Пури-Нетол® (Puri-Nethol®)

1 таблетка содержит:

Действующее вещество: меркаптопурина моногидрат 50,0 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 59,0 мг, крахмал кукурузный 10,3 мг, крахмал кукурузный модифицированный 4,0 мг, магния стеарат 0,75 мг, стеариновая кислота 0,15 мг.

Круглые, двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета, с риской на одной стороне, гравировкой «GX» над риской и «ЕХ2» под риской.

Пури-Нетол оказывает противоопухолевое и иммунодепрессивное действие. Меркаптопурин является сульфгидрильным аналогом пуриновых оснований гипоксантина и аденина и действует как цитотоксический антиметаболит.

Меркаптопурин подвергается внутриклеточной трансформации до тигуаниновых нуклеотидов, которые, вместе с другими метаболитами меркаптопурина, ингибируют синтез пуринов и конверсию между пуриновыми нуклеотидами в клетках организма. Кроме того, тигуаниновые нуклеотиды встраиваются в нуклеиновые кислоты, способствуя таким образом цитотоксическому эффекту меркаптопурина.

Меркаптопурин является неактивным пролекарством. Цитотоксическое действие меркаптопурина может зависеть не от концентрации в плазме крови, а от уровня накопления его метаболитов в эритроцитах.

Всасывание

Между пациентами наблюдается значительная вариабельность биодоступности меркаптопурина при приеме внутрь. При назначении в дозе 75 мг/м² у 7 детей биодоступность составляла в среднем 16 % от введенной дозы с диапазоном от 5 % до 37 %. Вариабельность биодоступности, вероятно, связана с тем, что значительная часть меркаптопурина метаболизируется при первом прохождении через печень.

После приема внутрь меркаптопурина в дозе 75 мг/м² у 14 детей с острым лимфобластным лейкозом средняя Cmax составляла 0,89 мкмоль/л, с диапазоном 0,29-1,82 мкмоль/л, а Тmах составляло 2,2 часа с диапазоном 0,5-4 часа.

Средняя относительная биодоступность меркаптопурина была примерно на 26 % ниже после приема вместе с пищей, в том числе с молоком, по сравнению с приемом натощак после ночного голодания. Меркаптопурин нестабилен в молоке; ксантиноксидаза молока разрушает меркаптопурин (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Концентрация меркаптопурина в спинномозговой жидкости (СМЖ) после в/в введения или приема внутрь низка или пренебрежимо мала (отношение СМЖ: плазма крови составляет от 0,05 : 1 до 0,27 : 1). Концентрация меркаптопурина в СМЖ выше после интратекального введения.

Биотрансформация

Меркаптопурин интенсивно многоступенчато метаболизируется до активных и неактивных метаболитов. Из-за сложного метаболизма ингибирование одного фермента не объясняет всех случаев неэффективности и/или выраженной миелосупрессии. Основные ферменты, которые отвечают за метаболизм меркаптопурина или его метаболитов: полиморфный фермент тиопурин-S-метилтрансфераза (ТРМТ), ксантиноксидаза, инозинмонофосфат-дегидрогеназа и гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза. Дополнительными ферментами, участвующими в образовании активных и неактивных метаболитов, являются гуанозинмонофосфатсинтетаза (посредством которой образуются тиогуаниновые нуклеотиды (ТГН)) и инозинтрифосфатпирофосфатаза (ИТФаза). Имеется также ряд неактивных метаболитов, которые образуются посредством других путей обмена меркаптопурина.

Есть данные о том, что полиморфизм генов, кодирующих разные ферменты, участвующие в метаболизме меркаптопурина, может быть прогностическим фактором нежелательных лекарственных реакций на терапию меркаптопурином. Например, у лиц с дефицитом ТРМТ достигаются очень высокие цитотоксические концентрации ТГН.

Выведение

Период полувыведения меркаптопурина составляет 90 ± 30 минут, но активные метаболиты имеют более длительный период полувыведения (приблизительно 5 часов), чем исходное соединение.

Кажущийся клиренс в организме составляет 4832 ± 2562 мл/мин/м². Отмечается низкое поступление меркаптопурина в спинномозговую жидкость.

Основным путем выведения меркаптопурина является метаболизм.

В исследовании у 22 взрослых пациентов средний клиренс и период полувыведения после в/в инфузии, меркаптопурина составляли 864 мл/мин/м² и 54 мин соответственно. Средний почечный клиренс у 16 из этих пациентов составлял 191 мл/мин/м². Около 20 % дозы выводилось с мочой в виде неизмененного препарата. В исследовании у 7 детей средний клиренс и период полувыведения после в/в инфузии меркаптопурина составляли 719±610 мл/мин/м² и 54±18 мин соответственно. Дети с избыточным весом В клиническом исследовании, проведенном в США, 18 детей (в возрасте от 3 до 14 лет) были равномерно разделены на две группы; независимо от того, являются ли они соотношением веса и роста выше или ниже 75-го процентиля. Каждый ребенок находился на поддерживающей терапии меркаптопурином в дозе, рассчитанной на основе площади поверхности тела. Медиана меркаптопурина AUC (0-∞) в группе детей с процентилем выше 75-го процентиля была в 2,4 раза ниже, чем в группе ниже 75-го процентиля.

Внутрь. Пури-Нетол можно принимать с пищей или натощак, но пациенты должны всегда принимать его одинаково, чтобы избежать колебаний в уровне экспозиции. Препарат не следует принимать вместе с молоком или молочными продуктами. Пури-Нетол следует принимать по крайней мере за 1 час или через 2 часа после употребления в пищу молока или молочных продуктов. Манипуляции с таблетками Пури-Нетол должны проводиться обученным медицинским персоналом (см. раздел «Особые указания»).

Пури-Нетол может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии.

Обычно для взрослых и детей доза составляет 50-75 мг/м² или 2,5 мг/кг в сутки; доза и длительность применения зависят от характера и дозы других цитостатических препаратов, назначаемых одновременно с Пури-Нетолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дозу необходимо тщательно подбирать для каждого пациента. Необходимо сверяться с действующими на данный момент рекомендациями по лечению и литературой.

У детей с избыточной массой тела доза может быть близка к максимальной суточной дозе. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг ответа на лечение (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследования у детей с острым лимфобластным лейкозом показали, что прием меркаптопурина вечером снижает риск рецидива по сравнению с приемом препарата утром.

У пациентов пожилого возраста рекомендуется контролировать функцию печени и почек. В случае выявления признаков почечной или печеночной недостаточности дозу следует снизить.

Больным с печеночной и/или почечной недостаточностью дозу необходимо снизить. При совместном применении с аллопуринолом дозу Пури-Нетола уменьшают до 25 % от стандартной дозы, так как аллопуринол снижает скорость метаболизма меркаптопурина.

У пациентов с наследственным дефицитом или отсутствием активности ТРМТ повышен риск тяжелой токсичности меркаптопурина при стандартных дозах препарата, и им, как правило, требуется значительное снижение дозы. Оптимальная начальная доза у гомозиготных носителей варианта недостаточности ТРМТ не установлена.

У пациентов с наличием наследственной мутации гена NUDT15 повышен риск тяжелой токсичности меркаптопурина. Этим пациентам, как правило, требуется снижение дозы, особенно при гомозиготном носительстве варианта NUDT15.

Острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз (индукция ремиссии и поддерживающая терапия).

- Повышенная чувствительность к меркаптопурину или другим компонентам, входящим в состав препарата;

- с учетом серьезности показаний других абсолютных противопоказаний нет;

- беременность;

- период грудного вскармливания;

- вакцинация живыми вакцинами, в том числе вакциной против желтой лихорадки.

Угнетение функции костно-мозгового кроветворения, острые вирусные (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковые и бактериальные заболевания, почечная и/или печеночная недостаточность, гиперурикемия, подагра или уратный нефролитиаз, возраст до 2-х лет, непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, одновременное применение с ингибиторами ксантиноксидазы (аллопуринол, оксипуринол или тиопуринол (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременность:

Меркаптопурин и его метаболиты могут проникать через плаценту в амниотическую жидкость и организм плода.

Применение препарата Пури-Нетол во время беременности противопоказано. Как и при проведении любой цитотоксической химиотерапии, следует рекомендовать адекватные меры контрацепции в случае, если один из партнеров получает таблетки меркаптопурина, в ходе лечения и в течение по крайней мере трех месяцев после приема последней дозы препарата.

Воздействие на организм матери:

Сообщалось о случаях рождения нормального потомства после монотерапии препаратом Пури-Нетол в период беременности, особенно если лечение препаратом начиналось до зачатия или после первого триместра.

Сообщалось о выкидышах и преждевременных родах после воздействия препарата на организм беременной женщины. Описаны множественные пороки развития у плода после лечения беременных меркаптопурином в комбинации с другими препаратами для химиотерапии.

Воздействие на организм отца:

Описаны пороки развития и выкидыши после воздействия меркаптопурина на организм будущего отца.

Грудное вскармливание:

Меркаптопурин может выделяться с грудным молоком. Применение препарата Пури-Нетол в период грудного вскармливания противопоказано. На время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.

Влияние терапии меркаптопурином на фертильность у человека неизвестно. Имеются сообщения о том, что после лечения в детстве или подростковом возрасте пациенты впоследствии успешно становились матерями или отцами. Сообщалось о кратковременной олигоспермии после воздействия меркаптопурина.

Частота нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить на основании имеющихся данных).

Описание отдельных нежелательных реакций:

¹ Меркаптопурин гепатотоксичен для животных и человека, гистологически проявляясь некрозом печени и застоем желчевыводящих путей у человека. Частота гепатотоксичности сильно варьирует и возможна при любой дозе, но чаще возникает при превышении рекомендуемой дозы в 2,5 мг/кг/сутки или 75 мг/м²/сутки. Мониторинг показателей функции печени может позволить выявить гепатотоксичность на ранних стадиях. Увеличение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови указывает на необходимость отмены терапии ввиду гепатотоксичности. Гепатотоксичность обычно обратима, если терапию меркаптопурином прекращают достаточно быстро, но описаны случаи поражения печени с летальным исходом.

Симптомы:

Эффекты со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту, диарею и снижение аппетита, могут быть ранними симптомами передозировки. Основным токсическим действием является угнетение функции костного мозга, приводящее к миелосупрессии. Гематологическая токсичность при хронической передозировке, скорее всего, будет более выраженной, чем при однократном приеме меркаптопурина внутрь. Возможны также нарушение функции печени и гастроэнтерит.

Риск передозировки повышается также, если одновременно с меркаптопурином назначают аллопуринол (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Лечение: симптоматическое. Антидот неизвестен. В первые 60 мин после попадания препарата в желудочно-кишечный тракт можно применять внутрь активированный уголь или провести промывание желудка. Должны проводиться общие поддерживающие меры вместе с необходимыми переливаниями крови.

Лечение должно основываться на клинической картине или вестись согласно рекомендациям национального токсикологического центра.

Метотрексат в дозе 20 мг/м² внутрь увеличивал AUC меркаптопурина примерно на 31 %, а в дозе 2 или 5 г/м² внутривенно увеличивал AUC меркаптопурина на 69 % и на 93 % соответственно. Поэтому при назначении меркаптопурина одновременно с высокими дозами метотрексата дозу меркаптопурина следует скорректировать, чтобы поддерживать нужное количество лейкоцитов.

Аллопуринол, оксипуринол, тиопуринол и азатиоприн снижают интенсивность метаболизма меркаптопурина за счет блокады ксантиноксидазы. При комбинации с данными препаратами дозу препарата Пури-Нетол необходимо снижать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При одновременном применении аллопуринола и меркаптопурина необходимо назначать меркаптопурин в дозе, соответствующей лишь четверти стандартной дозы, поскольку аллопуринол снижает скорость его метаболизма за счет блокады ксантиноксидазы.

Следует избегать одновременного применения меркаптопурина с другими ингибиторами ксантиноксидазы, например фебуксостатом, поскольку данных, позволяющих определить, насколько нужно снижать дозу меркаптопурина в этом случае, недостаточно.

Отмечено взаимодействие между азатиоприном, пролекарством меркаптопурина, и инфликсимабом. У пациентов, получающих азатиоприн, отмечается кратковременное возрастание уровня 6-ТГН (6-тиогуанинового нуклеотида, активного метаболита азатиоприна) и снижение среднего количества лейкоцитов в первые недели после инфузии инфликсимаба, что через 3 месяца возвращается к исходным уровням. Поэтому при одновременном применении препарата Пури-Нетол с инфликсимабом необходим тщательный мониторинг гематологических показателей.

Сообщалось о подавлении антикоагулянтного действия варфарина и аценокумарола при совместном назначении с меркаптопурином; поэтому могут быть необходимы более высокие дозы этих антикоагулянтов. Рекомендуется пристально следить за показателями свертывания при одновременном назначении антикоагулянтов и меркаптопурина.

Цитотоксические препараты могут снижать всасывание фенитоина в кишечнике. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня фенитоина в сыворотке крови. Возможно такое же влияние цитотоксических препаратов на всасывание других противоэпилептических лекарственных средств. Во время лечения меркаптопурином следует тщательно контролировать уровень противоэпилептических средств в сыворотке крови, при необходимости корректируя дозу.

Препараты, подавляющие костномозговое кроветворение (в т.ч. ко-тримоксазол), цитостатики, а также лучевая терапия усиливают выраженность лейкопении и тромбоцитопении.

При одновременном применении с глюкокортикостероидами, азатиоприном, хлорамбуцилом, кортикотропином, циклофосфамидом и циклоспорином повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей (усиление иммунодепрессивного действия). Одновременный прием с доксорубицином значительно увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Отмечается перекрестная устойчивость клеток к меркаптопурину и к производным тиогуанина.

При одновременном назначении препаратов, ингибирующих тиопуринметилтрансферазу (например, олсалазин, месалазин, сульфасалазин), и меркаптопурина отмечается более быстрое развитие миелосупрессии. Необходимо рассмотреть снижение дозы меркаптопурина.

Рибавирин ингибирует фермент инозинмонофосфат-дегидрогеназу (IMPDH), что ведет к снижению выработки активных 6-ТГН. Сообщалось о тяжелой миелосупрессии после одновременного назначения пролекарства меркаптопурина и рибавирина; поэтому одновременная терапия рибавирином и меркаптопурином не рекомендуется.

В сочетании с живыми вирусными вакцинами применение препарата Пури-Нетол может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса. Возможно усиление побочного действия вакцины и снижения выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Вакцинация живыми вакцинами, включая вакцину против желтой лихорадки, противопоказана во время лечения препаратом Пури-Нетол.

Пури-Нетол должен применяться только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитостатиков.

Необходимо соблюдать осторожность при манипуляциях с таблетками Пури-Нетола во избежание загрязнения рук или вдыхания препарата.

Лечение должно проводиться под тщательным контролем развернутого общего анализа крови (во время индукции ремиссии рекомендуется ежедневный контроль), а также «печеночных» тестов (каждую неделю в начале терапии, каждый месяц в период поддерживающей терапии) и содержания мочевой кислоты в сыворотке крови.

При применении препарата может наблюдаться отсроченное миелотоксическое действие.

Лечение меркаптопурином вызывает угнетение функции костного мозга, что ведет к лейкопении, тромбоцитопении и, реже, к анемии. В ходе терапии рекомендуется тщательный контроль гематологических показателей. Количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться после окончания лечения, поэтому при первых признаках аномально большого снижения их количества лечение следует немедленно прервать. Угнетение функции костного мозга обратимо, если терапия меркаптопурином прекращена достаточно рано.

У некоторых людей имеется наследственный дефицит ферментативной активности фермента тиопуринметилтрансферазы (ТРМТ). У таких лиц возможны необычно высокая чувствительность к миелосупрессивному действию меркаптопурина и быстрое угнетение функции костного мозга после начала лечения препаратом. Проблему может усугубить одновременная терапия лекарственными средствами, ингибирующими ТРМТ, например олсалазином, месалазином или сульфасалазином. В некоторых лабораториях проводится анализ на наличие дефицита ТРМТ, хотя подобные анализы, как было показано, выявляют не всех пациентов с риском тяжелой токсичности. Поэтому необходим тщательный мониторинг показателей крови. Пациентам с гомозиготным дефицитом ТРМТ, как правило, требуется значительное снижение дозы препарата во избежание угрожающей жизни супрессии костного мозга. Сообщалось о возможной связи между сниженной активностью ТРМТ и развитием вторичных лейкозов и миелодисплазии у тех, кто получал меркаптопурин в комбинации с другими цитотоксическими препаратами (см. раздел «Побочное действие»).

Во время лечения и как минимум в течение 3-х месяцев после окончания терапии препаратом Пури-Нетол пациенту следует отказаться от вакцинации живыми вакцинами и избегать контактов с людьми, иммунизированными живыми вакцинами. Во всех случаях пациенты в ремиссии не должны получать живые вакцины, пока не будет ясно, что у пациента возможен нормальный иммунный ответ на вакцину. Интервал между прекращением химиотерапии и восстановлением способности иммунной системы пациента реагировать на вакцину зависит от интенсивности химиотерапии и типа препаратов, вызывающих иммуносупрессию, основного заболевания и других факторов.

Одновременное назначение рибавирина и меркаптопурина не рекомендуется. Рибавирин может снижать эффективность и повышать токсичность меркаптопурина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Во время индукции ремиссии острого миелобластного лейкоза у пациентов часто отмечается период относительной аплазии костного мозга, что требует проведения соответствующей поддерживающей терапии.

Дозу меркаптопурина может быть необходимо снизить, если этот препарат назначается в комбинации с другими лекарственными средствами, первичным или вторичным токсическим действием которых является миелосупрессия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациент должен быть проинформирован о необходимости прекращения терапии меркаптопурином при снижении числа лейкоцитов и тромбоцитов ниже допустимого уровня, склонности к кровотечениям, появлении желтухи или других признаков гепатотоксичности.

В ходе индукции ремиссии, когда происходит быстрый лизис клеток, необходимо следить за уровнями мочевой кислоты в крови и моче, из-за возможности развития гиперурикемии и/или гиперурикозурии с риском мочекислой нефропатии. Для минимизации потенциальных почечных осложнений рекомендуется гидратация и подщелачивание мочи.

При терапии меркаптопурином у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью рекомендуется соблюдать осторожность. Следует рассмотреть возможность снижения дозы у этих пациентов и внимательно контролировать гематологические показатели у этих пациентов.

Препарат может повышать риск возникновения вторичных злокачественных новообразований, а также нефропатии, обусловленной повышением образования мочевой кислоты.

Сообщалось о случаях развития панкреатита с частотой от ≥ 1/100 до < 1/10 («часто») у пациентов, получающих препарат по незарегистрированному показанию «ВЗК».

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая меркаптопурин, повышен риск развития лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований, в частности опухолей кожи (меланомы и других), саркомы (Капоши и других) и рака шейки матки in situ.

Повышенный риск, по-видимому, связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии, а ее прекращение может обеспечить частичный регресс лимфопролиферативного заболевания. Поэтому схемы лечения, содержащие несколько иммунодепрессантов (включая тиопурины), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативным заболеваниям, в некоторых случаях с летальным исходом. Комбинация нескольких иммуносупрессирующих препаратов повышает риск лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ).

В лимфоцитах периферической крови пациентов с лейкозами, с хронической болезнью почек, получавших препарат в дозах от 0,4 до 1,0 мг/кг/сут., и пациента с почечноклеточным раком, получавшего меркаптопурин в неустановленной дозе, наблюдалось увеличение числа хромосомных аберраций.

С учетом его действия на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) клеток меркаптопурин обладает потенциальным канцерогенным действием, поэтому следует учитывать теоретический риск канцерогенеза.

У пациентов с ВЗК (незарегистрированное показание), получавших терапию азатиоприном (пролекарство меркаптопурина) или меркаптопурином в комбинации с анти-ФНО-α препаратами, отмечались случаи развития гепатоспленической Т-клеточной лимфомы. Такая редкая форма Т-клеточной лимфомы характеризуется агрессивным течением заболевания и, как правило, приводит к летальному исходу (см. раздел «Побочное действие»).

Синдром активации макрофагов (САМ) - известное угрожающее жизни осложнение, которое может развиться у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в частности, у пациентов с ВЗК, и потенциально может встречаться повышенная восприимчивость к его развитию при применении меркаптопурина. При развитии САМ или подозрении на него следует как можно раньше начать обследование и лечение, а терапию меркаптопурином следует прекратить. Врачи должны быть внимательны к симптомам таких инфекций, как ВЭБ и цитомегаловирус (ЦМВ), поскольку они являются триггерами развития САМ. Назначение аналогов пурина, азатиоприна и меркаптопурина может нарушать метаболизм ниацина, потенциально приводя к дефициту никотиновой кислоты (пеллагра). Зарегистрированы сообщения о применении азатиоприна и меркаптопурина у пациентов с ВЗК (болезнь Крона, язвенный колит). Диагноз пеллагра следует иметь в виду у пациентов с локализованной пигментированной сыпью (дерматит), гастроэнтеритом (диарея) или неврологическими нарушениями, включая снижение когнитивных способностей (деменция). Если пациенту назначено соответствующее лечение с добавлением ниацина/никотинамида, то снижение дозы или прекращение лечения меркаптопурином может не потребоваться. Однако в каждом конкретном случае требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска. Пациенты, получавшие меркаптопурин в виде монотерапии или в комбинации с другими иммунодепрессантами, включая кортикостероиды, имеют повышенную восприимчивость к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелые или атипичные инфекции, а также реактивацию вирусных инфекций. Инфекционные заболевания и их осложнения у этих пациентов могут протекать тяжелее, чем у тех, кто не получает лечения указанными препаратами. Перед началом лечения меркаптопурином следует принять во внимание предшествующий контакт или заражение вирусом ветряной оспы, а также возможность серологического тестирования на наличие гепатита В.

Если пациент инфицирован в ходе лечения, необходимы соответствующие меры, которые могут включать проведение антимикробной и поддерживающей терапии.

У пациентов с наследственной мутацией гена NUDT15 повышен риск тяжелой токсичности меркаптопурина (раннее развитие лейкопении и алопеции) при приеме стандартных доз препарата. Им, как правило, требуется снижение дозы, особенно при гомозиготном носительстве варианта NUDT15. Частота данной мутации имеет этническую вариабельность, составляющую приблизительно 10 % у жителей Восточной Азии и 0,2 % у европейцев. В любом случае необходим тщательный контроль показателей крови. Пациентам, получающим ингибиторы ксантиноксидазы аллопуринол, оксипуринол или тиопуринол одновременно с препаратом Пури-Нетол, дозу препарата нужно уменьшить до 25 % от обычной, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма меркаптопурина.

При одновременном назначении пероральных антикоагулянтов с меркаптопурином рекомендуется усиленный контроль значения международного нормализованного отношения (МНО).

В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции (См. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

У всех детей с острым лимфобластным лейкозом, получавших меркаптопурин, наблюдались случаи симптоматической гипогликемии. Большинство сообщаемых случаев отмечены у детей младше шести лет или с низким индексом массы тела. Ограниченные данные указывают на то, что ни меркаптопурин, ни его пролекарство азатиоприн не эффективны у пациентов с редким наследственным заболеванием, обуславливающим полное отсутствие гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Нихана). Применение меркаптопурина или азатиоприна у этих пациентов не рекомендуется.

У пациентов, получающих Пури-Нетол, повышена чувствительность к солнечному свету. Воздействие солнечного света и УФ-излучения следует ограничивать; следует рекомендовать пациентам носить одежду с длинными рукавами и использовать солнцезащитные средства с высоким фактором защиты.

Препарат содержит лактозы моногидрат. Пури-Нетол не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы и галактозы.

Нет данных по влиянию препарата Пури-Нетол на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исходя из фармакологических свойств лекарственного препарата, невозможно предсказать неблагоприятное действие на эти способности.

По 25 таблеток во флакон темного стекла гидролитического класса III, запаянный мембраной и укупоренный навинчивающейся крышкой с устройством против вскрытия детьми.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.

При температуре не выше 25 °С, в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет.

Не использовать после истечения срока годности.