Дарунавир (Darunavir)

Механизм действия

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1). Сродство дарунавира к протеазе ВИЧ (K_D) = 4,5 × 10⁻¹² М. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц. Противовирусная активность in vitro Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1, а также против лабораторных штаммов ВИЧ-2 в линиях остро инфицированных Т-лимфоцитов, мононуклеарных клетках периферической крови человека и моноцитах/макрофагах человека, с медианой значения 50 % эффективной концентрации (ЕС₅₀) от 1,2 до 8,5 нмоль/л (0,7–5,0 нг/мл). Дарунавир проявляет противовирусную активность in vitro по отношению к широкому спектру первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (A, B, C, D, E, F, G) и группы О с ЕС₅₀ от <0,1 до 4,3 нмоль/л. Эти значения ЕС₅₀ значительно ниже диапазона концентраций, вызывающих токсичность в 50% клеток (от 87 до >100 мкмоль/л). Резистентность Селекция резистентных к дарунавиру ВИЧ-1 «дикого типа» in vitro была длительной (более 3 лет). Отобранные вирусы не могли расти в присутствии концентраций дарунавира выше 400 нмоль/л. Вирусы, демонстрирующие сниженную восприимчивость к дарунавиру (в 23–50 раз), содержали 2–4 аминокислотных замены в гене протеазы. По данным клинических исследований у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, вирусологический ответ на дарунавир/ритонавир снижался при наличии 3 и более мутаций, связанных с резистентностью к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или I54M, T74P, L76V, I84V и L89V). Были определены верхний и нижний клинические пороги кратности повышения ЕС₅₀ (fold change, FC): FC < 10 — восприимчивость; FC от 10 до 40 — сниженная восприимчивость; FC > 40 — резистентность. Перекрёстная резистентность FC дарунавира была менее 10 для 90% из 3309 клинических изолятов, резистентных к ампренавиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру, нелфинавиру, ритонавиру, саквинавиру и/или типранавиру, что указывает, что вирусы, устойчивые к большинству ингибиторов протеазы, остаются восприимчивыми к дарунавиру.

Всасывание

После приёма внутрь дарунавир быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация (C_max) в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5–4,0 ч. Абсолютная биодоступность дарунавира при однократном приёме внутрь в дозе 600 мг составила около 37% и увеличивалась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме. При приёме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии ритонавира была на 30% ниже, чем при приёме во время еды.

Распределение

Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином. Объём распределения при внутривенном введении составил 88,1 ± 59,0 л и повышался до 131 ± 49,9 л в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки).

Биотрансформация

Дарунавир метаболизируется преимущественно в печени системой цитохрома Р450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Большая часть радиоактивности в плазме после однократного приёма ¹⁴C-дарунавира приходилась на долю неизменённого дарунавира. Идентифицировано не менее 3 окислительных метаболитов; активность всех метаболитов в отношении ВИЧ дикого типа составляла менее 1/10 от активности исходного дарунавира.

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A и CYP2D6. Ритонавир ингибирует также OATP1B1 и OATP1B3.

Элиминация

После однократного приёма ¹⁴C-дарунавира (400 мг) с ритонавиром (100 мг) около 79,5% и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизменённого дарунавира пришлось около 41,2% (в кале) и 7,7% (в моче). Конечный период полувыведения (T₁/₂) составил около 15 ч при применении в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,9 л/ч (с ритонавиром).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18–75 лет; данные у пациентов старше 65 лет ограничены.

Пол. Концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин примерно на 16,8% выше, чем у мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Почечная недостаточность. Около 7,7% принятой дозы выделяется с мочой в неизменённом виде. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил значимых изменений фармакокинетики у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–60 мл/мин).

Печёночная недостаточность. При лёгком (класс А) и умеренном (класс В) нарушении функции печени общая концентрация дарунавира сравнима с таковой у здоровых лиц; однако концентрации несвязанного дарунавира были выше примерно на 55% (класс А) и 100% (класс В). Применение у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) противопоказано.

Беременность и послеродовой период. При применении дарунавира/ритонавира (600/100 мг 2 раза в сутки) концентрации в плазме во время беременности ниже, чем в послеродовом периоде:

• Второй триместр: C_max 4668±1097 нг/мл; AUC₁₂ₕ 39370±9597 нг·ч/мл; C_min 1922±825 нг/мл.
• Третий триместр: C_max 5328±1631 нг/мл; AUC₁₂ₕ 45880±17360 нг·ч/мл; C_min 2661±1269 нг/мл.
• Послеродовой период: C_max 6659±2364 нг/мл; AUC₁₂ₕ 56890±26340 нг·ч/мл; C_min 2851±2216 нг/мл.

Фармакокинетические параметры несвязанного (активного) дарунавира снижались в меньшей степени вследствие увеличения свободной фракции при беременности.

Дети. У детей 6–17 лет (масса тела ≥ 20 кг) при применении доз, подобранных в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых, получающих 600/100 мг 2 раза в сутки.

• Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами (Таблетки [1])
• Лечение ВИЧ-инфекции у детей в возрасте от 6 до 18 лет с массой тела ≥ 20 кг, ранее получавших антиретровирусную терапию, в комбинации с низкой дозой ритонавира (Таблетки [1])

• Гиперчувствительность к дарунавиру [1].
• Тяжёлая печёночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда-Пью) [1].
• Одновременный приём с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется CYP3A4 и повышение концентрации которых сопряжено с серьёзными и/или угрожающими жизни нежелательными эффектами: астемизол, алфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью), дапоксетин, силденафил (для лечения лёгочной артериальной гипертензии), аванафил, терфенадин, мидазолам (перорально), налоксегол, триазолам, цизаприд, пимозид, луразидон, ранолазин, сертиндол, кветиапин, алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин), ивабрадин, комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, комбинация гразопревир/элбасвир, хинидин, симвастатин, ловастатин, дабигатран, тикагрелор, ломитапид [1].
• Одновременный приём с рифампицином и растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) [1].

• Пациенты с лёгким (класс А) и умеренным (класс В по шкале Чайлда-Пью) нарушением функции печени [1].
• Пациенты с аллергией на сульфонамиды (дарунавир содержит сульфонамидную группу) [1].
• Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) ввиду ограниченных данных [1].
• Пациенты с гемофилией (возможно усиление кровотечений) [1].
• Пациенты с сахарным диабетом и гипергликемией [1].
• Беременность — при необходимости сопутствующего приёма препаратов, способных снижать концентрацию дарунавира [1].

Беременность. Полноценных исследований у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили токсической активности или негативного влияния дарунавира на репродуктивную функцию. Данные о применении в первом триместре достаточны для оценки: дарунавир не увеличивает риск возникновения врождённых дефектов плода. Комбинация дарунавир/ритонавир оценивалась в клиническом исследовании с участием 36 беременных женщин; вирусологический ответ сохранялся, вертикальная передача вируса отсутствовала у 31 пациентки. Комбинация дарунавир/ритонавир может назначаться беременным только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Следует с осторожностью применять препараты, которые могут снижать концентрацию дарунавира у беременных [1].

Лактация. Неизвестно, проникает ли дарунавир в грудное молоко у человека. Исследования на крысах показали проникновение препарата в грудное молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком и риск развития серьёзных нежелательных явлений у детей, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания [1].

Фертильность. В исследованиях на крысах влияние на фертильность не выявлено [1].

В исследованиях на крысах не было выявлено влияния дарунавира на фертильность [1].

Терапия должна назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. Дарунавир всегда назначают в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, а также с другими антиретровирусными препаратами. Таблетки принимают внутрь не позднее 30 минут после завершения приёма пищи (тип пищи не влияет на концентрацию). Линия разлома на таблетке 600 мг не предназначена для разламывания.

Взрослые пациенты:

Комбинация дарунавир/ритонавир не должна применяться с частотой 1 раз в сутки у пациентов с ≥1 мутацией резистентности (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V) или с РНК ВИЧ-1 ≥100 000 копий/мл и CD4+ <100 × 10⁶/л.

Дети от 6 до 18 лет (масса тела ≥ 20 кг), ранее получавшие антиретровирусную терапию:

Максимальная доза для детей: 600/100 мг 2 раза в сутки.

Особые группы:

Пожилые пациенты. Применять с осторожностью; ограниченные данные для пациентов старше 65 лет.

Нарушения функции почек. Коррекция дозы не требуется.

Нарушения функции печени. При лёгком (класс А) и умеренном (класс В) нарушении функции печени коррекция дозы не требуется, однако необходима осторожность. При тяжёлой печёночной недостаточности (класс С) применение противопоказано.

Беременность. Коррекция дозы не требуется; необходима осторожность при сопутствующем приёме препаратов, снижающих концентрацию дарунавира.

Пропуск приёма: при режиме 1 раз в сутки — если опоздание менее 12 ч, принять пропущенную дозу; более 12 ч — пропустить. При режиме 2 раза в сутки — если опоздание менее 6 ч, принять; более 6 ч — пропустить.

Инфекции и инвазии

Герпетическая инфекция — Нечасто [1]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения — Нечасто [1]

Эозинофилия — Редко [1]

Нарушения со стороны иммунной системы

Синдром восстановления иммунитета, (лекарственная) гиперчувствительность — Нечасто [1]

Нарушения со стороны эндокринной системы

Гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови — Нечасто [1]

Нарушения метаболизма и питания

Липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия — Часто [1]

Подагра, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела, повышение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, снижение концентрации ЛПВП, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови — Нечасто [1]

Психические нарушения

Бессонница — Часто [1]

Депрессия, дезориентация, тревога, нарушения сна, патологические сновидения, ночные кошмары, снижение либидо — Нечасто [1]

Спутанность сознания, смены настроения, беспокойство — Редко [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, периферическая нейропатия, головокружение — Часто [1]

Заторможенность, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушения внимания, нарушения памяти, сонливость — Нечасто [1]

Обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна — Редко [1]

Нарушения со стороны органа зрения

Гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз — Нечасто [1]

Нарушение зрения — Редко [1]

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

Вестибулярное головокружение (вертиго) — Нечасто [1]

Нарушения со стороны сердца

Инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT, тахикардия — Нечасто [1]

Острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения — Редко [1]

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления, «приливы» — Нечасто [1]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле — Нечасто [1]

Ринорея — Редко [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто [1]

Тошнота, рвота, боль в области живота, повышение активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм — Часто [1]

Панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, тошнота, сухость слизистой полости рта, дискомфорт в области живота, запор, повышение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности в ротовой полости — Нечасто [1]

Стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой губ, налёт на языке — Редко [1]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы — Часто [1]

Гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение активности трансаминаз, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы — Нечасто [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь (макулярная, макулопапулёзная, папулёзная, эритематозная, зудящая), зуд — Часто [1]

Ангионевротический отёк, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей — Нечасто [1]

DRESS-синдром, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, повреждения кожи, ксеродермия — Редко [1]

Токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулёз — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение активности КФК в крови — Нечасто [1]

Скелетно-мышечная скованность, артрит, скованность в суставах — Редко [1]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, почечнокаменная болезнь, повышение концентрации креатинина, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, поллакиурия — Нечасто [1]

Снижение почечного клиренса креатинина — Редко [1]

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Эректильная дисфункция, гинекомастия — Нечасто [1]

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Астения, усталость — Часто [1]

Лихорадка, боль в грудной клетке, периферический отёк, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль — Нечасто [1]

Озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи — Редко [1]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Сведения об острой передозировке при приёме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток в комбинации с ритонавиром; неблагоприятных эффектов не отмечено [1].

Лечение. Специфический антидот неизвестен. Следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторингом основных физиологических показателей. Поскольку дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, значимое удаление методом диализа маловероятно [1].

Ритонавир

Ритонавир применяется в низкой дозе (100 мг) исключительно в качестве фармакокинетического усилителя дарунавира. Ингибирование CYP3A ритонавиром приводит к примерно 14-кратному увеличению системной концентрации дарунавира; абсолютная биодоступность повышается с 37% до 82%. Дарунавир всегда назначается только в сочетании с ритонавиром.

Рифампицин

Рифампицин является мощным индуктором CYP3A; вызывает выраженное снижение концентраций дарунавира, что может приводить к вирусологической неэффективности и развитию резистентности. Совместное применение противопоказано.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Зверобой является индуктором CYP450; снижает концентрации дарунавира вследствие индукции CYP450, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности. Совместное применение противопоказано.

Лопинавир/ритонавир

Снижение AUC дарунавира на 38–41% вследствие взаимной конкуренции за CYP3A. Подходящие дозы данной комбинации не установлены. Совместное применение противопоказано.

Симвастатин / Ловастатин

Ловастатин, симвастатин: значительное повышение концентрации вследствие ингибирования CYP3A; риск миопатии, включая рабдомиолиз. Совместное применение противопоказано.

Ломитапид

Дарунавир/ритонавир ингибирует CYP3A, значительно повышая концентрацию ломитапида. Совместное применение противопоказано.

Дабигатран

Совместное применение дарунавир/ритонавир с дабигатраном может приводить к существенному повышению концентрации дабигатрана (ингибирование P-гликопротеина). Совместное применение противопоказано; рекомендуется применение других антитромботических препаратов, на которые не влияет CYP (например, прасугрел).

Тикагрелор

Совместное применение может приводить к существенному повышению концентрации тикагрелора. Совместное применение противопоказано; рекомендуются альтернативные антиагреганты.

Кветиапин

Дарунавир/ритонавир повышает концентрацию кветиапина (ингибирование CYP3A); повышение концентрации может приводить к коме. Совместное применение противопоказано.

Луразидон / Пимозид / Сертиндол

Повышение концентраций данных антипсихотических препаратов вследствие ингибирования CYP3A с высоким риском жизнеугрожающих нежелательных явлений. Совместное применение противопоказано. Перфеназин, рисперидон, тиоридазин: возможна коррекция дозы.

Алкалоиды спорыньи: эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин

Дарунавир/ритонавир ингибирует CYP3A, значительно повышая концентрации алкалоидов спорыньи, что может приводить к вазоспазму и ишемии. Совместное применение противопоказано.

Астемизол / Терфенадин

Ингибирование CYP3A приводит к значительному повышению концентраций данных антигистаминных препаратов с риском удлинения QT и желудочковых аритмий. Совместное применение противопоказано.

Цизаприд

Повышение концентрации цизаприда вследствие ингибирования CYP3A; риск серьёзных нежелательных явлений. Совместное применение противопоказано.

Мидазолам перорально / Триазолам

Выраженное повышение концентрации бензодиазепинов (ингибирование CYP3A) с риском чрезмерной седации и угнетения дыхания. Пероральный мидазолам и триазолам противопоказаны. Парентеральный мидазолам допустим только в условиях интенсивного наблюдения (ОИТ). Буспирон, клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, золпидем: повышение концентрации; клинический мониторинг, возможно снижение дозы.

Амиодарон / Бепридил / Дронедарон / Хинидин

Значительное повышение концентраций данных антиаритмических препаратов с узким терапевтическим диапазоном; риск тяжёлых нежелательных явлений. Совместное применение противопоказано. Дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон: повышение концентрации вследствие ингибирования CYP3A и/или CYP2D6, требуется мониторинг терапевтической концентрации.

Ивабрадин / Ранолазин

Повышение концентрации ивабрадина и ранолазина вследствие ингибирования CYP3A; риск тяжёлых нежелательных явлений. Совместное применение противопоказано.

Налоксегол

Ингибирование CYP3A приводит к значительному повышению концентрации налоксегола. Совместное применение противопоказано.

Дапоксетин

Ингибирование CYP3A и/или CYP2D6 приводит к повышению концентрации дапоксетина. Совместное применение противопоказано.

Силденафил — для лечения лёгочной артериальной гипертензии

Повышение концентрации силденафила вследствие ингибирования CYP3A; риск выраженной гипотензии. Силденафил для лечения лёгочной артериальной гипертензии противопоказан; тадалафил для лечения лёгочной артериальной гипертензии не рекомендуется. При лечении эректильной дисфункции — разовая доза силденафила не выше 25 мг за 48 ч, варденафила — не выше 2,5 мг за 72 ч, тадалафила — не выше 10 мг за 72 ч.

Аванафил

Ингибирование CYP3A; значительное повышение концентрации аванафила. Совместное применение противопоказано.

Алфузозин

Предполагается повышение концентрации алфузозина (ингибирование CYP3A) с риском тяжёлой гипотензии. Совместное применение противопоказано.

Колхицин

У пациентов с нормальной функцией печени и почек — снижение дозы или приостановка приёма колхицина. У пациентов с нарушением функции почек или печени — совместное применение противопоказано.

Элбасвир/гразопревир

Ингибирование CYP3A и OATP1B; значительное повышение концентрации гразопревира. Совместное применение противопоказано. Боцепревир: снижение AUC дарунавира на 44%, не рекомендуется. Симепревир, телапревир (снижение AUC дарунавира на 40%), глекапревир/пибрентасвир: не рекомендуется.

Эфавиренз

Повышение AUC эфавиренза на 21%, снижение C_min дарунавира на 31%. При применении с дозой дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки возможно субоптимальное значение C_min дарунавира; рекомендован режим 600/100 мг 2 раза в сутки. Этравирин 200 мг 2 раза в сутки: снижение AUC этравирина на 37%, коррекция дозы не требуется. Невирапин: повышение AUC невирапина на 27%, коррекция дозы не требуется. Рилпивирин: повышение AUC рилпивирина на 130%, коррекция дозы не требуется.

Маравирок

Повышение AUC маравирока на 305%. При совместном применении доза маравирока — 150 мг 2 раза в сутки.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Дарунавир сам по себе может вызывать удлинение интервала QT. Совместное применение с препаратами, удлиняющими QT, увеличивает риск желудочковых аритмий. Салметерол: повышение риска сердечно-сосудистых нежелательных явлений (удлинение QT, тахикардия), совместное применение не рекомендуется. При совместном применении — оценка риска/пользы и мониторинг ЭКГ.

Ингибиторы/субстраты P-гликопротеина

Ритонавир ингибирует транспортные молекулы P-гликопротеина, OATP1B1 и OATP1B3. При совместном применении с субстратами этих транспортных молекул возможно повышение их концентраций. Дигоксин: повышение AUC дигоксина на 61% — начинать с минимально возможной дозы, аккуратная титрация. Бозентан: мониторинг переносимости.

Варфарин

Возможно изменение концентрации варфарина при совместном применении (индукция CYP2C9 ритонавиром может снижать концентрацию S-варфарина). Рекомендуется мониторинг МНО.

Метадон

Снижение AUC R(−)-метадона на 16%. Коррекция дозы метадона в начале не требуется; при длительном совместном применении может потребоваться коррекция. Бупренорфин/налоксон: клиническая значимость повышения AUC норбупренорфина на 46% не установлена, тщательный мониторинг. Фентанил, оксикодон, трамадол: повышение концентрации, клинический мониторинг.

Кларитромицин

Повышение AUC кларитромицина на 57%. При нормальной функции почек без коррекции дозы; дозу кларитромицина у пациентов с нарушением функции почек выбирать по инструкции кларитромицина.

Рифабутин

Снижение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы (например, 150 мг через день); мониторинг нежелательных явлений рифабутина. Рифапентин: не рекомендуется.

Аторвастатин

Повышение AUC аторвастатина в 3–4 раза вследствие ингибирования CYP3A. Начальная доза аторвастатина — 10 мг 1 раз в сутки; постепенная титрация. Правастатин и розувастатин: начинать с минимальной дозы с мониторингом безопасности.

Карбамазепин

Повышение AUC карбамазепина на 45%; коррекция дозы дарунавир/ритонавир не рекомендуется. Мониторинг концентрации карбамазепина; возможна коррекция его дозы на 25–50%. Клоназепам: повышение концентрации вследствие ингибирования CYP3A, рекомендуется клинический мониторинг.

Иммуносупрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус)

Циклоспорин, сиролимус, такролимус: повышение концентраций вследствие ингибирования CYP3A; терапевтический мониторинг концентрации. Эверолимус: совместное применение не рекомендуется.

Глюкокортикостероиды, метаболизируемые CYP3A (будесонид, флутиказон и др.)

Бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон: риск системных эффектов ГКС (синдром Кушинга, супрессия надпочечников). Совместное применение не рекомендуется, если польза не превышает риск. Рекомендуется альтернатива — беклометазон. Дексаметазон (системно): осторожность (индуктор CYP3A, снижает концентрацию дарунавира).

Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы

Снижение AUC этинилэстрадиола на 44%. При применении эстрогенсодержащих контрацептивов — использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции. При применении дроспиренона — мониторинг риска гиперкалиемии.

Фенобарбитал / Фенитоин

Снижение концентрации дарунавира вследствие индукции CYP450. Совместное применение не рекомендуется.

Антидепрессанты (СИОЗС и трициклические)

Пароксетин: снижение AUC на 39%. Сертралин: снижение AUC на 49%. При совместном применении — титрация дозы антидепрессанта по клиническому ответу. Амитриптилин, дезипрамин, имипрамин, нортриптилин, тразодон: повышение концентрации (ингибирование CYP2D6 и/или CYP3A), клинический мониторинг, возможна коррекция дозы.

Артеметер/лумефантрин

Без коррекции дозы; соблюдать осторожность ввиду повышения концентрации лумефантрина (на 175%).

Тенофовира дизопроксил

Повышение AUC тенофовира на 22%. При совместном применении может быть показан мониторинг функции почек. Эмтрицитабин/тенофовира алафенамид: рекомендуемая доза — 200/10 мг. Абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, зидовудин, диданозин (снижение AUC на 9%): взаимодействие клинически незначимо или не предполагается, коррекция дозы не требуется; диданозин принимать за 1 ч до или через 2 ч после приёма дарунавир/ритонавир с пищей. Долутегравир (снижение AUC на 22%), ралтегравир: без коррекции дозы. Элвитегравир: 150 мг 1 раз в сутки при режиме дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки. Атазанавир (повышение C_min на 52%), индинавир: коррекция дозы не требуется или возможна при непереносимости. Саквинавир (снижение AUC дарунавира на 26%): совместное применение не рекомендуется. Вориконазол: не применять совместно (кроме случаев, когда польза превышает риск); флуконазол, изавуконазол, итраконазол (не более 200 мг/сут), позаконазол, клотримазол, кетоконазол (не более 200 мг/сут): осторожность. Домперидон, фезотеродин, солифенацин: осторожность, мониторинг нежелательных явлений. Дазатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин: осторожность; эверолимус, иринотекан: не рекомендуется. Карведилол, метопролол, тимолол: клинический мониторинг, возможно снижение дозы. Амлодипин, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил: клинический мониторинг. Апиксабан, эдоксабан, ривароксабан: совместное применение не рекомендуется (риск кровотечений). Ранитидин, омепразол: без взаимодействия, коррекция дозы не требуется.

Современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Необходим регулярный мониторинг вирусологического ответа.

Дарунавир всегда применяется в комбинации с ритонавиром (100 мг). Дозу ритонавира повышать нецелесообразно — это не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира.

Пациенты с нарушениями функции печени: противопоказан при тяжёлой печёночной недостаточности (класс С по Чайлду-Пью); осторожность при классах А и В. Гепатотоксичность: при применении возможен лекарственный гепатит (0,5% пациентов). Необходим мониторинг печёночных показателей до и во время лечения. При тяжёлых нарушениях функции печени следует рассмотреть отмену терапии.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу; у пациентов с аллергией на сульфонамиды применять с осторожностью.

При тяжёлых кожных реакциях (DRESS, синдром Стивенса-Джонсона и др.) — немедленно прекратить приём.

Гипергликемия/сахарный диабет: описаны новые случаи СД и ухудшение имеющегося. Мониторинг уровня глюкозы и липидов в соответствии с рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции.

Пациенты с гемофилией: информировать о возможности усиления кровотечений.

Синдром восстановления иммунитета: в начале антиретровирусной терапии возможны воспалительные реакции на оппортунистические инфекции; наблюдались аутоиммунные заболевания.

Остеонекроз: особенно у пациентов с ВИЧ в продвинутой стадии или длительно получающих АРТ.

При применении эфавиренза с дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки может быть субоптимальное значение C_min дарунавира; рекомендован режим 600/100 мг 2 раза в сутки.

Режим 1 раз в сутки не применять у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, при наличии ≥1 мутации резистентности или при РНК ВИЧ-1 ≥100 000 копий/мл и CD4+ <100 × 10⁶/л.

Тенофовира дизопроксил: при совместном применении возможен мониторинг функции почек, особенно у пациентов с системными или почечными заболеваниями, либо при применении нефротоксичных препаратов.

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) применять с осторожностью ввиду ограниченных данных.

Применение у детей: препарат показан детям в возрасте от 6 до 18 лет с массой тела ≥ 20 кг, ранее получавшим антиретровирусную терапию; не применяется у детей до 6 лет и/или с массой тела менее 20 кг. Не применяется у детей до 18 лет, ранее не получавших антиретровирусную терапию, в связи с рисками, связанными с безопасностью и эффективностью.

Сообщать о нежелательных реакциях через Росздравнадзор: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д.4, стр. 1; тел. +7 (499) 578-02-63; pharm@roszdravnadzor.gov.ru.

Специальных исследований не проводилось. В ходе клинических исследований у ряда пациентов наблюдалось головокружение. При появлении головокружения следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами [1].