Презиста (Prezista)

В 1 таблетке содержится:

Активное вещество:

Дарунавир 300 мг (соответствует 325,23 мг дарунавира этанолата).

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая, коллоидный диоксид кремния безводный, кросповидон, магния стеарат, частично гидролизованный спирт поливиниловый, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), тальк, краситель солнечный закат желтый (Е110).

Оранжевые, овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью на одной из сторон «300 MG», а на другой - «ТМС114».

Дарунавир является ингибитором протеазы вируса иммунодефицита человека I-го типа (ВИЧ-1). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (K_D 4.5 х 10^-12 М). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, вследствие чего большие количество дарунавира связываются с AAG плазмы и, тем самым, увеличивает концентрацию дарунавира в плазме.

Дарунавир метаболизируется в основном ферментами CYP3A. Ритонавир ингибирует ферменты CYP3A печени и, тем самым, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

Абсорбция

После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2.5 - 4.0 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составила около 37 % и увеличилась примерно до 82 % в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки).

При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30 % ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, таблетки ПРЕЗИСТА нужно принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.

Распределение

Около 95 % дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином.

Метаболизм

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома р-450 , почти исключительно изоферментом 3А4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали ^|4С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После одного приема 400 мг ¹⁴С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9 % радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7 % радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы

Дети

Исследования фармакокинетики дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей еще не завершены, и поэтому в настоящее время имеющиеся данные недостаточны для рекомендации той или иной дозы.

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).

Половые различия

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8 %) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ- инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследования с использованием ¹⁴С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7.7 % принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n = 20).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Внутрь. Препарат ПРЕЗИСТА всегда следует назначать в комбинации со 100 мг ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Взрослые пациенты: рекомендуемая доза ПРЕЗИСТА составляет 600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки; комбинацию принимают во время еды. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг 2 раза в сутки) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира. Маловероятно, что дальнейшее повышение дозы дарунавира или ритонавира может принести дополнительное клинически значимое усиление антивирусной активности.

Пациенты с нарушениями функции печени: В настоящее время нет данных об использовании комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, и поэтому не представляется возможным сформулировать конкретные рекомендации о дозах.

Пациенты с нарушениями функции почек: У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир не требуется.

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусные препараты (в составе комплексной терапии).

• Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.
• Одновременный прием с препаратами, клиренс которых в большой степени определяется изоферментом р-450 3А4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (терапевтический индекс) К таким препаратам относятся астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин) (см.также раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).
• Детский возраст до 18 лет.

• У пациентов с нарушениями функции печени.
• У пациентов с аллергией к сульфонамидам.

Полноценных исследований дарунавира у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность.

Комбинацию препаратов ПРЕЗИСТА/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ- инфицированные женщины, получающие препарат ПРЕЗИСТА, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Информация о побочных эффектах, выявленных у пациентов, впервые принимавших комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир в ходе клинических исследований, приведена в таблице. Побочные эффекты приведены с распределением по частотам и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10) и нечастые (≥1/1000 и <1/100). При расчете частоты учитывали побочные эффекты по меньшей мере средней тяжести (2-й степени и более), которые, по мнению исследователей, имели возможную причинную связь с лечением комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир.

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты

Нечастыми побочными эффектами, по меньшей мере средней тяжести были:

• Инфекции и инвазии: фолликулит
• Метаболические нарушения и нарушения питания: анорексия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, сахарный диабет, сниженный аппетит, ожирение, перераспределение жира, гипонатриемия, полидипсия
• Психические расстройства: спутанность сознания, дезориентация, раздражительность, эмоциональная нестабильность, ночные кошмары, тревога
• Нарушения со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, гипостезия, ухудшение памяти, парестезия, сонливость, транзиторная ишемическая атака
• Нарушения со стороны органов слуха: головокружение
• Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда, тахикардия, артериальная гипертензия
• Нарушения со стороны органов дыхания: одышка, кашель, икота
• Нарушения со стороны ЖКТ: метеоризм, вздутие живота, сухость во рту, диспепсия
• Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: липоатрофия, ночная потливость, аллергический дерматит, экзема, токсидермия, алопеция, лекарственный дерматит, гипергидроз, сыпь (чаще - макуло-папулёзная, в единичных случаях - мультиформная эритема и синдром Стивенса-Джонсона).
• Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в конечностях, миалгия, остеопения, остеопороз
• Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: острая почечная недостаточность, нефролитиаз, полиурия
• Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия
• Нарушения общего характера: астения, лихорадка, усталость, озноб, гипертермия, периферические отеки

Изменения лабораторных показателей

Изменения лабораторных показателей (3-й или 4-й степени) у пациентов, впервые получавших лечение комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир, частота которых составляла 2 % и более: повышение уровня триглицеридов (8.6 %), амилазы (6.6 %), общего холестерина (4.9 %), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) (3.8 %), увеличение частичного тромбопластинового времени (3.6 %), повышение уровня липазы (3.5 %), аланинаминотрансферазы (АЛТ) (2.4 %), аспартатаминотрансферазы (ACT) (2.2 %) и снижение числа лейкоцитов (6.4 %), процентного содержания нейтрофилов (4.7 %), общего абсолютного числа нейтрофилов (4.2 %) и числа лимфоцитов (3.8 %). Все другие нарушения лабораторных показателей наблюдались менее чем у 2 % пациентов.

Комбинированная антиретровирусная терапия с использованием ингибиторов протеазы ВИЧ-инфицированных пациентов может сопровождаться перераспределением жира в организме (липодистрофия), которое проявляется утратой периферического и лицевого подкожного жира, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез и скоплением жира в области задней поверхности шеи.

Комбинированная антиретровирусная терапия может также вызывать следующие метаболические нарушения: гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, инсулиновую резистентность, гипергликемию и гиперлактатемию.

У пациентов, получавших ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, может повышаться уровень креатинкиназы, возникать миозит и, редко, рабдомиолиз.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.

ВИЧ-инфицированные пациенты с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С

У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или гепатита С лечение комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир не сопровождается более высокой частотой побочных эффектов и изменения лабораторных показателей (по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами без инфекции вирусом гепатита В и/или гепатита С). Фармакокинетика дарунавира и ритонавира у полиинфицированных пациентов была сходна с таковой у пациентов с моноинфекцией ВИЧ. Пациентов с ВИЧ-инфекцией рекомендуется в рутинном порядке периодически обследовать на наличие инфекции вирусами гепатита.

Сведения об острой передозировке при приеме препарата ПРЕЗИСТА в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток ПРЕЗИСТА в комбинации с ритонавиром, при этом побочных эффектов не отмечено.

Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения не всосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Может применяться активированный уголь. Дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не удаляется в значительных количествах.

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной их более сильного или более длительного терапевтического эффекта, а также побочных эффектов.

Комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (малый терапевтический индекс). К таким препаратам относятся астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, примозид и алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин.

Рифампицин является сильным индуктором ферментов CYP450. Комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир нельзя использовать одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях может значимо снижаться концентрация дарунавира в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта ПРЕЗИСТА.

Комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), так как это может сопровождаться значимым снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие чего может исчезать терапевтический эффект ПРЕЗИСТА.

Рекомендации по одновременному применению с другими антиретровирусными препаратами

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин

Диданозин рекомендуется применять натощак, и поэтому его можно принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир, которую принимают во время еды.

Тенофовир

Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг два раза в сутки) показали, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22 %. Это изменение не является клинически значимым. При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась. Тенофовир не оказывал значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется.

Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин, залцитабин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин и абакавир) элиминируются преимущественно почками, и поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренц

Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг два раза в сутки) и эфавиренцем (600 мг один раз в сутки). В присутствии эфавиренца наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13 %. С другой стороны, концентрация в плазме эфавиренца увеличилась на 21 % при его одновременном использовании с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, и поэтому ПРЕЗИСТА/ритонавир и эфавиренц можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.

Невирапин

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) и невирапином (200 мг два раза в сутки) показали, что концентрации в плазме дарунавира не зависели от присутствия невирапина. Вместе с тем, при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир концентрации невирапина в плазме увеличились на 27 % (по сравнению с контролем). Это взаимодействие считается клинически незначимым, и поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.

Ингибиторы протеазы

Ритонавир

В целом эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира два раза в сутки. Следовательно, препарат Презиста необходимо применять в комбинации со 100 мг ритонавира в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.

Комбинация лопинавир/ритонавир

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг два раза в сутки) и комбинацией лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) показали, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир (с использованием или без использования дополнительной дозы ритонавира 100 мг) концентрация дарунавира в плазме увечилась на 53 %. В присутствии одного дарунавира концентрация лопинавира в плазме снизилась на 19 %, а в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир увеличилась на 37 %. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с Презистой независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.

Саквинавир

Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг два раза в сутки), саквинавира (1000 мг два раза в сутки) и ритонавира (100 мг два раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 26 % в присутствии саквинавира и ритонавира; с другой стороны, комбинация дарунавир/ритонавир не влияла на концентрация саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с Презистой независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.

Атазанавир

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) и атазанавиром (300 мг один раз в сутки) продемонстрировало отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно использовать одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Индинавир

В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) и индинавиром (800 мг два раза в сутки) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24 % в присутствии индинавира и ритонавира; в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23 %. При использовании в сочетании с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг два раза в сутки до 600 мг два раза в сутки.

Другие ингибиторы протеазы

До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Рекомендации по одновременному применению с препаратами других классов

Антиаритмические средства (бепридил, системный лидокаин, хинидин и амиодарон)

Комбинация ПРЕЗИСТА/ритонавир может увеличивать концентрации в сыворотке бепридила, лидокаина, хинидина и амиодарона. При одновременном применении указанной комбинации и перечисленных антиаритмических средств рекомендуется соблюдать осторожность и, по возможности, проводить мониторинг концентраций этих средств в плазме.

Антикоагулянты

Комбинация ПРЕЗИСТА/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг международного нормализованного отношения.

Противосудорожные препараты(фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин)

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин являются индукторами ферментов CYP450. Комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов

Концентрации в плазме блокаторов кальциевых каналов (например, фелодипина, нифедипина, никардипина) могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир. В таких ситуациях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.

Кларитромицин

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) и кларитромицином (500 мг два раза в сутки) показало, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.

Дексаметазон

Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и, следовательно, уменьшает концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению терапевтического эффекта дарунавира. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.

Флутиказона пропионат

При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир могут увеличиваться концентрации в плазме флутиказона пропионата. Целесообразно использовать препараты, альтернативные флутиказона пропионату, особенно при длительной терапии.

Препараты из группы статинов

В метаболизме статинов, таких, как симвастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при использовании одновременно с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир. Повышенные концентрации статинов могут вызывать миопатию, включая рабдомиолиз. Учитывая сказанное, не рекомендуется применять комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир одновременно с ловастатином или симвастатином.

Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг один раз в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг два раза в сутки) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15 % ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг один раз в сутки). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг один раз в сутки. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.

Комбинация дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг два раза в сутки) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого препарата (40 мг) примерно на 80 %, но только у части пациентов. В настоящее время клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. До получения дополнительной информации об этом взаимодействии и его механизмах не рекомендуется применять правастатин одновременно с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир.

Антагонисты Н2-рецепторов и ингибиторы протонного насоса

Применение омепразола (20 мг один раз в сутки) или ранитидина (150 мг два раза в сутки) одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Учитывая сказанное, комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами Н2-рецепторов и ингибиторами протонного насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус)

Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессанта в плазме.

Кетоконазол, итраконазол и вориконазол

Кетоконазол, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола, итраконазола и вориконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг два раза в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212 % и 42 % соответственно. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг. В метаболизме вориконазола помимо CYP3A4 участвуют и другие ферменты, но, тем не менее, при применении вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир следует помнить о возможности повышения концентрации этого препарата в плазме.

Метадон

В случае применения метадона одновременно с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир необходимо проводить мониторинг состояния пациентов для выявления синдрома отмены, свойственного опиатам, поскольку ритонавир индуцирует метаболизм метадона и снижает его концентрацию в плазме. В таких ситуациях можно повышать дозы метадона, исходя из его терапевтического эффекта.

Эстроген-содержащие пероральные контрацептивные средства

Концентрация этинилэстрадиола в плазме может снижаться в результате индукции его метаболизма ритонавиром. При использовании эстроген-содержащих пероральных контрацептивов одновременно с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир следует применять альтернативный или дополнительный метод контрацепции.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (PDE-5)

В одном из исследований изучали концентрации силденафила после приема одной дозы этого препарата (100 мг), а также после приема 25 мг силденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки). Концентрации силденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании ингибиторов PDE-5 и комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир. При необходимости применения ПРЕЗИСТА и ритонавира одновременно с силденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч, разовая доза варденафила не должна быть более 2.5 мг в течение 72 ч, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 мг в течение 72 ч.

Рифабутин

Рифабутин является индуктором и субстратом ферментов CYP450. Предполагается, что применение рифабутина одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир должно вызывать повышение концентраций в плазме рифабутина и снижение концентраций дарунавира. В случае необходимости применять рифабутин одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир рекомендуется принимать рифабутин в дозе 150 мг один раз в двое суток.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг один раз в сутки) или сертралином (50 мг один раз в сутки) и комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) показало, что концентрации дарунавира в плазме не зависели от присутствия сертралина или пароксетина. С другой стороны, в присутствии комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49 и 39 % соответственно. В тех случаях, когда избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина приходится применять одновременно с ПРЕЗИСТА и ритонавиром, необходимо тщательно подбирать дозу этих ингибиторов, на основании клинической оценки антидепрессантного эффекта. Помимо этого, у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Имеющиеся в настоящее время данные недостаточны для рекомендации дозы ПРЕЗИСТА/ритонавир взрослым пациентам, которые ранее не получали антиретровирусную терапию, и детям.

Пожилые пациенты: информация о лечении комбинацией ПРЕЗИСТА/ ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо применять и при лечении таких пациентов препаратом ПРЕЗИСТА, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями либо получают сопутствующую терапию.

Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37 % и увеличилась примерно до 82 % после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Таким образом, препарат Презиста необходимо принимать только в комбинации со 100 мг ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя.

Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.

Таблетки ПРЕЗИСТА содержат желтый краситель «солнечный закат» (Е110) и поэтому могут вызывать аллергические реакции.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу.

По сводным клиническим данным, при приеме Презисты были зафиксированы тяжелые случаи сыпи, включая мультиформную эритему и синдром Стивенса-Джонсона, в некоторых случаях отмечалась лихорадка и подъем уровня печеночных трансаминаз. При возникновении сыпи тяжелого течения, прием Презисты необходимо прекратить.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Пациенты с заболеваниями печени

Дарунавир и ритонавир метаболизируются и элиминируются преимущественно печенью, и поэтому у пациентов с нарушениями функции печени могут повышаться концентрации этих препаратов в плазме. В настоящее время нет данных об использовании комбинации Презиста/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, и поэтому не представляется возможным сформулировать конкретные рекомендации о дозах. У пациентов с нарушениями функции печени комбинацию Презиста/ритонавир следует применять с осторожностью.

У пациентов с заболеваниями печени, включающими хронический активный гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии может повышаться частота нарушений функции печени, и поэтому необходимо проводить мониторинг биохимических показателей в соответствии со стандартной практикой. При выявлении у таких пациентов признаков ухудшения функции печени лечение комбинацией Презиста/ритонавир следует приостановить или полностью отменить.

Пациенты с заболеваниями почек

Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

Больные гемофилией

Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилий, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию Презиста/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Гипергликемия

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жира и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ- инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется измерять содержание сывороточных липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение комбинации Презиста/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4, может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты. Комбинацию Презиста/ритонавир не следует применять одновременно с рифампицином, поскольку это может вызвать значимое снижение концентрации дарунавира в плазме. Следствием этого может быть ослабление терапевтического эффекта Презиста.

Комбинацию Презиста/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), так как это может сопровождаться значимым снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие чего может исчезать терапевтический эффект Презиста.

CYP3A4 играет большую роль в метаболизме симвастатина и ловастатина. Не рекомендуется применять комбинацию Презиста/ритонавир одновременно с симвастатином или ловастатином из-за увеличения риска развития миопатии, включая рабдомиолиз, вследствие повышения концентраций в плазме этих препаратов. Установлено, что комбинация Презиста/ритонавир повышала концентрацию в плазме правастатина примерно на 80 %, но лишь у части пациентов. Клиническое значение этого наблюдения в настоящее время неизвестна. До получения дополнительной информации о взаимодействии правастатина и комбинации Презиста/ритонавир и выяснения лежащего в его основе механизма рекомендуется воздерживаться от одновременного применения правастатина и комбинации Презиста/ритонавир.

В тех случаях, когда необходимо использовать статин, рекомендуется начинать лечение с низких доз аторвастатина.

При одновременном использовании метадона и комбинации Презиста/ритонавир, необходимо проводить мониторинг признаков синдрома отмены опиатов, поскольку ритонавир индуцирует метаболизм метадона, что приводит к снижению концентраций последнего в плазме.

Могут снижаться концентрации этинилэстрадиола в плазме вследствие индукции его метаболизма ритонавиром, и поэтому при одновременном использовании комбинации Презиста/ритонавир и контрацептивов на основе эстрогенов необходимо применять альтернативный или дополнительный метод контрацепции. CYP3A4 играет большую роль в метаболизме ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа, таких, как силденафил, варденафил и тадалафил. В тех случаях, когда показано одновременное применение комбинации Презиста/ритонавир и силденафила, варденафила или тадалафила, рекомендуется использовать сниженные дозы этих препаратов.

Комбинация Презиста/ритонавир может вызывать повышение в плазме концентраций препаратов, в метаболизме которых большую роль играет изофермент CYP3A4 и которые имеют малую терапевтическую широту; к таким препаратам относятся амиодарон, бепридил, лидокаин (при системном введении) и хинидин. Это может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтических и побочных эффектов указанных препаратов.

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин являются индукторами ферментов цитохрома р-450. Комбинацию Презиста/ритонавир не следует применять в сочетании с этими препаратами, поскольку в таких ситуациях могут значимо снижаться концентрации дарунавира в плазме и, как следствие этого, может утрачиваться терапевтический эффект Презиста.

По 120 таблеток во флаконах из полиэтилена высокой плотности, с крышкой, защищающей от случайного открывания детьми, вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не использовать по окончании срока годности.