среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (C_min) и площади под фармакокинетической кривой «плазменная концентрация - время» (AUC) на 33% и 18% соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.

Ритонавир

Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые восемь часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира максимальная плазменная концентрация (С_mах) кларитромицина увеличилась на 31%, C_min увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Было отмечено практически полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%; при КК менее 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. В дозах более 1 г/сут кларитромицин не следует применять в сочетании с ритонавиром.

Сходные коррекции доз должны рассматриваться у пациентов со сниженной функцией почек, если ритонавир используется как фармакокинетический «усилитель» при применении других ингибиторов протеазы ВИЧ, включая атазанавир и саквинавир (см. пункт «Двунаправленное взаимодействие лекарств»).

Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты

Антиаритмические средства (хинидин и дизопирамид)

Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при совместном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль электрокардиограммы на предмет удлинения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.

При пострегистрационном применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при совместном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При совместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином, в результате чего может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы.

Взаимодействия, обусловленные изоферментом CYP3A

Совместный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические эффекты, так и нежелательные реакции. Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или интенсивно метаболизируются этим ферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого вместе с кларитромицином. Также, по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A.

Кортикостероиды

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с системными и ингаляционными кортикостероидами, которые преимущественно метаболизируются изоферментом CYP3A, из-за возможности увеличения системной экспозиции кортикострероидов. При одновременном применении следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет системных нежелательных эффектов кортикостероидов.

Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина, например, алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин.

Также к агонистам изофермента CYP3A относятся следующие препараты, противопоказанные к совместному применению с кларитромицином: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи.

К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома Р450, относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.

Непрямые антикоагулянты

При совместном приеме варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженное увеличение МНО и протромбинового времени. В случае совместного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО и протромбиновое время.

Пероральные антикоагулянты прямого действия

Пероральные антикоагулянты прямого действия дабигатран и эдоксабан являются субстратом для эффлюксного белка-переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются с участием изофермента CYP3A4 и также являются субстратами для P-gp.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с данными препаратами, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения.

Омепразол

Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 часов) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При совместном применении кларитромицина и омепразола равновесные плазменные концентрации омепразола были увеличены (С_mах, AUC_0-24 и период полувыведения [Т_1/2] увеличились на 30%, 89% и 34% соответственно).

Среднее значение pH желудка в течение 24 часов составило 5,2 при приеме омепразола в отдельности и 5,7 при приеме омепразола совместно с кларитромицином.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов совместно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

При совместном применении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно повышение концентрации данных препаратов в системном кровотоке.

Толтеродин

Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через 2D6 изоформу цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в части популяции, лишенной изофермента CYP2D6, метаболизм происходит через изофермент CYP3A. В этой группе населения подавление изофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке.

В популяции с низким уровнем метаболизма через изофермент CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов изофермента CYP3A, таких как кларитромицин.

Бензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При совместном применении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг два раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама. Если вместе с кларитромицином применяется внутривенная форма мидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы.

Введение лекарственного препарата через слизистую оболочку полости рта, которое дает возможность обойти пресистемную элиминацию лекарственного препарата, скорее всего, приведет к взаимодействию аналогичному тому, которое наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном приеме.

Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.

При совместном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например, сонливость и спутанность сознания. В связи с этим, в случае совместного применения, рекомендуется следить за симптомами нарушения ЦНС.

Взаимодействия с другими препаратами

Колхицин

Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и P-gp. Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами изофермента CYP3A и P-gp.

При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование P-gp и/или изофермента CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Зарегистрированы пострегистрационные сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили с пациентами, страдающими почечной недостаточностью.

Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом.

Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.

Дигоксин

Предполагается, что дигоксин является субстратом P-gp. Известно, что кларитромицин ингибирует P-gp. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина ингибирование P-gp кларитромицином может привести к усилению действия дигоксина.

Пострегистрационные исследования показали, что совместный прием дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторых пациентов отмечались клинические симптомы отравления дигоксином, включая потенциально летальные аритмии. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Зидовудин

Одновременный прием таблеток кларитромицина и зидовудина перорально взрослыми ВИЧ- инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина.

Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при пероральном приеме, взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом в 4 часа.

Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном приеме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможно при использовании кларитромицина внутривенно.

Фенитоин и вальпроевая кислота

Имеются данные о взаимодействиях ингибиторов изофермента CYP3A (включая кларитромицин) с препаратами, которые не метаболизируются с помощью изофермента CYP3A (фенитоином и вальпроевой кислотой). Для данных препаратов, при совместном применении с кларитромицином, рекомендуется определение их сывороточных концентраций, так как имеются сообщения об их повышении.

Двунаправленное взаимодействие лекарств

Гидроксихлорохин и хлорохин

Данные наблюдений показали, что совместное применение азитромицина с гидроксихлорохином у пациентов с ревматоидным артритом связано с повышенным риском сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности. Кларитромицин следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих эти препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT, из-за возможности развития сердечной аритмии и серьезных нежелательных сердечно-сосудистых явлений.

Атазанавир

Кларитромицин и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами изофермента CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов.

Совместное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) и атазанавира (400 мг один раз в день) может привести к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14-ОН-кларитромицина на 70%, с увеличением AUC атазанавира на 28%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной функцией почек не требуется.

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%.

У пациентов с КК менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75%, используя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг в сутки, нельзя применять совместно с ингибиторами протеаз.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

При одновременном применении кларитромицина и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, так же, как и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повысить концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол может повысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.

Саквинавир

Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг три раза в день) у 12 здоровых добровольцев вызывало увеличение AUC и С_mах саквинавира на 177% и 187% соответственно, в сравнении с приемом саквинавира в отдельности.

Значения AUC и С_mах кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при монотерапии кларитромицином. При совместном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с использованием саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах.

Результаты исследования лекарственных взаимодействий при монотерапии саквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинарином/ритонавиром. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.

Омепразол

Влияние омепразола на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Снижение секреции соляной кислоты в желудке при лечении омепразолом и другими ингибиторами протонного насоса может привести к снижению или повышению абсорбции других препаратов, всасывание которых зависит от кислотности среды.

Подобно другим препаратам, снижающим кислотность желудочного сока, лечение омепразолом может привести к снижению всасывания кетоконазола, итраконазола, позаконазола и эрлотиниба, а также повышению всасывания таких препаратов, как дигоксин. Одновременный прием омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки и дигоксина повышает биодоступность дигоксина на 10% (биодоступность дигоксина повышалась на величину до 30% у 20% пациентов).

Одновременный прием омепразола с эрлотинибом или позаконазолом противопоказан. Было показано, что омепразол взаимодействует с некоторыми антиретровирусными препаратами. Механизмы и клиническое значение этих взаимодействий не всегда известны. Увеличение значения pH на фоне терапии омепразолом может влиять на всасывание антиретровирусных препаратов. Также возможно взаимодействие на уровне изофермента CYP2C19. При одновременном применении омепразола и некоторых антиретровирусных препаратов, таких как атазанавир и нелфинавир, на фоне терапии омепразолом отмечается снижение их концентрации в сыворотке. В связи с этим одновременное применение омепразола с антиретровирусными препаратами, такими как атазанавир и нелфинавир, не рекомендуется.

При одновременном применении омепразола и саквинавира было отмечено повышение концентрации саквинавира в сыворотке крови, при применении некоторыми другими антиретровирусными препаратами их концентрация не менялась.

Омепразол ингибирует CYP2C19 - основной изофермент, участвующий в его метаболизме. Совместное применение омепразола с другими препаратами, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP2C19, такими как диазепам, варфарин (R-варфарин) или другие антагонисты витамина К, фенитоин и цилостазол, может привести к замедлению метаболизма этих препаратов. Рекомендуется наблюдение за пациентами, принимающими фенитоин и омепразол, может потребоваться снижение дозы фенитоина. Однако сопутствующее лечение омепразолом в суточной дозе 20 мг не влияет на концентрацию фенитоина в плазме крови у пациентов, длительно принимающих препарат.

При применении омепразола у пациентов, получающих варфарин или другие антагонисты витамина К, необходим мониторинг МНО; в ряде случаев может понадобиться снижение дозы варфарина или другого антагониста витамина К. В то же время сопутствующее лечение омепразолом в суточной дозе 20 мг не приводит к изменению времени коагуляции у пациентов, длительно принимающих варфарин.

Применение омепразола в дозе 40 мг один раз в сутки приводило к увеличению C_max и AUC цилостазола на 18% и 26%, соответственно; для одного из активных метаболитов цилостазола увеличение составило 29% и 69%, соответственно.

По результатам исследований отмечено фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг и поддерживающая доза 75 мг/сут) и омепразолом (80 мг/сут внутрь), которое приводит к снижению экспозиции к активного метаболита клопидогрела в среднем на 46% и снижению максимального ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, в среднем, на 16%.

Клиническая значимость этого взаимодействия не ясна. Повышение риска сердечно-сосудистых осложнений при совместном применении клопидогрела и ингибиторов протонного насоса, в том числе омепразола, не было показано в проспективном рандомизированном незавершенном исследовании с участием более 3760 пациентов, получавших плацебо или омепразол в дозе 20 мг/сут одновременно с терапией клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой (АСК), и не подтверждено дополнительным нерандомизированным анализом клинических исходов масштабных проспективных рандомизированных исследований с участием более 47000 пациентов.

Результаты ряда наблюдательных исследований противоречивы и не дают однозначного ответа о наличии или отсутствии повышенного риска тромбоэмболических сердечно-сосудистых осложнений на фоне совместного применения клопидогрела и ингибиторов протонного насоса.

При применении клопидогрела совместно с фиксированной комбинацией 20 мг эзомепразола и 81 мг АСК экспозиция к активному метаболиту клопидогрела снизилась почти на 40% по сравнению с монотерапией клопидогрелом, при этом максимальные уровни ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов были одинаковыми, что, вероятно, связано с одновременным приемом АСК в низкой дозе.

Омепразол не влияет на метаболизм препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP34, таких как циклоспорин, лидокаин, хинидин, эстрадиол, эритромицин и будесонид.

Не выявлено взаимодействия омепразола со следующими препаратами: антацидные средства, кофеин, теофиллин, S-варфарин, пироксикам, диклофенак, напроксен, метопролол, пропранолол и этанол.

При одновременном применении омепразола и такролимуса было отмечено повышение концентрации такролимуса в сыворотке крови.

У некоторых пациентов отмечали незначительное повышение концентрации метотрексата на фоне совместного применения с ингибиторами протонного насоса. При назначении высоких доз метотрексата следует рассмотреть возможность временного прекращения приема омепразола.

Влияние лекарственных препаратов на фармакокинетику омепразола

В метаболизме омепразола участвуют изоферменты CYP2C19 и CYP3A4. Одновременное применение омепразола и ингибиторов изоферментов CYP2C19 и CYP3A4, таких как кларитромицин и вориконазол, может приводить к повышению концентрации омепразола в плазме крови за счет замедления метаболизма омепразола. Совместное применение вориконазола и омепразола приводит к более чем двукратному увеличению AUC омепразола. В связи с хорошей переносимостью высоких доз омепразола, при непродолжительном совместном применении указанных препаратов не требуется коррекции дозы омепразола.

Одновременный прием омепразола с амоксициллином или метронидазолом не влияет на концентрацию омепразола в плазме крови.

Лекарственные препараты, индуцирующие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4, такие как рифампицин и препараты Зверобоя продырявленного, при совместном применении с омепразолом могут приводить к снижению концентрации омепразола в плазме крови за счет ускорения метаболизма омепразола.

Тинидазол

Тинидазол усиливает эффект непрямых антикоагулянтов и действие этанола - возможны дисульфирамоподобные реакции. Совместим с сульфаниламидами и антибиотиками (аминогликозиды, эритромицин, рифампицин, цефалоспорины).

Не рекомендуется назначать совместно с этионамидом. Фенобарбитал ускоряет метаболизм тинидазола.

Несовместимость

Не применимо.

Перед началом терапии необходимо исключить наличие злокачественного процесса (особенно при язве желудка), т. к. лечение, маскируя симптоматику, может отсрочить постановку правильного диагноза.

Кларитромицин

Длительный прием антибиотиков может приводить к образованию колоний с увеличенным количеством нечувствительных бактерий и грибов. При суперинфекции необходимо назначить соответствующую терапию.

Назначение кларитромицина беременным женщинам должно проводиться при тщательной оценке соотношения риска и пользы, особенно в течение первых трех месяцев беременности.

При применении кларитромицина сообщалось о печеночной дисфункции (повышение активности печеночных ферментов в крови, гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит с желтухой или без). Печеночная дисфункция может быть тяжелой, но обычно является обратимой. Имеются случаи печеночной недостаточности с летальным исходом, главным образом, связанные с наличием серьезных сопутствующих заболеваний и/или одновременным применением других лекарственных средств. При появлении признаков и симптомов гепатита, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд, болезненность живота при пальпации, необходимо немедленно прекратить терапию кларитромицином.

При наличии хронических заболеваний печени необходимо проводить регулярный контроль ферментов сыворотки крови.

При лечении практически всеми антибактериальными средствами, в том числе кларитромицином, описаны случаи псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьироваться от легкой до угрожающей жизни. При лечении практически всеми антибактериальными препаратами, в том числе кларитромицином, описаны случаи Clostridium difficile (С. difficile) - ассоциированной диареи, тяжесть которой может варьироваться от легкой диареи до угрожающего жизни колита. Антибактериальные препараты могут изменить нормальную микрофлору кишечника, что может привести к росту С. difficile. Псевдомембранозный колит, вызванный С. difficile, необходимо подозревать у всех пациентов, у которых после применения антибактериальных средств развилась диарея. После проведения курса антибиотикотерапии необходимо тщательное медицинское наблюдение за пациентом. Описывались случаи развития псевдомембранозного колита спустя 2 месяца после приема антибиотиков.

При лечении макролидами, включая кларитромицин, наблюдалось удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, вызывая риск развития сердечной аритмии и желудочковой тахикардии типа «пируэт». Так как следующие ситуации могут привести к увеличению риска развития желудочковых аритмий (в том числе желудочковой тахикардии типа «пируэт»), то:

- Кларитромицин не должен применяться у следующих категорий пациентов:

• у пациентов с гипокалиемией;
• у пациентов с гипомагниемией;
• одновременное назначение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано;
• у пациентов с врожденным или приобретенным зарегистрированным удлинением интервала QT или наличием желудочковой аритмии в анамнезе.

- Кларитромицин должен применяться с осторожностью у следующих категорий пациентов:

• у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией;
• у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты, связанные с удлинением интервала QT.

Перед назначением кларитромицина всем пациентам, принимающим гидроксихлорохин или хлорохин, тщательно взвесьте соотношение пользы и риска из-за потенциально повышенного риска сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности.

В ходе эпидемиологических исследований по изучению риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов при применении макролидов были получены неоднозначные результаты. В некоторых наблюдательных исследованиях был установлен кратковременный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. При назначении кларитромицина следует соотносить предполагаемую пользу от приема препарата с данными рисками.

Возможно развитие перекрестной резистентности к кларитромицину и другим антибиотикам группы макролидов, а также линкомицину и клиндамицину.

В случае появления острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилактическая реакция, тяжелые кожные лекарственные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром) необходимо сразу же прекратить прием кларитромицина и начать соответствующую терапию.

В случае совместного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать международное нормализованное отношение (МНО) и протромбиновое время.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, особенно у пациентов с высоким риском развития кровотечения.

Омепразол

При наличии любых тревожных симптомов (например, таких как значительная спонтанная потеря массы тела, повторная рвота, дисфагия, рвота с примесью крови или мелена), а также при наличии язвы желудка (или при подозрении на язву желудка) следует исключить наличие злокачественного новообразования, поскольку лечение омепразолом может привести к сглаживанию симптоматики и отсрочить постановку диагноза.

Не рекомендуется совместное применение омепразола с такими препаратами, как атазанавир и нелфинавир.

По результатам исследований отмечено фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг и поддерживающая доза 75 мг/сут) и омепразолом (80 мг/сут внутрь), которое приводит к снижению экспозиции к активному метаболиту клопидогрела в среднем на 46% и снижению максимального ингибирования индуцированной аденозиндифосфатом (АДФ) агрегации тромбоцитов в среднем на 16%. Поэтому следует избегать одновременного применения омепразола и клопидогрела.

Отдельные наблюдательные исследования указывают на то, что терапия ингибиторами протонного насоса может незначительно повышать риск связанных с остеопорозом переломов, однако в других подобных исследованиях повышение риска не отмечено.

В рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических исследованиях омепразола и эзомепразола, включая два открытых исследования с длительностью терапии более 12 лет, не была подтверждена связь переломов на фоне остеопороза с применением ингибиторов протонного насоса.

Хотя причинно-следственная связь применения омепразола/эзомепразола с переломами на фоне остеопороза не установлена, пациенты с риском развития остеопороза или переломов на его фоне должны находиться под соответствующим клиническим наблюдением.

Острый тубулоинтерстициальный нефрит наблюдался у пациентов, принимающих омепразол. Он может возникнуть на любом этапе терапии омепразолом и прогрессировать до почечной недостаточности. При подозрении на острый тубулоинтерстициальный нефрит следует прекратить прием омепразола и незамедлительно начать соответствующее лечение.

Повышение концентрации хромогранина A (CgA) в плазме крови может влиять на результаты исследований, проводимых с целью диагностики нейроэндокринных опухолей. Во избежание данного влияния терапию ингибиторами протонного насоса следует прекратить не менее чем за 5 дней до определения концентрации CgA в плазме крови. Если за это время концентрации CgA и гастрина в плазме крови не вернулись к нормальному значению, следует провести контрольное исследование через 14 дней после прекращения приема омепразола.

Тинидазол

Тинидазол вызывает темное окрашивание мочи.

В процессе лечения следует воздерживаться от употребления этанола (возможность развития дисульфирамоподобных реакций).

При назначении более 6 дней необходим контроль картины периферической крови.

Вспомогательные вещества

Препарат Пилобакт® содержит сахарозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтозы не следует принимать данный лекарственный препарат.

Препарат Пилобакт® содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в разовой дозе, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Препарат Пилобакт® содержит краситель азорубин (синоним: кармуазин (Е 122)). Может вызывать аллергические реакции. Также краситель может оказывать отрицательное влияние на активность и внимание детей.

Препарат Пилобакт® содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызывать аллергические реакции (возможно, отсроченные).

Препарат Пилобакт® содержит лактозу. Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения препаратом Пилобакт® необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в связи с возможными нежелательными реакциями (головокружение, нечеткость зрения, сонливость, появление судорог, вертиго, спутанность сознания и дезориентация). При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

По 2 таблетки кларитромицина, 2 капсулы омепразола и 2 таблетки тинидазола в стрипе из алюминиевой фольги.

7, 10 или 14 стрипов с листком-вкладышем в картонной пачке.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Особые требования отсутствуют.

3 года.