Прицетерм (Priceterm)
Таблетки овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с риской на одной стороне, допускается незначительная шероховатость поверхности. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до белого с желтоватым или сероватым оттенком цвета.
Линия разлома (риска) не предназначена для разделения таблетки.
Общая информация
Устаревшее наименование
Владелец
Номер регистрационного удостоверения РФ
Действующее вещество (МНН)
Лекарственная форма ГРЛС
Форма выпуска / дозировка
Состав
Действующее вещество: пазопаниб.
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг пазопаниба (в виде пазопаниба гидрохлорида).
Перечень вспомогательных веществ
Ядро таблетки
Микрокристаллическая целлюлоза 102
Натрия крахмалгликолят (тип А)
Повидон-К30
Магния стеарат
Оболочка
Гипромеллоза (тип 2910)
Коповидон
Полиэтиленгликоль (тип 3350)
Среднецепочечные триглицериды
Полидекстроза
Титана диоксид (Е171).
Описание препарата
Таблетки овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с риской на одной стороне, допускается незначи тельная шероховатость поверхности. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до белого с желтоватым или сероватым оттенком цвета.
Линия разлома (риска) не предназначена для разделения таблетки.
Фармако-терапевтическая группа
Входит в перечень
Характеристика
Коды и индексы
Фармакологическое действие
Механизм действия
Иммунологические свойства
Фармакодинамика
Пазопаниб является мощным ингибитором множества тирозинкиназ для приема внутрь, в т. ч. тирозинкиназ рецепторов эндотелиальных факторов роста сосудов (VEGFR) -1, -2, -3; рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR) -α и -β; рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) -1 и -3; рецептора фактора роста стволовых клеток (Kit), а также Т-клеточной киназы, индуцируемой интерлейкином 2 (Itk), лейкоцитспецифической протеинтирозинкиназы (Lck) и тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов (с-Fms). In vitro пазопаниб ингибирует лиганд-индуцируемое аутофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-p. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF- индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2 в тканях легкого у животных, ангиогенез у животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у животных. Значения IC50 при связывании пазопаниба с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов, фактора роста тромбоцитов и фактора роста стволовых клеток составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.
Фармакокинетика
Абсорбция
Cmax пазопаниба, в среднем, достигается через 2-4 часа после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3-, 4-кратному увеличению AUC. При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значение AUC и Cmax составляли 1,037 мкг х ч/мл и 58,1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкмоль/л) соответственно. Существенного увеличения AUC и Cmax не наблюдалось при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.
Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приеме с пищей. Применение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жиров приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и Cmax. Таким образом, пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.
Применение 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение AUC(0-72) и Cmax приблизительно в 2 раза и вызывает уменьшение времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (tmax) приблизительно на 1,5 часа по сравнению с применением в виде целой таблетки. Биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приеме увеличивается при приеме раскрошенной таблетки по сравнению с целой таблеткой. В связи с вышесказанным таблетки пазопаниба не следует измельчать.
Распределение
Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляло более 99% вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл.
Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для P-gp и BCRP.
Биотрансформация
Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени изоферментами CYP1A2 и CYP2C8.
Элиминация
Пазопаниб выводится медленно со средним значением периода полувыведения (Т1/2) 30,9 часа после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется в основном через кишечник, и только менее 4 % принятой дозы выводится почками.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность
Выведение пазопаниба не зависит от КК (30-150 мл/мин).
Не ожидается изменения системной экспозиции пазопаниба у пациентов с КК ≥ 30 мл/мин, в связи с чем коррекции дозы у пациентов данной категории не требуется.
Печеночная недостаточность
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (концентрация билирубина в пределах нормы при повышенной активности АЛТ любой степени или повышение концентрации билирубина менее чем в 1,5 раза выше ВГН независимо от активности АЛТ) после однократного приема пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз в сутки средние значения фармакокинетических параметров (Cmax 30,9 мкг/мл (12,5-47,3 мкг/мл) и AUC(0-24) 841,8 мкг*ч/мл (600,4-1078 мкг*ч/мл)) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (Cmax 49,4 мкг/мл (17,1-85,7 мкг/мл) и AUC(0-24) 888,2 мкг*ч/мл (345,5-1482 мкг*ч/мл)).
Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина от 1,5 до 3 раз выше ВГН независимо от активности АЛТ) составляла 200 мг 1 раз в сутки. Средние значения Cmax (22,4 мкг/мл (6,432,9 мкг/мл) и AUC(0-24) (3 5 0,0 мкг*ч/мл (131,8-487,7 мкг*ч/мл) после приема 200 мг пазопаниба 1 раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляли приблизительно 45 % и 39 % соответственно по сравнению со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени после приема препарата в дозе 800 мг 1 раз в сутки. Недостаточно данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (концентрация общего билирубина более чем в 3 раза превышает ВГН независимо от активности АЛТ), в связи с чем применение у пациентов данной категории не рекомендовано.
Применение
Показания
Препарат Прицетерм показан к применению у взрослых.
- Лечение распространенного почечно-клеточного рака (ПКР).
- Лечение распространенной саркомы мягких тканей (СМТ) (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к пазопанибу или к любому из вспомогатель ных веществ;
- беременность и период кормления грудью.
С осторожностью
Беременность и лактация
Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин)
Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение 2 недель после приема последней дозы.
При половых контактах мужчин, в т. ч. с вазэктомией в анамнезе, получающим лечение пазопанибом, и их половым партнерам (беременным, женщинам, вероятность беременности у которых не исключена, или женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом) необходимо использовать презерватив в течение всего периода лечения мужчины, а также в течение 2 недель после приема последней дозы препарата.
Беременность
Противопоказано применение препарата Прицетерм при беременности.
По данным исследований на животных и исходя из механизма действия пазопаниб может наносить вред плоду при применении у беременных. В исследованиях у животных пазопаниб вызывал самопроизвольное прерывание беременности и оказывал тератогенный эффект у крыс и кроликов при системной экспозиции меньшей, чем при применении в максимальной рекомендованной дозе у человека - 800 мг (исходя из AUC). Следует информировать беременных, а также пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о риске для плода.
Лактация
Противопоказано применение препарата Прицетерм в период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли пазопаниб или его метаболиты в грудное молоко, нет данных о влиянии пазопаниба на младенцев, получающих грудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока.
В связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у младенцев, поучающих грудное молоко, связанных с воздействием пазопаниба, в период лактации пациентке следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания на время терапии препаратом.
Фертильность
Рекомендации по применению
Режим дозирования
Рекомендуемая доза препарата Прицетерм составляет 800 мг 1 раз в сутки.
Подбор дозы
В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг.
Для обеспечения подбора режима дозирования при необходимости применения пазопаниба в дозах 200 мг, 600 мг следует назначать препараты пазопаниба других производителей в лекарственной форме "таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг".
Пропуск дозы
При пропуске приема очередной дозы препарата пропущенную дозу следует принять только в том случае, если до следующего запланированного приема осталось более 12 часов.
Особые группы пациентов
Лица пожилого возраста
Коррекция режима дозирования и частоты приема у пациентов старше 65 лет не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
В связи с низкой степенью выведения пазопаниба и его метаболитов почками, нарушение функции почек клинически значимо не влияет на фармакокинетику пазопаниба, поэтому коррекции режима дозирования у пациентов с клиренсом креатинина (КК) ≥30 мл/мин не требуется.
Опыт применения пазопаниба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, отсутствует, в связи с чем применение пазопаниба у таких пациентов не рекомендуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени полностью не установлены. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (определяют по данным активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и концентрации билирубина) коррекции дозы не требуется.
У пациентов с нарушением функции печени средней степени следует снизить дозу пазопаниба до 200 мг в сутки.
Данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени, сопровождающимся повышением концентрации общего билирубина более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) (при любой активности АЛТ) недостаточно, в связи с чем применение пазопаниба у таких пациентов не рекомендуется.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Прицетерм у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.
Способ применения
Внутрь.
Препарат Прицетерм следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не нарушая их целостности (не разламывать, не разжевывать).
Инструкция по использованию
Побочные эффекты
Табличное резюме нежелательных реакций
Ниже представлены нежелательные реакции, возникавшие при применении препарата в клинических исследованиях с указанием частоты их возникновения (таблица 1). Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
Таблица 1.
| Нежелательные реакции | Частота возникновения | |
| ПКР | СМТ | |
| Инфекции и инвазии | ||
| Инфекции (с или без нейтропении)1 | Часто | ♦ |
| Инфекции десен | Нечасто | Часто |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | ||
| Боль, обусловленная опухолью | Нечасто | Очень часто |
| Синдром лизиса опухоли | ♦ | ♦ |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Нейтропения | Часто | Очень часто |
| Тромбоцитопения | Часто | Очень часто |
| Лейкопения | Часто | Очень часто |
| Полицитемия | Нечасто | ♦ |
| Эндокринные нарушения | ||
| Гипотиреоз1 | Часто | Часто |
| Повышение активности тиреотропных гормонов в крови | Часто | ♦ |
| Снижение концентрации глюкозы в крови | Нечасто | ♦ |
| Нарушения метаболизма и питания | ||
| Анорексия | Очень часто | Очень часто |
| Снижение массы тела | Часто | Очень часто |
| Снижение аппетита | Очень часто | Очень часто |
| Гипофосфатемия | Часто | ♦ |
| Обезвоживание | Часто | Часто |
| Гипомагниемия | Нечасто | Нечасто |
| Психические нарушения | ||
| Бессонница | ♦ | Часто |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||
| Головокружение | Часто | Часто |
| Гипестезия | Нечасто | ♦ |
| Периферическая сенсорная нейропатия | Часто | Часто |
| Парестезия | Часто | Нечасто |
| Заторможенность | Часто | ♦ |
| Сонливость | Нечасто | Нечасто |
| Дисгевзия (расстройство вкуса) | Очень часто2 | Очень часто |
| Головная боль | Очень часто | Очень часто |
| Ишемический инсульт1 | Нечасто | Нечасто |
| Транзиторная ишемическая атака1 | Нечасто | ♦ |
| СОЗЭ1 | Редко | ♦ |
| Острое нарушение мозгового кровообращения | Нечасто | Нечасто |
| Нарушения со стороны органа зрения | ||
| Помутнение в поле зрения | Часто | Часто |
| Обесцвечивание ресниц | Нечасто | ♦ |
| Отслойка / разрыв сетчатки | Нечасто | ♦ |
| Нарушения со стороны сердца | ||
| Нарушения сердечной деятельности (снижение фракции выброса левого желудочка, хроническая сердечная недостаточность, органическая кардиомиопатия)1 | Нечасто | Часто |
| Брадикардия | Нечасто4 | Часто4 |
| Инфаркт миокарда1 | Нечасто | Нечасто |
| Ишемия миокарда1 | Нечасто | ♦ |
| Желудочковая тахикардия типа "пируэт" (torsade de pointes)1 | Нечасто | ♦ |
| Нарушения со стороны сосудов | ||
| Артериальная гипертензия1 | Очень часто | Очень часто |
| Ощущение прилива жара к лицу | Часто | Часто |
| Венозная тромбоэмболия | Часто | Часто |
| Геморрагия | Нечасто | Нечасто |
| Кровотечение из верхних отделов ЖКТ | Нечасто | Нечасто |
| Ретроперитонеальное кровотечение | Нечасто | Нечасто |
| Ректальное кровотечение | Нечасто | Нечасто |
| Тромботическая микроангиопатия (в т. ч. тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром)1 | Редко | Нечасто |
| Кровотечение из полости рта | Нечасто | Часто |
| Геморроидальное кровотечение | Нечасто | ♦ |
| Анальное кровотечение | Нечасто | Часто |
| Бронхиальное кровотечение | ♦ | Нечасто |
| Кровотечение из мочевыводящих путей | Нечасто | ♦ |
| "Приливы" | Часто | Часто |
| Гипертонический криз | Нечасто | ♦ |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Кашель | ♦ | Часто |
| Дисфония | Часто | Часто |
| Диспноэ (одышка) | Часто | Часто |
| Пневмоторакс | Нечасто | Часто |
| Ринорея | Нечасто | Нечасто |
| Боли в ротоглотке | ♦ | Нечасто |
| Икота | ♦ | Часто |
| Кровохарканье | Часто | Нечасто |
| ИБЛ / пневмонит1 | Редко | Редко |
| Эпистаксис (носовое кровотечение) | Часто | Часто |
| Легочное кровоизлияние | Нечасто | Часто |
| Желудочно-кишечные нарушения | ||
| Метеоризм | Часто | Часто |
| Вздутие живота | Часто | Часто |
| Язвенный стоматит | Часто | ♦ |
| Частая дефекация | Нечасто | ♦ |
| Рвота с кровью | Нечасто | ♦ |
| Гематохезия | Нечасто | ♦ |
| Перфорация толстой кишки | Нечасто | ♦ |
| Перфорация подвздошной кишки | Нечасто | Нечасто |
| Мелена | Нечасто | Нечасто |
| Панкреатит | Нечасто | ♦ |
| Перитонит | Нечасто | Нечасто |
| Боль в животе (в т. ч. в эпигастрии и по ходу кишечника) | Очень часто | Очень часто |
| Диарея | Очень часто | Очень часто |
| Диспепсия | Часто | Часто |
| Перфорация желудка или кишечника1 | Нечасто | ♦ |
| Образование желудочных и/или кишечных свищей1 | Нечасто | Нечасто |
| Наружный брюшной свищ | Нечасто | Нечасто |
| Тошнота | Очень часто | Очень часто |
| Стоматит | Часто | Очень часто |
| Рвота | Очень часто | Очень часто |
| Сухость слизистой оболочки полости рта | Часто | Часто |
| Желудочно-кишечное кровотечение | Часто | Часто |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | ||
| Гепатотоксичность | Часто | ♦ |
| Желтуха | Нечасто | ♦ |
| Лекарственное поражение печени | Нечасто | ♦ |
| Печеночная недостаточность | Нечасто | ♦ |
| Нарушение функции печени1 | Часто | Нечасто |
| Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Поражения кожи | Нечасто | Часто3 |
| Алопеция | Очень часто | Часто |
| Эксфолиация кожи | Нечасто | ♦ |
| Генерализованный зуд | Нечасто | ♦ |
| Сухость кожи | Часто | Часто |
| Эксфолиативная сыпь | ♦ | Очень часто |
| Изменение цвета волос | Очень часто | Очень часто |
| Поражение ногтей | Нечасто | Часто |
| Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенный синдром) | Очень часто | Очень часто |
| Подошвенная эритема | Нечасто | ♦ |
| Язвы кожи | ♦ | Нечасто |
| Реакция фотосенсибилизации | Нечасто | Нечасто |
| Гипергидроз | Часто | Часто |
| Кожная сыпь | Очень часто | Нечасто |
| Везикулярная сыпь | Нечасто | ♦ |
| Папулезная сыпь | Нечасто | Нечасто |
| Эритематозная сыпь | Нечасто | ♦ |
| Генерализованная сыпь | Нечасто | ♦ |
| Макулярная сыпь | Нечасто | ♦ |
| Зудящая сыпь | Нечасто | ♦ |
| Кожный зуд | Часто | Часто |
| Эритема | Часто | Часто |
| Депигментация кожи | Часто | ♦ |
| Гипопигментация кожи | Часто | Очень часто |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | ||
| Скелетно-мышечная боль | Нечасто | Часто |
| Мышечный спазм | Часто | Часто |
| Артралгия | Часто | Нечасто |
| Миалгия | Часто | Часто |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ||
| Протеинурия1 | Очень часто | Нечасто |
| Гематурия | Часто | Нечасто |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез | ||
| Меноррагия | Нечасто | Нечасто |
| Метроррагия | Нечасто | ♦ |
| Влагалищное кровотечение | Нечасто | Нечасто |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||
| Воспаление слизистой оболочки | Часто | Нечасто |
| Отеки | Часто6 | Часто7 |
| Астения | Часто | Нечасто |
| Боль в грудной клетке1 | Часто | Часто |
| Озноб | Нечасто | Часто |
| Повышенная утомляемость | Очень часто | Очень часто |
| Лабораторные и инструментальные данные | ||
| Повышенная активность АЛТ1 | Очень часто | Часто |
| Повышенная активность АСТ1 | Очень часто | Часто |
| Гипербилирубинемия1 | Часто | Нечасто |
| Изменение концентрации холестерина в крови | ♦ | Часто |
| Повышение концентрации креатинина в крови | Часто | ♦ |
| Повышение активности амилазы | Часто | ♦ |
| Повышение концентрации мочевины в крови | Часто | ♦ |
| Гипоальбуминемия | ♦ | Очень часто |
| Повышение активности гамма-глютамилтранспептидазы | Часто | Часто |
| Изменение активности гормонов щитовидной железы | Нечасто | ♦ |
| Повышение активности липазы | Часто5 | ♦ |
| Удлинение интервала QT1 | Нечасто | Нечасто |
♦ - в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена;
1- подробная информация приведена в разделе "Особые указания и меры предосторожности при применении";
2- агевзия (утрата вкусовой чувствительности), гипогевзия (понижение вкусовой чувствительности);
3- в большинстве случаев пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром);
4- брадикардия определяется на основании частоты сердечного ритма (менее 60 ударов в минуту). Брадикардия с клиническими проявлениями встречается реже, и ее частота основана на отчетах баз данных о безопасности пазопаниба;
5-для показания ПКР частота встречаемости основана на данных, полученных при проведении дополнительных исследований;
6- периферические отеки, локальные отеки, отеки глаз, лица;
7- периферические отеки, отеки век.
Нейтропения, тромбоцитопения, и пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонноподошвенный синдром) чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения.
В таблице 2 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у > 15 % пациентов с ПКР, принимавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации общих критериев терминологии нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака.
Таблица 2.
| Параметры | Пазопаниб (N=290) | Плацебо (N=145) | ||||
| Все степени, % | Степень 3, % | Степень 4, % | Все степени, % | Степень 3, % | Степень 4, % | |
| Гематологические | ||||||
| Лейкопения | 37 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| Нейтропения | 34 | 1 | <1 | 6 | 0 | 0 |
| Тромбоцитопения | 32 | <1 | <1 | 5 | 0 | <1 |
| Лимфоцитопения | 31 | 4 | <1 | 24 | 1 | 0 |
| Биохимические | ||||||
| Повышение активности АЛТ | 53 | 10 | 2 | 22 | 1 | 0 |
| Повышение активности ACT | 53 | 7 | <1 | 19 | <1 | 0 |
| Гипергликемия | 41 | <1 | 0 | 33 | 1 | 0 |
| Повышение концентрации общего билирубина | 36 | 3 | <1 | 10 | 1 | <1 |
| Гипофосфатемия | 34 | 4 | 0 | 11 | 0 | 0 |
| Гипокальциемия | 33 | 1 | 1 | 26 | 1 | <1 |
| Гипонатриемия | 31 | 4 | 1 | 24 | 4 | 1 |
| Гиперкалиемия | 27 | 4 | <1 | 23 | 5 | 0 |
| Гиперкреатининемия | 26 | 0 | <1 | 25 | <1 | 0 |
| Гипомагниемия | 26 | <1 | 1 | 14 | 0 | 0 |
| Гипогликемия | 17 | 0 | <1 | 3 | 0 | 0 |
В таблице 3 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥ 15 % пациентов с СМТ, получавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации CTCAE Национального института рака.
Таблица 3.
| Параметры | Пазопаниб (N=240) | Плацебо (N=123) | ||||
| Все степени, % | Степень 3, % | Степень 4, % | Все степени, % | Степень 3, % | Степень 4, % | |
| Гематологические | ||||||
| Лейкопения | 44 | 1 | 0 | 15 | 0 | 0 |
| Нейтропения | 33 | 4 | 0 | 7 | 0 | 0 |
| Тромбоцитопения | 36 | 3 | <1 | 6 | 0 | 0 |
| Лимфоцитопения | 43 | 10 | 0 | 36 | 9 | 2 |
| Анемия | 27 | 5 | 2 | 23 | <1 | <1 |
| Биохимические | ||||||
| Повышение активности ЩФ | 32 | 3 | 0 | 23 | <1 | 0 |
| Повышение активности АЛТ | 46 | 8 | 2 | 18 | 2 | <1 |
| Повышение активности ACT | 51 | 5 | 3 | 22 | 2 | 0 |
| Гипоальбуминемия | 34 | <1 | 0 | 21 | 0 | 0 |
| Гипергликемия | 45 | <1 | 0 | 35 | 2 | 0 |
| Повышение концентрации общего билирубина | 29 | 1 | 0 | 7 | 2 | 0 |
| Гипонатриемия | 31 | 4 | 0 | 20 | 3 | 0 |
| Гипокалиемия | 16 | 1 | 0 | 11 | 0 | 0 |
В таблице 4 представлены нежелательные реакции, выявленные во время пострегистрационного применения пазопаниба. Данные нежелательные реакции включают в себя спонтанные сообщения о нежелательных явлениях, а также серьезные нежелательные реакции, выявленные в результате продолжающихся исследований, исследований клинической фармакологии и поисковых исследований по неутвержденным показаниям.
Таблица 4.
| Инфекции и инвазии | |
| Инфекции (с или без нейропатии) | Часто |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |
| Полицитемия | Нечасто |
| Тромботическая микроангиопатия (в т. ч. тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром)1 | Нечасто |
| Нарушения метаболизма и питания | |
| Синдром лизиса опухоли (в т. ч. и со смертельным исходом)1 | Частота неизвестна |
| Нарушения со стороны нервной системы | |
| СОЗЭ1 | Редко |
| Нарушения со стороны органа зрения | |
| Отслойка сетчатки | Нечасто |
| Разрыв сетчатки | Нечасто |
| Нарушения со стороны сосудов | |
| Аневризмы и расслоения артерии | Редко |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |
| ИБЛ / пневмонит1 | Редко |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |
| Метеоризм | Часто |
| Панкреатит | Нечасто |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |
| Язва кожи | Нечасто |
| Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани | |
| Артралгия | Очень часто |
| Мышечный спазм | Часто |
| Лабораторные и инструментальные данные | |
| Повышение активности гамма-глютамилтранспептидазы | Часто |
1 - подробная информация приведена в разделе "Особые указания и меры предосторожности при применении".
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза - риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.
Российская Федерация
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения
Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1
Телефон: +7 800 550 99 03
Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети "Интернет": www.roszdravnadzor.gov.ru
Передозировка
В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг.
Симптомы
Дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3-ей степени) и артериальная гипертензия 3-ей степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2000 мг и 1000 мг пазопаниба в сутки соответственно. Возможно усиление вышеописанных нежелательных явлений.
Лечение
Симптоматическое. Только незначительная часть пазопаниба может выводится посредством гемодиализа, поскольку высока степень его связывания с белками плазмы крови.
Взаимодействия
Индукторы или ингибиторы системы цитохрома P450 (изофермента CYP3A4)
На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии изофермента CYP3A4, с незначительным участием изоферментов CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.
Ингибиторы изофермента CYP3A4, P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP)
Пазопаниб является субстратом для изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP.
Одновременное применение пазопаниба (400 мг 1 раз в сутки) с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и P-gp кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) последовательно в течение 5 дней приводило к повышению средних значений площади под фармакокинетической кривой "концентрация - время" от начального момента до 24 часов (AUC(0-24)) и максимальной концентрации (Cmax) пазопаниба на 66 % и 45 % соответственно, по сравнению с применением пазопаниба без сопутствующих препаратов (400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней). При повышении дозы в диапазоне от 50 мг до 2000 мг величины Cmax и AUC пазопаниба возрастали в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Таким образом, у большинства пациентов после снижения дозы после снижения дозы пазопаниба до 400 мг 1 раз в сутки в присутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 системная экспозиция пазопаниба соответствовала таковой при применении пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз в сутки без одновременного применения сопутствующих препаратов. Однако у некоторых пациентов величина системной экспозиции пазопаниба может увеличиться по сравнению с таковой при отдельном его применении в дозе 800 мг.
Одновременное применение пазопаниба с другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. При приеме препарата с грейпфрутовым соком также может отмечаться увеличение концентрации пазопаниба.
Применение 1500 мг лапатиниба, субстрата и слабого ингибитора изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP, одновременно с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению средних величин AUC(0-24) и Cmax последнего примерно на 50-60 % по сравнению с отдельным применением пазопаниба в дозе 800 мг. Одновременное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатиниб) приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в т. ч. распределение в центральной нервной системе (ЦНС). Следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами P-gp или BCRP, либо применять альтернативные препараты, не обладающими указанным действием, или оказывающие минимальное ингибирующее действие на P-gp или BCRP.
Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощными ингибитором изофермента CYP3A4. Если клинически приемлемой альтернативы мощному ингибитору изофермента CYP3A4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг в сутки на весь период применения одновременной терапии (см. раздел 4.4.). В случае развития нежелательных явлений, связанных с лекарственными препаратами, может рассматриваться возможность дальнейшего снижения дозы.
Индукторы изофермента CYP3A4
Индукторы изофермента CYP3A4, например, рифампицин, могут уменьшать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в т. ч. распределение в ЦНС. Рекомендуется применение альтернативных препаратов, не обладающих указанным действием или имеющих минимальную ингибирующую активность в отношении изофермента CYP3A4.
Влияние пазопаниба на субстраты системы цитохрома P450
В исследовании in vitro было показано, что пазопаниб ингибирует изоферменты цитохрома 1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба, где препарат применялся в дозе 800 мг 1 раз в сутки показано, что пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат изофермента CYP1A2), варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.
Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и Cmax мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) примерно на 30 % и повышению на 33-64 % соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат изофермента CYP2D6).
Одновременное применение 800 мг пазопаниба 1 раз в сутки и паклитаксела 80 мг/м2 (субстрат изофермента CYP3A4 и CYP2C8) 1 раз в неделю приводило, в среднем, к повышению AUC и Cmax паклитаксела на 26 % и 31 % соответственно.
Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, 2D6, 2C8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.
Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белки
Исследования in vitro показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и OATP1B1 с концентрацией полумаксимального ингибирования (IC50) 1,2 мкМ и 0,79 мкМ соответственно. Пазопаниб может повышать концентрации лекарственных препаратов, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и ОАТР1В1.
Одновременное применение пазопаниба и симвастатина
Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ (27 % против 14 %). Если у пациента, принимающего симвастатин одновременно с пазопанибом, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно.
Влияние приема пищи на фармакокинетику пазопаниба
Прием пазопаниба вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и Cmax пазопаниба.
Лекарственные препараты, которые повышают водородный показатель (рН) желудочного сока
Одновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40 % (AUC и Cmax). Следует избегать одновременного применения пазопаниба с лекарственными препаратами, которые повышают pH желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приема пищи, 1 раз в день вечером, одновременно с ИПП. При необходимости одновременного применения антагонистов гистаминовых (Н2)-рецепторов пазопаниб следует принимать не во время приема пищи, как минимум за 2 часа до или, по меньшей мере через 10 часов после приема антагониста Н2-рецепторов. Пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 час или через 2 часа после применения антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Н2-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.
Несовместимость
Неприменимо.
Особые указания
Влияние на функцию печени
При применении пазопаниба отмечены случаи развития печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В клинических исследованиях пазопаниба наблюдалось повышение активности трансаминаз (АЛТ, аспартатаминотрансферазы (АСТ)) и концентрации билирубина. В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и АСТ, не сопровождающееся одновременным повышением активности щелочной фосфатазы (ЩФ) или концентрации билирубина. У пациентов старше 60 лет риск повышения активности АЛТ, в 3 раза превышающей ВГН, может возрастать. У пациентов, несущих аллель HLA-B *57:01, также отмечалось увеличение риска вызванного пазопанибом повышения активности АЛТ (19 % пациентов с аллелем HLA-B*57:01 против 10 % без такового). Необходимо проводить контроль функции печени у пациентов, принимающих пазопаниб, независимо от их генотипа и возраста. В подавляющем большинстве случаев повышение активности трансаминаз любой степени отмечалось в течение первых 18 недель терапии пазопанибом. Степень тяжести основывается на классификации Общей терминологии критериев для нежелательных явлений (СТСАЕ) Национального института рака.
Необходимо проводить контроль активности ферментов печени перед применением пазопаниба и на 3, 5, 7 и 9 неделях терапии, затем на 3 и 4 месяцах терапии и по клиническим показаниям. Периодический контроль следует проводить после 4 месяцев терапии.
Следующие указания касаются пациентов с исходной концентрацией общего билирубина ≤ 1,5*ВГН, а также активностями АЛТ и АСТ ≤ 2*ВГН.
- Пациент с изолированным повышением активности АЛТ выше ВГН в 3-8 раз могут продолжать прием пазопаниба, при этом следует еженедельно контролировать показатели функции печени до уменьшения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения.
- Пациентам с повышением активности АЛТ более чем в 8 раз относительно ВГН следует прервать прием пазопаниба до снижения активности АЛТ до 1 -ой степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приема пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, прием пазопаниба может быть возобновлен в дозе, уменьшенной до 400 мг 1 раз в сутки, с еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приемах пазопаниба в случае повторного повышения активности АЛТ более чем в 3 раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить.
- У пациентов с повышением активности АЛТ более чем в 3 раза относительно ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина больше чем в 2 раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить. Пациента следует наблюдать до снижения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения. Пазопаниб является ингибитором уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1). У пациентов с синдромом Жильбера может возникать непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия легкой степени. У пациентов только с непрямой гипербилирубинемией легкой степени с синдромом Жильбера или с подозрением на его наличие, повышение активности АЛТ более чем в 3 раза относительно ВГН препарат следует применять также, как и у пациентов с изолированным повышением активности АЛТ.
Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.
Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.
Артериальная гипертензия
В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдалось повышение артериального давления (АД) и случаи гипертонического криза. Перед применением пазопаниба следует определять исходный уровень АД. Не позднее одной недели после начала лечения, а также на протяжении всего лечения пазопанибом следует контролировать АД и при необходимости проводить гипотензивную терапию, при этом снижение дозы или перерыв в приеме пазопаниба должны быть клинически обоснованы.
Артериальная гипертензия (систолическое давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое давление ≥ 100 мм рт. ст.) возникает начале курса лечения (примерно в 40 % случаев к 9-му дню и примерно в 90 % - в течение первых 18 недель). В случае появления признаков гипертонического криза или в случае тяжелой артериальной гипертензии или постоянно повышенных значений АД, резистентных к гипотензивным средствам и снижению дозы пазопаниба, пазопаниб следует отменить.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) / обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (ЛЭПС)
При применении пазопаниба сообщалось о возникновении СОЗЭ / обратимого ЛЭПС. СОЗЭ / обратимый ЛЭПС проявляются следующими симптомами: головная боль, артериальная гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения и неврологические нарушения.
Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует отменить у пациентов с развивающимся СОЗЭ / обратимым ЛЭПС.
Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) / пневмонит
При применении пазопаниба отмечено развитие ИБЛ с возможным летальным исходом. Необходимо проводить контроль состояния пациентов на предмет легочных симптомов, указывающих на ИБЛ / пневмонит, и прекратить применение пазопаниба у пациентов с развивающимися ИБЛ или пневмонитом.
Нарушение функции сердца
В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы следующие нарушения функции сердца: хроническая сердечная недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).
Следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления клинических признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную ФВЛЖ, а также проводить регулярные повторные измерения ФВЛЖ.
Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа "пируэт" (torsade de pointes)
В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа "пируэт".
У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца рекомендуется применять пазопаниб с осторожностью. Рекомендуется проводить исходный и последующий периодический контроль электрокардиограммы (ЭКГ) и содержания электролитов (кальций, магний, калий) при применении пазопаниба.
Артериальный тромбоз
В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга. Сообщалось о случаях с летальным исходом.
Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Пазопаниб не изучался у пациентов, у которых эти явления наблюдались в течение предшествующих 6 месяцев. Таким образом, решение о применении пазопаниба следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риска и пользы.
Тромботическая микроангиопатия
В ходе клинических исследований пазопаниба как в монотерапии, так и в комбинации с бевацизумабом или топотеканом были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии.
Пазопаниб следует отменить в случае развития тромботической микроангиопатии. После отмены терапии препаратом отмечалось разрешение симптомов тромботической микроангиопатии. Пазопаниб не показан для применения в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
Кровотечения
В ходе клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений, в т. ч. с летальным исходом. Пациентам с высоким риском кровотечений пазопаниб следует применять с осторожностью.
Аневризмы и расслоения артерий
Сообщалось о случаях возникновения аневризмы и расслоения артерий на фоне приема ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), включая пазопаниб. Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Перед началом применения пазопаниба следует в полной мере оценить риски развития данных осложнений у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.
Перфорация и образование свищей желудочно-кишечного тракта
В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и формирования свищей. Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим пазопаниб следует с осторожностью применять пациентам с риском перфорации ЖКТ и формирования свищей.
Заживление ран
Влияние пазопаниба на заживление ран не изучено. Поскольку ингибиторы VEGF могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней до планового оперативного вмешательства.
Решение о возобновлении лечения пазопанибом после оперативного вмешательства следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.
Гипотиреоз
В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи гипотиреоза. Рекомендуется проводить периодический контроль функции щитовидной железы.
Протеинурия
В ходе клинических исследований пазопаниба отмечены случаи возникновения протеинурии. Рекомендуется проводить периодический анализ мочи во время лечения пазопанибом на предмет появления протеинурии. В случае развития нефротического синдрома пазопаниб следует отменить.
Синдром лизиса опухоли (СЛО)
У пациентов, получающих терапию пазопанибом, отмечались случаи СЛО, в т. ч. и со смертельным исходом. Повышенный риск развития СЛО отмечается у пациентов с быстро растущими опухолями, высокой опухолевой нагрузкой, нарушением функции почек и симптомами деградации. До начала терапии пазопанибом следует рассмотреть возможность проведения профилактических мероприятий, таких как коррекция высокого уровня мочевой
кислоты в сыворотке крови, внутривенное введение регидратационных препаратов. Пациенты группы риска должны находиться под тщательным контролем и получать терапию в соответствии с клиническими проявлениями.
Пневмоторакс
В клинических исследованиях применения пазопаниба при распространенной СМТ наблюдались случаи пневмоторакса. Пациентов, получающих лечение пазопанибом, следует тщательно наблюдать в отношении возникновения признаков и симптомов пневмоторакса.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.
Влияние пазопаниба на способность управлять транспортными средствами не изучалось. Учитывая фармакологические свойства препарата, влияния на деятельность такого рода не ожидается. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль нежелательных реакций препарата.
Упаковка
По 30 или 60 таблеток в банке полимерной из полипропилена или полиэтилена низкого давления, закрытой крышкой из полиэтилена высокого давления с контролем первого вскрытия. Уплотнительное средство - вата медицинская. На каждую банку наклеивают этикетку самоклеящуюся. По 1 банке вместе с листком-вкладышем в пачке картонной.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке (банка в пачке) для защиты от влаги и света при температуре не выше 25 °С.
Условия транспортирования
Утилизация
Нет особых требований к утилизации.
Срок годности
2 года.