Протамин-Ферейн® (Protamine-Ferein)

Действующее вещество: протамина сульфат – 10 мг.

Вспомогательное вещество: вода для инъекций – до 1 мл.

*1 мл раствора препарата содержит 10 мг протамина сульфата.

1 флакон содержит 50 мг протамина сульфата.

Ампула объемом 2 мл содержит 20 мг протамина сульфата.

Ампула объемом 5 мл содержит 50 мг протамина сульфата.

Прозрачная, бесцветная или с желтоватым оттенком жидкость.

Протамин является пептидом, специфическим антагонистом гепарина. Нейтрализует действие гепарина, обладает гемостатическим и слабым антикоагуляционным свойствами. Примерно 67 % аминокислотного состава протамина составляет аргинин, который делает его сильнощелочным поликатионным веществом с молекулярной массой 4,5 тыс. Да.

Множественные положительно заряженные цепи протамина соединены с отрицательно заряженными группами дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). In vitro при добавлении к протамину гепарина образуется стабильный преципитат за счет ионных взаимодействий. Молекула протамина содержит два активных центра, один из которых нейтрализует гепарин, а другой обладает умеренной антикоагулянтной активностью независимо от гепарина.

Активность препарата определяют по способности нейтрализовать противосвертывающее действие гепарина на бычьей или бараньей плазме in vitro в присутствии избытка кальция хлорида. Активность выражается в единицах действия (ЕД). В 1 мл 1 % раствора должно содержаться не менее 750 ЕД; 1 мг (75 МЕ) нейтрализует примерно 80 – 100 ЕД гепарина. Эффективен при некоторых видах геморрагий, связанных с гепариноподобными нарушениями свертывания крови.

Распределение

При внутривенном введении эффект наступает мгновенно («на игле») и длится около 2 ч.

Биотрансформация

Вместе с гепарином образуется неактивный комплекс, период полураспада которого составляет 24 мин. Протамина сульфат инактивируется в плазме крови энзимами, тогда как протамин-гепариновый комплекс, по-видимому, разрушается в жировой ткани с высвобождением гепарина.

Элиминация

Протамина сульфат выводится из организма в основном почками и в меньшей степени через печень с желчью.

Препарат вводят внутривенно струйно, медленно или капельно, под врачебным и лабораторным контролем свертываемости крови (в особенности, частичного времени генерации тромбоцитов [АРТТ] либо времени генерации свертываемости [АСТ], для доведения до нормального, физиологического уровня способности к коагуляции).

При передозировке гепарина струйно вводят со скоростью 1 мл (10 мг) раствора протамина сульфата в течение 2 минут. В случае необходимости инъекции повторяют с интервалами 15 – 30 мин, общая доза обычно составляет 5 мл (50 мг) раствора – вводят в течение 10 мин. Не следует вводить более 150 мг в течение 1 ч.

При спонтанных кровотечениях суточная доза составляет 5 – 8 мг/кг, внутривенно капельно вводят в 2 приема с интервалом в 6 ч.

Максимальная длительность лечения – 3 дня.

Доза препарата зависит от способа введения гепарина. Рассчитанную дозу растворяют в 300 – 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

При болюсных инъекциях гепарина доза протамина сульфата уменьшается в зависимости от времени, прошедшего от введения гепарина, так как последний непрерывно удаляется из организма.

Если гепарин вводился внутривенно капельно, необходимо прекратить инфузию гепарина и ввести 2,5 – 3 мл (25 – 30 мг) протамина сульфата.

Если гепарин вводился подкожно или внутримышечно – доза протамина сульфата составляет 1,2 – 1,3 мг на каждые 100 ME гепарина.

Первые 25 – 50 мг протамина сульфата следует вводить внутривенно медленно, оставшуюся дозу – внутривенно капельно в течение 8 – 16 ч.

Если при оперативном вмешательстве использовалось экстракорпоральное кровообращение – доза протамина сульфата составляет 1,2 – 1,3 мг на каждые 100 ME гепарина.

Применение для нейтрализации низкомолекулярного гепарина

Протамина сульфат применяется для нейтрализации низкомолекулярных гепаринов (НМГ), однако не способен полностью устранить антитромбическую активность: 1 мг протамина сульфата нейтрализует 100 ЕД анти-IIa активности и не более 60 % анти-Xa активности НМГ. При выборе дозы протамина сульфата необходимо учитывать количество введенного НМГ, путь его введения, особенности фармакокинетики используемого препарата, а также время, прошедшее после последней инъекции низкомолекулярного гепарина.

Вводят протамина сульфат внутривенно или в виде инфузии медленно – 1 мг протамина сульфата на 100 анти-Xa МЕ недавно введенного НМГ. Через 8 ч после введения НМГ можно использовать половинную дозу протамина сульфата, через 12 ч введение препарата скорее всего не потребуется.

Длительность сохранения эффекта НМГ обусловлена поступлением его из подкожной клетчатки, поэтому необходима инфузия расчетной дозы протамина сульфата в течение нескольких часов или повторное введение половинной дозы протамина сульфата при сохраняющемся кровотечении.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина [КК]>30 мл/мин и <60 мл/мин) снижение дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК<30 мл/мин) дозу следует снизить на 25 %. У пациентов с печеночной недостаточностью протамина сульфат следует применять с осторожностью.

Лица пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекции доз не требуется (за исключением пациентов с нарушениями функции почек).

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения протамина сульфата у детей не изучали, поэтому препарат не применяют у данной категории больных.

Данные отсутствуют.

Протамин-Ферейн показан к применению у взрослых:

• кровотечения, вызванные передозировкой гепарина,
• перед операцией на фоне гепариновой терапии,
• после операций на сердце и кровеносных сосудах с экстракорпоральным кровообращением,
• гипергепаринемия.

• Гиперчувствительность к протамина сульфату или к любому из вспомогательных веществ;
• идиопатическая или врожденная гипергепаринемия (в таких случаях препарат не эффективен и может усилить кровоточивость),
• выраженная артериальная гипотензия,
• тромбоцитопения,
• недостаточность коры надпочечников,
• прием больными инсулинов, содержащих протамина сульфат, а также других лекарственных средств, содержащих протамина сульфат,
• наличие в сыворотке крови антител против протамина,
• аллергические реакции на рыбу в анамнезе,
• детский возраст, ввиду отсутствия исследований в данной группе пациентов.

Пациенты, принимавшие протамин-цинк инсулин для лечения сахарного диабета

Возможны анафилактические реакции на протамина сульфат.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Слишком быстрое введение протамина сульфата может вызвать тяжелую гипотензию и анафилактоидные реакции. Следует строго соблюдать рекомендованный режим введения препарата. Должны быть доступны средства для реанимации и лечения шока. Пациенты, проходящие длительные процедуры с повторными дозами протамина, должны подвергаться тщательному контролю параметров свертывания крови.

Беременность

Данные контролируемых клинических исследований влияния протамина сульфата на беременность отсутствуют, поэтому препарат рекомендуется назначать беременным пациенткам только в случае, когда ожидаемый положительный эффект для матери превышает возможный риск для плода.

Лактация

Способность протамина сульфата проникать в грудное молоко неизвестна, поэтому рекомендуется во время терапии препаратом прекратить грудное вскармливание.

Нежелательные реакции перечислены в соответствии с системно-органным классом и абсолютной частотой их возникновения.

Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но ˂1/10), нечасто (≥1/1 000, но ˂1/100), редко (≥1/10 000, но ˂1/1 000), очень редко (˂1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: кожная сыпь, зуд, реакции гиперчувствительности, анафилактоидные реакции, анафилактический шок (в том числе со смертельным исходом). В редких случаях идиопатической и врожденной гипергепаринемии при введении протамина сульфата может наблюдаться «парадоксальный» эффект – усиление кровоточивости.

Нарушения со стороны сердца

Редко (при быстром введении): тахикардия, острая сердечная недостаточность.

Очень редко: брадикардия

Нарушения со стороны сосудов

Редко (при быстром введении): падение артериального давления.

Очень редко: снижение артериального давления, легочная и системная артериальная гипертензия, некардиогенный отек легких.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень редко: бронхоспазм.

Желудочно-кишечные нарушения

Редко: тошнота, рвота.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Очень редко: боль в спине.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Редко: ощущение жара, гиперемия кожи, чувство нехватки воздуха (при чрезмерно быстром введении).

Передозировка может сопровождаться кровотечением, так как протамина сульфат обладает собственной антикоагулянтной активностью. Лечение симптоматическое.

Протамина сульфат является антагонистом низкомолекулярных гепаринов. Может повышать интенсивность и длительность действия недеполяризующих миорелаксантов.

Фармацевтически несовместим с производными препаратами из пенициллиновой и цефалоспориновой групп.

Несовместим с амидотризоевой и йоксагловой кислотой, а также с их производными, которые используются в диагностике.

Необходимо соблюдать осторожность при использовании протамина сульфата у пациентов с высоким риском аллергических реакций на протамин, поскольку существует риск развития анафилактического шока. Факторами риска развития подобных реакций является аллергия на рыбу, вазэктомия, применение препарата у пациентов, принимавших протамин-цинк инсулин для лечения сахарного диабета или инактивации гепарина.

Эти реакции проявляются после введения дозы от 15 до 35 мг протамина сульфата 1 %.

Таким пациентам перед операцией следует выполнить соответствующие контрольные тесты на повышенную чувствительность (аллергию) к протамину. В случае подтверждения аллергии на протамин, следует обдумать использование другого метода нейтрализации действия гепарина или ввести другое вещество, которое нейтрализует действие гепарина. Введение протамина сульфата пациенту следует осуществлять в условиях специализированного оснащения неотложной медицинской помощи, под врачебным контролем свертываемости крови.

Перед введением препарата следует убедиться в отсутствии гиповолемии у пациента, так как неадекватный объем крови увеличивает риск коллапса.

Протамина сульфат обладает собственной антикоагулянтной активностью и может удлинять время кровотечения при применении избыточных доз препарата. Такое кровотечение может контролироваться с помощью назначения гепарина натрия до возвращения тромбинового времени в пределы нормы.

• Не следует вводить более 150 мг протамина сульфата в течение 1 ч.
• Не следует вводить в первые 10 мин более 50 мг протамина сульфата.
• Не следует превышать рекомендуемую скорость введения препарата. Слишком быстрое введение препарата может спровоцировать усиление или проявление острых нежелательных реакций.
• Препарат Протамин-Ферейн не следует вводить одновременно с другими препаратами.
• Неиспользованные остатки препарата и его отходы следует немедленно утилизировать.

Принимая во внимание развитие возможных нежелательных реакций препарата и специфику применения, следует отказаться от управления транспортным средством или работы с другими механизмами.

По 5 мл во флаконы вместимостью 10 мл из стекла, герметично укупоренные пробками резиновыми, обжатые алюминиевыми колпачками или комбинированными колпачками из алюминия и пластмассы.

По 2 или 5 мл в ампулы нейтрального стекла.

По 5 флаконов или ампул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной.

По 1, 2 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По 5, 10 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в пачку с вставкой с ячейками для флаконов в 1 или 2 ряда из картона.

По 5, 10 ампул вместе с инструкцией по применению помещают в пачку с вставкой с ячейками для ампул в 1 или 2 ряда из картона.

Упаковка для стационаров

По 50, 108 флаконов вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку из картона.

По 10 контурных ячейковых упаковок с флаконами или по 10, 100, 200 контурных ячейковых упаковок с ампулами вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку из картона.

В защищенном от света месте, при температуре от 4 до 25 ºС. Не допускать замораживания.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.