Меркаптопурин (Mercaptopurine)

Меркаптопурин оказывает противоопухолевое и иммунодепрессивное действие. Меркаптопурин является сульфгидрильным аналогом пуриновых оснований гипоксантина и аденина и действует как цитотоксический антиметаболит [1]. Меркаптопурин является неактивным пролекарством. Препарат подвергается внутриклеточной трансформации до тиогуаниновых нуклеотидов, которые, вместе с другими метаболитами меркаптопурина, ингибируют синтез пуринов и конверсию между пуриновыми нуклеотидами в клетках организма. Кроме того, тиогуаниновые нуклеотиды встраиваются в нуклеиновые кислоты, способствуя таким образом цитотоксическому эффекту меркаптопурина [1]. Цитотоксическое действие меркаптопурина может зависеть не от концентрации в плазме крови, а от уровня накопления его метаболитов в эритроцитах [1].

Всасывание. Между пациентами наблюдается значительная вариабельность биодоступности меркаптопурина при приеме внутрь. При назначении в дозе 75 мг/м² у 7 детей биодоступность составляла в среднем 16 % от введенной дозы с диапазоном от 5 до 37 %. Вариабельность биодоступности, вероятно, связана с тем, что значительная часть меркаптопурина метаболизируется при первом прохождении через печень. После приема внутрь в дозе 75 мг/м² у 14 детей с острым лимфобластным лейкозом средняя максимальная концентрация (Cmax) составляла 0,89 мкмоль/л (диапазон 0,29–1,82 мкмоль/л), а время её достижения (Tmax) — 2,2 часа (диапазон 0,5–4 часа). Средняя относительная биодоступность меркаптопурина была примерно на 26 % ниже после приема вместе с пищей, в том числе с молоком, по сравнению с приемом натощак. Меркаптопурин нестабилен в молоке; ксантиноксидаза молока разрушает меркаптопурин [1].

Распределение. Концентрация меркаптопурина в спинномозговой жидкости (СМЖ) после внутривенного введения или приема внутрь низка или пренебрежимо мала (отношение СМЖ:плазма крови составляет от 0,05:1 до 0,27:1). Концентрация меркаптопурина в СМЖ выше после интратекального введения [1].

Биотрансформация. Меркаптопурин интенсивно многоступенчато метаболизируется до активных и неактивных метаболитов. Основные ферменты, отвечающие за метаболизм меркаптопурина или его метаболитов: полиморфный фермент тиопурин-S-метилтрансфераза (TPMT), ксантиноксидаза, инозинмонофосфат-дегидрогеназа и гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза. Дополнительными ферментами, участвующими в образовании метаболитов, являются гуанозинмонофосфатсинтетаза (посредством которой образуются тиогуаниновые нуклеотиды (ТГН)) и инозинтрифосфатпирофосфатаза (ИТФаза). Полиморфизм генов, кодирующих ферменты метаболизма меркаптопурина, может быть прогностическим фактором нежелательных лекарственных реакций: например, у лиц с дефицитом TPMT достигаются очень высокие цитотоксические концентрации ТГН [1].

Элиминация. Период полувыведения меркаптопурина составляет 90 ± 30 мин, но активные метаболиты имеют более длительный период полувыведения (приблизительно 5 часов). Кажущийся клиренс в организме составляет 4832 ± 2562 мл/мин/м². Основным путем выведения меркаптопурина является метаболизм. В исследовании у 22 взрослых пациентов средний клиренс и период полувыведения после внутривенной инфузии составляли 864 мл/мин/м² и 54 мин соответственно; средний почечный клиренс — 191 мл/мин/м². Около 20 % дозы выводилось с мочой в виде неизмененного препарата [1].

Особые группы. У детей с избыточной массой тела медиана AUC(0–∞) меркаптопурина в группе с процентилем веса/роста выше 75-го была в 2,4 раза ниже, чем в группе ниже 75-го процентиля, что требует тщательного мониторинга ответа на лечение [1].

• Острый лимфобластный лейкоз (Таблетки 50 мг)
• Острый миелолейкоз (Таблетки 50 мг)
• Хронический миелолейкоз (Таблетки 50 мг)

• Гиперчувствительность к меркаптопурину.
• Вакцинация живыми вакцинами, в том числе вакциной против желтой лихорадки.
• Период грудного вскармливания.
• Беременность.

• Пациенты с наследственным дефицитом или сниженной активностью фермента тиопуринметилтрансферазы (TPMT).
• Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15.
• Пациенты с печеночной и/или почечной недостаточностью.
• Пациенты пожилого возраста (контроль функции печени и почек).
• Дети в возрасте до 2 лет.
• Пациенты с недостатком никотиновой кислоты (риск пеллагры).
• Пациенты с синдромом Лёша – Нихена (применение не рекомендуется).
• Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию (риск лимфопролиферативных заболеваний и вторичных злокачественных новообразований).

Беременность. Меркаптопурин и его метаболиты могут проникать через плаценту в амниотическую жидкость и организм плода. Применение препарата во время беременности противопоказано. Как и при проведении любой цитотоксической химиотерапии, следует рекомендовать адекватные меры контрацепции в случае, если один из партнеров получает таблетки меркаптопурина, в ходе лечения и в течение, по крайней мере, трех месяцев после приема последней дозы препарата. Сообщалось о случаях рождения нормального потомства после монотерапии в период беременности, особенно если лечение начиналось до зачатия или после первого триместра. Сообщалось о выкидышах и преждевременных родах, а также описаны множественные пороки развития у плода после лечения беременных меркаптопурином в комбинации с другими препаратами для химиотерапии. В некоторых случаях сообщалось о развитии холестаза во время беременности в связи с терапией азатиоприном (пролекарством 6-меркаптопурина) [1].

Лактация. Меркаптопурин может выделяться с грудным молоком. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано. На время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью [1].

Влияние терапии меркаптопурином на фертильность у человека неизвестно. Имеются сообщения о том, что после лечения в детстве или подростковом возрасте пациенты впоследствии успешно становились матерями или отцами. Сообщалось о кратковременной олигоспермии после воздействия меркаптопурина. Описаны пороки развития и выкидыши после воздействия меркаптопурина на организм будущего отца [1].

Таблетки 50 мг (взрослые): Обычно для взрослых доза составляет 50–75 мг/м² или 2,5 мг/кг в сутки; доза и длительность применения зависят от характера и дозы других цитостатических препаратов, назначаемых одновременно. Дозу необходимо тщательно подбирать для каждого пациента, сверяясь с действующими рекомендациями по лечению. Препарат может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками [1].

Таблетки 50 мг (дети от 0 до 18 лет): Режим дозирования не отличается от режима для взрослых. У детей с избыточной массой тела доза может быть близка к максимальной суточной дозе, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг ответа на лечение. Прием меркаптопурина вечером снижает риск рецидива острого лимфобластного лейкоза по сравнению с приемом утром. С осторожностью применять у детей до 2 лет [1].

Особые группы пациентов: Пациентам с наследственным дефицитом/отсутствием активности TPMT, как правило, требуется значительное снижение дозы. Пациентам с наследственной мутацией гена NUDT15 требуется снижение дозы, особенно при гомозиготном носительстве. Пациентам с печеночной и/или почечной недостаточностью дозу необходимо снизить. При совместном применении с аллопуринолом дозу уменьшают до 25 % от стандартной [1].

Способ применения: Внутрь. Препарат можно принимать с пищей или натощак, но всегда одинаково, чтобы избежать колебаний экспозиции. Препарат не следует принимать вместе с молоком или молочными продуктами — его следует принимать по крайней мере за 1 час до или через 2 часа после употребления молока [1].

Инфекции и инвазии

Бактериальные и вирусные инфекции, инфекции, связанные с нейтропенией — Нечасто

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Вторичные лейкозы и миелодисплазия — Очень редко

Новообразования, включая лимфопролиферативные заболевания, опухоли кожи (меланомы и иные), саркомы (Капоши и иные) и рак шейки матки in situ — Редко

Гепатоспленическая T-клеточная лимфома у пациентов с ВЗК (незарегистрированное показание) при назначении в комбинации с анти-ФНО препаратами — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Угнетение функции костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения — Очень часто

Анемия — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности: артралгия, кожная сыпь, лекарственная лихорадка — Нечасто

Реакция гиперчувствительности в виде отека лица — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Часто

Гипогликемия у детей, пеллагра — Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, панкреатит у пациентов с ВЗК (незарегистрированное показание) — Часто

Изъязвление слизистой оболочки полости рта, панкреатит (при зарегистрированных показаниях) — Редко

Изъязвление кишечника — Очень редко

Стоматит, хейлит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Застой желчи, гепатотоксичность — Часто

Некроз печени — Редко

Холестаз беременных — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Редко

Светочувствительность, узловатая эритема — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Транзиторная олигоспермия — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Воспаление слизистой — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение активности факторов свертывания крови — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту, диарею и снижение аппетита, могут быть ранними симптомами передозировки. Основным токсическим действием является угнетение функции костного мозга, приводящее к миелосупрессии. Гематологическая токсичность при хронической передозировке, скорее всего, будет более выраженной, чем при однократном приеме. Возможны также нарушение функции печени и гастроэнтерит. Риск передозировки повышается, если одновременно с меркаптопурином назначают аллопуринол [1].

Лечение. Симптоматическое. Антидот неизвестен. В первые 60 мин после попадания препарата в желудочно-кишечный тракт можно применять внутрь активированный уголь или провести промывание желудка. Должны проводиться общие поддерживающие меры вместе с необходимыми переливаниями крови. Лечение должно основываться на клинической картине или вестись согласно рекомендациям национального токсикологического центра [1].

Метотрексат

Метотрексат в дозе 20 мг/м² внутрь усиливал действие меркаптопурина (AUC) примерно на 31 %, а в дозе 2 или 5 г/м² внутривенно увеличивал AUC меркаптопурина на 69 % и 93 % соответственно. При назначении меркаптопурина одновременно с высокими дозами метотрексата дозу меркаптопурина следует скорректировать [1].

Ингибиторы ксантиноксидазы

Аллопуринол, оксипуринол, тиопуринол и азатиоприн снижают интенсивность метаболизма меркаптопурина за счет блокады ксантиноксидазы. При комбинации с данными препаратами дозу меркаптопурина необходимо снижать до четверти стандартной дозы. Следует избегать одновременного применения с другими ингибиторами ксантиноксидазы, например фебуксостатом, поскольку данных для определения степени снижения дозы недостаточно [1].

Пероральные антикоагулянты

Сообщалось о подавлении антикоагулянтного действия пероральных антикоагулянтов при совместном назначении с меркаптопурином; поэтому могут быть необходимы более высокие дозы этих антикоагулянтов. Рекомендуется тщательный контроль показателей свертывания крови (МНО) при одновременном применении [1].

Противоэпилептические средства (фенитоин)

Цитотоксические препараты могут снижать всасывание фенитоина в кишечнике. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня фенитоина в сыворотке крови; возможно такое же влияние на всасывание других противоэпилептических средств с необходимостью коррекции их дозы [1].

Препараты, подавляющие костномозговое кроветворение

Препараты, подавляющие костномозговое кроветворение (в том числе ко-тримоксазол), цитостатики, а также лучевая терапия усиливают выраженность лейкопении и тромбоцитопении [1].

Иммунодепрессанты

При одновременном применении с глюкокортикостероидами, азатиоприном, хлорамбуцилом, кортикотропином, циклофосфамидом и циклоспорином повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей (усиление иммунодепрессивного действия) [1].

Доксорубицин

Одновременный прием с доксорубицином значительно увеличивает риск развития гепатотоксичности [1].

Ингибиторы тиопуринметилтрансферазы

При одновременном применении препаратов, ингибирующих тиопуринметилтрансферазу (например, олсалазин, месалазин, сульфасалазин), и меркаптопурина отмечается более быстрое развитие миелосупрессии. Необходимо рассмотреть снижение дозы меркаптопурина [1].

Рибавирин

Рибавирин ингибирует фермент инозинмонофосфат-дегидрогеназу (IMPDH), что ведет к снижению выработки активных 6-ТГН. Сообщалось о тяжелой миелосупрессии после одновременного применения; одновременная терапия рибавирином и меркаптопурином не рекомендуется [1].

Инфликсимаб

Отмечено взаимодействие между азатиоприном (пролекарством меркаптопурина) и инфликсимабом: кратковременное повышение уровня 6-ТГН и снижение среднего количества лейкоцитов в первые недели после инфузии. При одновременном применении необходим тщательный мониторинг гематологических показателей [1].

Живые вакцины

В сочетании с живыми вирусными вакцинами применение меркаптопурина может вызывать интенсификацию репликации вакцинного вируса. Возможно усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител. Во время лечения и как минимум в течение 3 месяцев после окончания терапии пациенту следует отказаться от вакцинации живыми вакцинами, включая вакцину против желтой лихорадки [1].

Наблюдение специалиста. Препарат должен применяться только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитостатиков [1].

Мониторинг. Лечение должно проводиться под тщательным контролем развернутого общего анализа крови (во время индукции ремиссии — ежедневный контроль), «печеночных» тестов (еженедельно в начале терапии, ежемесячно в период поддерживающей терапии) и содержания мочевой кислоты в сыворотке крови. Может наблюдаться отсроченное миелотоксическое действие: количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться после окончания лечения, поэтому при первых признаках аномального снижения лечение следует немедленно прервать [1].

Дефицит TPMT. У лиц с наследственным дефицитом активности TPMT возможны необычно высокая чувствительность к миелосупрессивному действию и быстрое угнетение функции костного мозга. Им, как правило, требуется значительное снижение дозы. Сообщалось о возможной связи между сниженной активностью TPMT и развитием вторичных лейкозов и миелодисплазии [1].

Мутация NUDT15. У пациентов с наследственной мутацией гена NUDT15 повышен риск тяжелой токсичности (раннее развитие лейкопении и алопеции). Частота мутации составляет приблизительно 10 % у жителей Восточной Азии и 0,2 % у европейцев [1].

Гиперурикемия. В ходе индукции ремиссии при быстром лизисе клеток необходимо следить за уровнями мочевой кислоты в крови и моче из-за риска мочекислой нефропатии. Рекомендуется гидратация и подщелачивание мочи [1].

Риск злокачественных новообразований. Препарат может повышать риск вторичных злокачественных новообразований; с учетом действия на ДНК клеток меркаптопурин обладает потенциальным канцерогенным действием. У пациентов на иммуносупрессивной терапии повышен риск лимфопролиферативных заболеваний, в том числе ассоциированных с вирусом Эпштейна – Барр [1].

Синдром активации макрофагов (САМ). Угрожающее жизни осложнение, которое может развиться у пациентов с аутоиммунными заболеваниями. При развитии или подозрении на САМ следует как можно раньше начать обследование и лечение, а терапию меркаптопурином прекратить [1].

Пеллагра. Назначение аналогов пурина может нарушать метаболизм ниацина, потенциально приводя к дефициту никотиновой кислоты (пеллагра). Терапию начинают с приема ниацина/никотинамида [1].

Фотосенсибилизация. У пациентов повышена чувствительность к солнечному свету. Воздействие солнечного света и УФ-излучения следует ограничивать, использовать одежду с длинными рукавами и солнцезащитные средства с высоким фактором защиты [1].

Данных по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами нет. Исходя из фармакологических свойств лекарственного препарата, невозможно предсказать неблагоприятное действие на эти способности [1].