Пилобакт® АМ (Pilobact AM)

Действующие вещества: амоксициллин + кларитромицин + омепразол [набор].

Амоксициллин, 500 мг, капсулы

Каждая капсула содержит 500 мг амоксициллина (в виде тригидрата).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, краситель азорубин, краситель солнечный закат желтый.

Кларитромицин, 500 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 500 мг кларитромицина.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Омепразол, 20 мг, капсулы кишечнорастворимые

Каждая капсула кишечнорастворимая содержит 20 мг омепразола.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, краситель азорубин, сахароза, лактоза.

Перечень вспомогательных веществ:

Амоксициллин, 500 мг, капсулы

• Натрия лаурилсульфат
• Кремния диоксид коллоидный
• Кроскармеллоза натрия
• Целлюлоза микрокристаллическая
• Магния стеарат

Оболочка капсулы

Крышечка

• Краситель бриллиантовый голубой
• Краситель азорубин
• Краситель хинолиновый желтый
• Титана диоксид
• Метилпарагидроксибензоат
• Пропилпарагидроксибензоат
• Натрия лаурилсульфат
• Желатин

Корпус

• Краситель солнечный закат желтый
• Краситель хинолиновый желтый
• Титана диоксид
• Метилпарагидроксибензоат
• Пропилпарагидроксибензоат
• Натрия лаурилсульфат
• Желатин

Чернила для надписи

• Дегидратированный спирт
• Бутанол
• Шеллак
• Краситель железа оксид черный
• Концентрированный раствор аммиака
• Пропиленгликоль

Кларитромицин, 500 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

• Целлюлоза микрокристаллическая
• Повидон КЗ0
• Магния стеарат
• Стеариновая кислота
• Тальк
• Кремния диоксид коллоидный
• Кроскармеллоза натрия

Материал пленочной оболочки

• Гипромеллоза
• Гипролоза
• Пропиленгликоль
• Сорбитана олеат
• Титана диоксид
• Краситель хинолиновый лак желтый
• Ванилин
• Тальк

Чернила черные (Opacode black S-1-17823)

• Глазированный шеллак - 45% (20% этерифицированный) в этаноле
• Краситель железа оксид черный
• Изопропанол
• Бутанол
• Пропиленгликоль
• Гидроксид аммония

Омепразол, 20 мг, капсулы кишечнорастворимые

• Non Pareil seeds (гранулы из сахарозы и кукурузного крахмала, покрытые кишечнорастворимой оболочкой)
• Лактоза
• Крахмал кукурузный
• Маннитол
• Повидон КЗ0
• Тальк
• Натрия лаурилсульфат
• Натрия гидрофосфат (безводный)

Материал кишечнорастворимой оболочки

• Гипромеллозы фталат
• Диэтил фталат
• Титана диоксид

Оболочка пустой твердой желатиновой капсулы размером № 2 с синей крышечкой и прозрачным розовым корпусом

Крышечка (синего цвета)

• Краситель бриллиантовый голубой
• Краситель азорубин
• Желатин
• Метилпарагидроксибензоат
• Пропилпарагидроксибензоат
• Вода

Корпус (прозрачный, розового цвета)

• Краситель азорубин
• Желатин
• Метилпарагидроксибензоат
• Пропилпарагидроксибензоат
• Вода.

Амоксициллин, 500 мг, капсулы

Твердые желатиновые капсулы, размер 0, корпус желтого цвета, крышечка коричневого цвета с напечатанной черными чернилами надписью «500» на крышечке и корпусе.

Содержимое капсулы

Белый до почти белого гранулированный порошок/пеллеты.

Кларитромицин, 500 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки светло-желтого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой с напечатанной черными чернилами надписью «СХТ 50» на одной стороне.

Омепразол, 20 мг, капсулы кишечнорастворимые

Твердые желатиновые капсулы с «замком» размером 2, с крышечкой синего цвета и прозрачным розовым корпусом, содержащие от белого од почти белого цвета сферические гранулы/пеллеты, покрытые кишечнорастворимой оболочкой.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Тройная терапия, включающая кларитромицин, амоксициллин и омепразол, позволяет достичь высокого процента эрадикации Н. pylori (85-94%).

Кларитромицин - антибиотик из группы макролидов, полусинтетическое производное эритромицина А. Оказывает противомикробное действие, которое связано с подавлением синтеза белка путем взаимодействия с 50S рибосомальной субъединицей микробной клетки. Эффективен в отношении большого числа грамположительных, грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов, включая Н. pylori. Образующийся в организме метаболит 14-гидроксикларитромицин также обладает выраженной противомикробной активностью.

Амоксициллин - полусинтетический пенициллин, обладает бактерицидным действием, имеет широкий спектр действия. Противомикробное действие связано с ингибированием синтеза пептидогликана (опорного полимера клеточной стенки) в период деления и роста. Обладает выраженной активностью по отношению к Н. pylori. Резистентность Н. pylori к амоксициллину проявляется редко.

Комбинация амоксициллина и кларитромицина обладает потенцированным антимикробным эффектом по отношению к Н. pylori.

Омепразол угнетает секрецию желудочной кислоты аз счет специфического ингибирования Н⁺, К⁺-АТФазы - фермента, находящегося в мембранах париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Снижает базальную и стимулированную секрецию независимо от природы раздражителя. После однократного приема препарата внутрь действие омепразола наступает в течение первого часа и продолжается в течение 24 часов, максимум эффекта достигается через 2 часа. После прекращения приема препарата секреторная активность полностью восстанавливается через 3-5 суток.

Другие эффекты снижения кислотности

Во время лечения антисекреторными препаратами содержание гастрина в плазме крови повышается в результате снижения секреции кислоты. Вследствие снижения кислотности желудочного сока также увеличивается уровень CgA.

Возможно, что увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток связано с увеличением концентрации гастрина в сыворотке крови, которое наблюдается у некоторых пациентов при длительном лечении эзомепразолом. В ходе длительного лечения препаратами, понижающими секрецию желез желудка, отмечалось некоторое повышение частоты возникновения железистых кист в желудке. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате выраженного ингибирования секреции соляной кислоты. Кисты имеют доброкачественный характер и подвергаются обратному развитию.

Абсорбция

Все три препарата, входящие в состав набора Пилобакт® АМ, обладают хорошей абсорбцией при пероральном приеме.

Кларитромицин

Препарат легко и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность составляет около 50%. При многократном приеме дозы препарата кумуляции практически не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не изменялся.

Прием пищи непосредственно перед приемом препарата увеличивал биодоступность препарата в среднем на 25%. В целом, это повышение незначительно и должно иметь небольшую клиническую значимость при рекомендуемых режимах дозирования. Таким образом, кларитромицин может применяться независимо от приема пищи.

Амоксициллин

Абсорбция быстрая, высокая (93%), прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию, не разрушается в кислой среде желудка.

При приеме внутрь в дозе 250 мг и 500 мг, С_mах в плазме крови - 5 мкг/мл и 10 мкг/мл, соответственно.

Время достижения максимальной концентрации после приема внутрь - 1-2 часа.

Омепразол

Омепразол абсорбируется в тонкой кишке обычно в течение 3-6 часов. Биодоступность после приема внутрь составляет приблизительно 60%.

Прием пищи не влияет на биодоступность омепразола.

Биодоступность омепразола увеличивается приблизительно на 50% при повторном приеме по сравнению с приемом разовой дозы.

Распределение

Кларитромицин

In vitro

Исследования in vitro показали, что кларитромицин связывается с белками плазмы крови на 70% в концентрации от 0,45 до 4,5 мкг/мл. При концентрации 45,0 мкг/мл связывание снижается до 41%, вероятно, в результате насыщения мест связывания. Это наблюдается только при концентрациях, многократно превышающих терапевтическую.

In vivo

Исследования in vivo на животных показали, что кларитромицин присутствует во всех тканях, за исключением центральной нервной системы, в концентрациях, в несколько раз превышающих плазменные. Наиболее высокие концентрации (в 10-20 раз выше плазменных) обнаруживались в печени и легких.

Амоксициллин

Имеет большой объем распределения - высокие концентрации обнаруживаются в плазме крови, бронхиальном секрете (в гнойном бронхиальном секрете распределение слабое), печени, лимфатических узлах, матке, яичниках, околоносовых пазухах, плевральной и перитонеальной жидкости, слюне и слезной жидкости, моче, содержимом кожных волдырей, ткани легкого, слизистой оболочке кишечника, жидкости среднего уха и околоносовых пазух, костях, жировой ткани, желчном пузыре (концентрация в желчи превышает концентрацию в плазме крови в 10 раз - при нормальной проходимости желчных протоков), тканях плода.

При увеличении дозы в 2 раза концентрация также увеличивается в 2 раза. В амниотической жидкости и сосудах пуповины концентрация амоксициллина составляет около 50% от концентрации в плазме крови беременной женщины. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, при воспалении мозговых оболочек (менингит) концентрация в спинномозговой жидкости увеличивается до 20% от концентрации в плазме крови. Связь с белками плазмы крови - 15-25%.

Омепразол

Связь с белками плазмы крови составляет около 95%, объем распределения составляет 0,3 л/кг.

Биотрансформация

Кларитромицин

При назначении кларитромицина в дозе 250 мг 2 раза в сутки равновесная С_mах кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в плазме достигалась через 2-3 дня и составляла 1 мкг/мл и 0,6 мкг/мл соответственно. Т_1/2 кларитромицина и его основного метаболита составил 3-4 часа и 5-6 часов соответственно.

При назначении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в сутки С_mах кларитромицина и 14-ОН- кларитромицина в плазме достигалась после приема 5 дозы. После приема 5 и 7 дозы, С_mах кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в плазме составила в среднем 2,7-2,9 мкг/мл и 0,88-0,83 мкг/мл соответственно.

Т_1/2 кларитромицина и его основного метаболита составил 4,5-4,8 часа и 6,9-8,7 часа соответственно.

С_mах 14-ОН-кларитромицина не увеличивалась пропорционально дозе кларитромицина, в то время как период полувыведения как кларитромицина, так и его гидроксилированного метаболита имел тенденцию к увеличению с повышением дозы.

Такая нелинейная фармакокинетика кларитромицина в сочетании с уменьшением образования 14-гидроксилированных и N-деметилированных продуктов при высоких дозах указывает на нелинейный метаболизм кларитромицина, который становится более выраженным при высоких дозах.

Амоксициллин

Частично (10-20%) метаболизируется с образованием неактивных метаболитов.

Омепразол

Омепразол полностью метаболизируется в печени. Основные ферменты, участвующие в процессе метаболизма, - изоферменты CYP2C19 и CYP3A4. Образующиеся метаболиты - сульфон, сульфид и гидрокси-омепразол - не оказывают значительного влияния на секрецию соляной кислоты.

Элиминация

Кларитромицин

Почками выводится около 37,9% после перорального приема кларитромицина в дозе 250 мг и 46,0% после приема кларитромицина в дозе 1200 мг; кишечником выводится около 40,2% и 29,1% (включая испытуемого лишь с одной пробой кала, содержащей 14,1%) соответственно.

Амоксициллин

T_1/2 составляет 1-1,5 часа. Выводится на 50-70% почками в неизмененном виде путем канальцевой экскреции (80%) и клубочковой фильтрации (20%), печенью - 10-20%. В небольшом количестве выделяется с грудным молоком. При нарушении функции почек (КК < 15 мл/мин) T_1/2 удлиняется до 8,5 часов.

Амоксициллин удаляется при гемодиализе.

Омепразол

Общий плазменный клиренс составляет 0,5-0,6 л/мин.

T_1/2 составляет около 40 мин (30-90 мин). Около 80% выводится в виде метаболитов почками, а остальная часть - через кишечник.

Лекарственные взаимодействия

Одновременное назначение кларитромицина и омепразола улучшает фармакокинетические свойства кларитромицина: среднее значение С_mах увеличивается на 10%, минимальная концентрация - на 15% по сравнению с теми же показателями при монотерапии кларитромицином.

Концентрация кларитромицина в слизистой желудка при одновременном назначении его с омепразолом также повышена.

Препарат Пилобакт® АМ показан к применению у взрослых для эрадикационной терапии Helicobacter pylori (Н. pylori) при язвенной болезни.

• Гиперчувствительность к амоксициллину, другим пенициллинам, кларитромицину, макролидам, омепразолу, замещенным бензимидазолам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»;
• тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа в анамнезе (например, анафилаксия) на другой бета-лактамный антибиотик (например, цефалоспорин, карбапенем или монобактам);
• одновременный прием со следующими препаратами: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин;
• одновременный прием с ломитапидом;
• одновременный прием с мидазоламом для перорального применения;
• одновременный прием с ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А (ГМГ-КоА)-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются изоферментом цитохрома Р450 (CYP) 3А4 (ловастатин или симвастатин), в связи с повышением риска миопатии, включая рабдомиолиз;
• одновременный прием с колхицином;
• одновременный прием с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином;
• одновременный прием с алкалоидами спорыньи, например, эрготамином, дигидроэрготамином;
• гипокалиемия или гипомагниемия в связи с риском удлинения интервала QT;
• порфирия;
• холестатическая желтуха/гепатит, возникшие при применении кларитромицина в анамнезе;
• удлинение интервала QT в анамнезе (врожденное или приобретенное, желудочковая аритмия или «пируэтная» желудочковая тахикардия типа «пируэт»;
• одновременное применение с эрлотинибом, позаконазолом;
• тяжелая печеночная недостаточность, протекающая одновременно с почечной недостаточностью;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

Беременность

Адекватные и хорошо контролируемые исследования эффективности и безопасности применения амоксициллина, кларитромицина (применявшихся отдельно или вместе) у беременных женщин не проводились. На основании результатов исследований на животных и опыта применения у человека, возможность неблагоприятного воздействия на эмбриофетальное развитие не может быть исключена.

В некоторых обсервационных исследованиях воздействия кларитромицина у женщин в I и II триместре беременности сообщалось о повышенном риске выкидыша по сравнению с лечением без применения кларитромицина или применением других антибиотиков в течение того же периода. В эпидемиологических исследованиях риска значимых врожденных пороков развития при воздействии макролидов, включая кларитромицин, в период беременности получены противоречивые данные.

Препарат Пилобакт® АМ противопоказано применять в период беременности.

Лактация

Кларитромицин, амоксициллин и омепразол выделяются с грудным молоком.

Препарат Пилобакт® АМ противопоказан в период грудного вскармливания.

Данные отсутствуют.

Режим дозирования

Каждый стрип, содержащий таблетки и капсулы набора Пилобакт® АМ, рассчитан на один день лечения и состоит из двух частей: розовой с надписью «утро» и синей с надписью «вечер».

В утренний прием следует принять содержимое части «утро» полностью (одну таблетку кларитромицина, две капсулы амоксициллина, одну капсулу омепразола).

В вечерний прием следует принять содержимое части «вечер» полностью (одну таблетку кларитромицина, две капсулы амоксициллина, одну капсулу омепразола).

Продолжительность лечения составляет 14 дней.

Дети

Эффективность и безопасность препарата Пилобакт® АМ у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Внутрь, перед едой. Таблетки и капсулы нельзя разламывать и разжевывать, их следует проглотить целиком.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении амоксициллина являются диарея, тошнота и кожная сыпь.

Резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции сгруппированы на основании системно-органных классов Медицинского словаря терминов для регуляторной деятельности (MedDRA) и представлены в соответствии с частотой их возникновения:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100, но < 1/10);

нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100);

редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000);

очень редко (< 1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Кларитромицин

Инфекции и инвазии

Нечасто: целлюлит¹, кандидоз, гастроэнтерит², вторичные инфекции³ (в том числе вагинальные).

Частота неизвестна: псевдомембранозный колит, рожа.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: сыпь.

Нечасто: анафилактическая реакция¹, гиперчувствительность, дерматит буллезный¹, зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь³.

Частота неизвестна: ангионевротический отек, серьезные кожные нежелательные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром)

Нарушения метаболизма и питания

Нечасто: анорексия, снижение аппетита.

Психические нарушения

Часто: бессонница.

Нечасто: беспокойство, повышенная возбудимость³.

Частота неизвестна: психические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, нарушения сновидений («кошмарные» сновидения), парестезия, мания.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, дисгевзия.

Нечасто: дискинезия¹, потеря сознания¹, головокружение, сонливость, тремор.

Частота неизвестна: судороги, агевзия (потеря вкусовых ощущений), паросмия, аносмия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Нечасто: вертиго, нарушение слуха, звон в ушах.

Частота неизвестна: глухота.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: остановка сердца¹, фибрилляция предсердий¹, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, экстрасистолия¹, ощущение сердцебиения.

Частота неизвестна: желудочковая тахикардия (в том числе типа «пируэт»), фибрилляция желудочков.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: вазодилатация¹.

Частота неизвестна: кровотечение.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: носовое кровотечение², астма¹, тромбоэмболия легочной артерии¹.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота.

Нечасто: эзофагит¹, гастрит, стоматит, глоссит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь², запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм, гепатит в т.ч. холестатический или гепатоцеллюлярный⁴, прокталгия², вздутие живота, холестаз.

Частота неизвестна: острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: интенсивное потоотделение.

Частота неизвестна: акне.

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Нечасто: мышечный спазм³, миалгия², костно-мышечная скованность¹.

Частота неизвестна: рабдомиолиз²*, миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна: почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: флебит в месте инъекции¹

Часто: боль в месте инъекции¹, воспаление в месте инъекции¹.

Нечасто: недомогание⁴, гипертермия³, астения, боль в грудной клетке⁴, озноб⁴, утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: отклонение в печеночной пробе.

Нечасто: повышение концентрации креатинина¹, повышение концентрации мочевины¹, изменение отношения альбумин-глобулин¹, нейтропения⁴, эозинофилия⁴, лейкопения, тромбоцитемия³, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)4, щелочной фосфотазы4, лактатдегидрогеназы (ЛДГ)⁴.

Частота неизвестна: агранулоцитоз, тромбоцитопения, увеличение значения МНО, удлинение протромбинового времени, изменение цвета мочи, повышение концентрации билирубина в крови.

*- в некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин принимался совместно с другими лекарственными средствами, с приемом которых, как известно, связано развитие рабдомиолиза (статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).

¹ Сообщения о данных нежелательных реакциях были получены только при применении лекарственной формы лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

² Сообщения о данных нежелательных реакциях были получены только при применении лекарственной формы таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой.

³ Сообщения о данных нежелательных реакциях были получены только при применении лекарственной формы гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь.

⁴ Сообщения о данных нежелательных реакциях были получены только при применении лекарственной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Амоксициллин

Инфекции и инвазии

Редко: суперинфекция (особенно у пациентов с хроническими заболеваниями или пониженной резистентностью организма).

Очень редко: кандидоз кожи и слизистых оболочек.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко: обратимая лейкопения (включая тяжелую нейтропению и агранулоцитоз), обратимая тромбоцитопения, гемолитическая анемия, увеличение времени свертывания крови, увеличение протромбинового времени.

Частота неизвестна: эозинофилия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: реакции, сходные с сывороточной болезнью.

Очень редко: тяжелые аллергические реакции, включая ангионевротический отек, анафилактический шок, сывороточную болезнь и аллергический васкулит;

Частота неизвестна: реакция Яриша-Герксгеймера.

Эндокринные нарушения

Редко: анорексия;

Очень редко: гипогликемия, особенно у пациентов с сахарным диабетом.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: сонливость, головная боль;

Редко: нервозность, возбуждение, тревожность, атаксия, изменение поведения, периферическая нейропатия, беспокойство, нарушение сна, депрессия, парестезия, тремор, спутанность сознания.

Очень редко: гиперкинезия, головокружение, судороги, гиперестезия, нарушение зрения, обоняния и тактильной чувствительности, галлюцинации, асептический менингит.

Нарушения со стороны сердца

Частота неизвестна: синдром Коуниса.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: тахикардия, флебит.

Редко: снижение артериального давления.

Очень редко: удлинение интервала QT.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: бронхоспазм, одышка.

Очень редко: аллергический пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота*, диарея*.

Нечасто: рвота*;

Редко: диспепсия, боль в эпигастральной области.

Очень редко: антибиотик-ассоциированный колит* (включая псевдомембранозный и геморрагический колит)**, диарея с примесью крови, появление черной окраски языка («волосатый» язык)**; синдром лекарственного энтероколита (DIES);

Частота неизвестна: изменение вкуса, стоматит, глоссит, острый панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: увеличение концентрации билирубина в сыворотке.

Очень редко: гепатит, холестатическая желтуха, умеренное повышение активности «печеночных» трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, у-глутамилтрансферазы), острая печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: кожная сыпь*.

Нечасто: крапивница*, кожный зуд*.

Очень редко: фотосенсибилизация, отек кожи и слизистых оболочек, токсический эпидермальный некролиз* (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона*, мультиформная эритема*, буллезный эксфолиативный дерматит*, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП)*, лекарственная реакция с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Частота неизвестна: линейный IgA-зависимый буллезный дерматоз.

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Редко: артралгия, миалгия, заболевания сухожилий, включая тендинит.

Очень редко: разрыв сухожилия (возможен двухсторонний и через 48 часов после начала лечения), мышечная слабость, рабдомиолиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Очень редко: острый интерстициальный нефрит.

Частота неизвестна: кристаллурия (включая острое повреждение почек).

Общие нарушения и реакции в месте введения

Редко: общая слабость.

Очень редко: повышение температуры тела.

* - Частота возникновения этих нежелательных реакций определялась по результатам клинических исследований, всего включавших около 6000 взрослых и детей, принимавших амоксициллин.

**- Частота возникновения этих нежелательных реакций определялась в период пострегистрационного применения.

Омепразол

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: реакции гиперчувствительности (например, лихорадка, ангионевротический отек, анафилактическая реакция/анафилактический шок).

Нарушения метаболизма и питания

Редко: гипонатриемия.

Частота неизвестна: гипомагниемия, гипокальциемия вследствие тяжелой гипомагниемии, гипомагниемия может ассоциироваться с гипокалиемией.

Психические нарушения

Нечасто: бессонница.

Редко: возбуждение, замешательство, депрессия, агрессия, галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение, парестезия, сонливость.

Редко: нарушение вкуса.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: нечеткость зрения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко - бронхоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота/рвота, боль в животе, диарея, запор, метеоризм.

Редко: сухость слизистой оболочки полости рта, стоматит, кандидоз желудочно-кишечного тракта, микроскопический колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто - повышение активности «печеночных» ферментов в плазме крови;

Редко - гепатит (с желтухой или без), печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с заболеваниями печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: дерматит, кожный зуд, кожная сыпь, крапивница;

Редко: реакция фотосенсибилизация, алопеция, острый генерализованный экзантематозный пустулез, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS- синдром), мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз;

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Редко: миалгия, артралгия, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко - острый тубулоинтерстициальный нефрит (с возможным прогрессированием до почечной недостаточности);

Частота неизвестна - эректильная дисфункция.

Нарушение со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Редко - гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Нечасто - недомогание;

Редко - повышенное потоотделение, периферические отеки.

Сообщалось о случаях образования железистых полипов в желудке у пациентов, принимающих лекарственные препараты, понижающие секрецию желез желудка, в течение длительного промежутка времени. Полипы доброкачественные, проходят самостоятельно на фоне продолжения терапии.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: phann@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/.

Кларитромицин

Симптомы

Прием большой дозы кларитромицина может вызвать симптомы нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема 8 г кларитромицина описаны изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение

При передозировке следует удалить неабсорбированный препарат из желудочно-кишечного тракта (промывание желудка, прием активированного угля и др.) и провести симптоматическую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают существенного влияния на концентрацию кларитромицина в сыворотке, что характерно и для других препаратов группы макролидов.

Амоксициллин

Симптомы

Тошнота, рвота, диарея, нарушение водно-электролитного баланса; нефротоксичность; кристаллурия, в некоторых случаях приводящая к развитию почечной недостаточности, эпилептические приступы.

Лечение

Прием активированного угля, симптоматическая терапия, коррекция нарушения водно-электролитного баланса, возможно проведение гемодиализа.

Омепразол

При приеме внутрь в разовой дозе до 400 мг омепразол не вызывал каких-либо тяжелых симптомов. При приеме взрослыми 560 мг омепразола отмечалась умеренная интоксикация. При увеличении дозы скорость элиминации препарата не изменялась (кинетика первого порядка), специфическое лечение при этом не требовалось.

Симптомы

Головокружение, спутанность сознания, апатия, головная боль, дилатация сосудов, тахикардия, тошнота, рвота, метеоризм, диарея.

Лечение

Симптоматическое лечение, при необходимости промывание желудка, назначение активированного угля.

Кларитромицин

Противопоказанные комбинации

Применение следующих препаратов совместно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций:

Цизаприд, пимозид, терфенадин и астемизол

При совместном приеме кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом, терфенадином сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT и возникновению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Алкалоиды спорыньи

Пострегистрационные исследования показывают, что при совместном применении кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина (алкалоиды спорыньи) возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременный прием кларитромицина с алкалоидами спорыньи противопоказан.

Мидазолам для перорального применения

При совместном применении мидазолама и кларитромицина в форме таблеток (500 мг два раза в день) отмечалось увеличение площади под фармакокинетической кривой «концентрация - время» (AUC) мидазолама в 7 раз после перорального приема. Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения противопоказан.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом цитохрома Р450 (CYP) 3А4, и совместное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин совместно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другими статинами. В случае необходимости совместного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Рекомендуется применять статины, не зависящие от метаболизма изофермента CYP3A (например, флувастатин). Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.

Ломитапид

Одновременный прием кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за риска существенного повышения активности трансаминаз в плазме крови.

Противопоказано применение кларитромицина вместе с тикагрелором, ивабрадином и ранолазином, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4.

Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин

Препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина, что приводит к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента CYP3A в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования изофермента CYP3A кларитромицином. При совместном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение плазменной концентрации рифабутина и снижение сывороточной концентрации кларитромицина с повышенным риском развития увеита.

Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови; в случае их совместного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное лечение.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Сильные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме крови и вместе с тем повышать концентрацию 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.

Этравирин

Концентрация кларитромицина снижается при использовании этравирина, но повышается концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН- кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к МАС-инфекциям, может меняться общая активность в отношении этих возбудителей, поэтому для лечения МАС следует рассматривать альтернативное лечение.

Флуконазол

Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг два раза в день у 21 здорового добровольца привело к увеличению среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (C_min) и площади под фармакокинетической кривой «плазменная концентрация - время» (AUC) на 33% и 18% соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.

Ритонавир

Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые восемь часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира максимальная плазменная концентрация (С_mах) кларитромицина увеличилась на 31%, C_min увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Было отмечено практически полное подавление 14-ОН-кларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при клиренсе креатинина (КК) 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50% при КК менее 30 мл/ мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. В дозах более 1 г/сут кларитромицин не следует применять в сочетании с ритонавиром.

Сходные коррекции доз должны рассматриваться у пациентов со сниженной функцией почек, если ритонавир используется как фармакокинетический «усилитель» при применении других ингибиторов протеазы ВИЧ, включая атазанавир и саквинавир (см. пункт «Двунаправленное взаимодействие лекарств»).

Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты

Антиаритмические средства (хинидин и дизопирамид)

Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при совместном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль электрокардиограммы на предмет удлинения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.

При пострегистрационном применении сообщалась о случаях развития гипогликемии при совместном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.

Пероральные гипогликемические средства/ инсулин

При совместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином, в результате чего может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы.

Взаимодействия, обусловленные изоферментами CYP3A

Совместный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические эффекты, так и нежелательные реакции. Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или интенсивно метаболизируются этим ферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого вместе с кларитромицином. Также, по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A.

Кортикостероиды

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с системными и ингаляционными кортикостероидами, которые преимущественно метаболизируются изоферментом CYP3A, из-за возможности увеличения системной экспозиции кортикостероидов. При одновременном применении следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет системных нежелательных эффектов кортикостероидов.

Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина, например, алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин.

Также к агонистам изофермента CYP3A относятся следующие препараты, противопоказанные к совместному применению с кларитромицином: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин, алкалоиды спорыньи. К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома Р450, относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.

Непрямые антикоагулянты

При одновременном применении варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженное увеличение МНО и протромбинового времени. В случае совместного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать протромбиновое время и МНО.

Пероральные антикоагулянты прямого действия

Пероральные антикоагулянты прямого действия дабигатран и эдоксабан являются субстратом для эффлюксного белка-переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются с участием изофермента CYP3A4 и также являются субстратами для P-gp.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с данными препаратами, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения.

Омепразол

Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 ч) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При одновременном применении с кларитромицином отмечается увеличение равновесных концентраций омепразола (С_mах, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от начального момента времени до 24 ч [AUC_(0-24)] и период полувыведения [t_1/2] увеличиваются на 30%, 89% и 34% соответственно). Средний показатель pH желудка меняется с 5,2 при приеме только омепразола до 5,7 при применении совместно с кларитромицином.

Силденафил, тадалафил и варфенафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируются, по крайней мере, частично с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. При совместном применении кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом возможно увеличение ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов совместно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

Одновременное применение кларитромицина и теофиллина или карбамазепина приводит к увеличению концентрации данных препаратов в системном кровотоке.

Толтеродин

Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через 2D6 изоформу цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в части популяции, лишенной изофермента CYP2D6, метаболизм происходит через изофермент CYP3A. В этой группе населения подавление изофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. В популяции с низким уровнем метаболизма через изофермент CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов изофермента CYP3A, таких как кларитромицин.

Бензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При совместном применении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг два раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама. Если вместе с кларитромицином применяется внутривенная форма мидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы.

Введение лекарственного препарата через слизистую оболочку полости рта, которое дает возможность обойти пресистемную элиминацию лекарственного препарата, скорее всего, приведет к взаимодействию аналогичному тому, которое наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном приеме.

Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.

При совместном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на центральную нервную систему (ЦНС), например, сонливость и спутанность сознания. В связи с этим, в случае совместного применения, рекомендуется следить за симптомами нарушения ЦНС.

Взаимодействия с другими препаратами

Колхицин

Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика P-gp. Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами изофермента CYP3A и P-gp. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование P-gp и/или изофермента CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Зарегистрированы пострегистрационные сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили с пациентами, страдающими почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом.

Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.

Дигоксин

Предполагается, что дигоксин является субстратом P-gp. Известно, что кларитромицин ингибирует P-gp. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина ингибирование P-gp кларитромицином может привести к усилению действия дигоксина. Пострегистрационные исследования показали, что совместный прием дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторых пациентов отмечались клинические симптомы отравления дигоксином, включая потенциально летальные аритмии. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Зидовудин

Одновременный прием таблеток кларитромицина и зидовудина перорально взрослыми ВИЧ- инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина.

Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при пероральном приеме, взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом в 4 часа.

Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном приеме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможно при использовании кларитромицина внутривенно.

Фенитоин и вальпроевая кислота

Имеются данные о взаимодействиях ингибиторов изофермента CYP3A (включая кларитромицин) с препаратами, которые не метаболизируются с помощью изофермента CYP3A (фенитоином и вальпроевой кислотой). Для данных препаратов, при совместном применении с кларитромицином, рекомендуется определение их сывороточных концентраций, так как имеются сообщения об их повышении.

Двунаправленное взаимодействие лекарств

Гидроксихлорохин и хлорохин

Данные наблюдений показали, что совместное применение азитромицина с гидроксихлорохином у пациентов с ревматоидным артритом связано с повышенным риском сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности. Кларитромицин следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих эти препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT, из-за возможности развития сердечной аритмии и серьезных нежелательных сердечно-сосудистых явлений.

Атазанавир

Кларитромицин и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами изофермента CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Совместное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) и атазанавира (400 мг один раз в день) может привести к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14-ОН-кларитромицина на 70%, с увеличением AUC атазанавира на 28%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной функцией почек не требуется.

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. У пациентов с КК менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75%, используя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг в сутки, нельзя применять совместно с ингибиторами протеаз.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

При одновременном применении кларитромицина и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также, как и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повысить концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол может повысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.

Саквинавир

Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг три раза в день) у 12 здоровых добровольцев вызывало увеличение AUC и С_mах саквинавира на 177% и 187% соответственно, в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC и С_mах кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при монотерапии кларитромицином. При совместном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется.

Результаты исследования лекарственных взаимодействий с использованием саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействий при монотерапии саквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.

Амоксициллин

Возможно увеличение времени абсорбции дигоксина на фоне терапии амоксициллином. Может потребоваться коррекция дозы дигоксина.

Не рекомендуется одновременное применение амоксициллина и пробенецида, который снижает выведение амоксициллина почками и увеличивает концентрацию амоксициллина в желчи и крови.

Следует избегать одновременного применения амоксициллина и других бактериостатических препаратов (макролиды, тетрациклины, сульфаниламиды, хлорамфениколы) из-за возможности развития антагонистического влияния. При одновременном применении аминогликозидов и амоксициллина возможно развитие синергического эффекта.

Не рекомендуется одновременное применение амоксициллина и дисульфирама.

При одновременном применении метотрексата и амоксициллина возможно увеличение токсичности первого, вероятно, из-за конкурентного ингибирования канальцевой почечной секреции метотрексата амоксициллином.

Антациды, глюкозамин, слабительные лекарственные препараты, аминогликозиды, замедляют и снижают абсорбцию амоксициллина. Аскорбиновая кислота повышает абсорбцию амоксициллина.

Амоксициллин повышает эффективность непрямых антикоагулянтов (подавляя кишечную микрофлору, снижает синтез витамина К и протромбиновый индекс).

Одновременный прием с эстрогенсодержащими пероральными контрацептивами может приводить к снижению их эффективности и повышению риска развития кровотечений «прорыва».

В литературе описаны случаи увеличения МНО при совместном применении аценокумарола или варфарина с амоксициллином. При необходимости одновременного применения препарата с непрямыми антикоагулянтами протромбиновое время или МНО должны тщательно контролироваться во время лечения или при отмене препарата; может потребоваться коррекция дозы непрямых антикоагулянтов.

Диуретики, аллопуринол, оксифенбутазон, фенилбутазон, нестероидные противовоспалительные препараты и другие лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию амоксициллина в крови.

Аллопуринол повышает риск развития кожных реакций. Не рекомендуется одновременное применение амоксициллина и аллопуринола.

Омепразол

Влияние омепразола на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Снижение секреции соляной кислоты в желудке при лечении омепразолом и другими ингибиторами протонного насоса может привести к снижению или повышению абсорбции других препаратов, всасывание которых зависит от кислотности среды.

Подобно другим препаратам, снижающим кислотность желудочного сока, лечение омепразолом может привести к снижению всасывания кетоконазола, итраконазола, позаконазола и эрлотиниба, а также повышению всасывания таких препаратов, как дигоксин. Одновременный прием омепразола в дозе 20 мг 1 раз в сутки и дигоксина повышает биодоступность дигоксина на 10% (биодоступность дигоксина повышалась на величину до 30% у 20% пациентов). Одновременный прием омепразола с эрлотинибом или позаконазолом противопоказан. Было показано, что омепразол взаимодействует с некоторыми антиретровирусными препаратами.

Механизмы и клиническое значение этих взаимодействий не всегда известны.

Увеличение значения pH на фоне терапии омепразолом может влиять на всасывание антиретровирусных препаратов. Также возможно взаимодействие на уровне изофермента CYP2C19. При одновременном применении омепразола и некоторых антиретровирусных препаратов, таких как атазанавир и нелфинавир, на фоне терапии омепразолом отмечается снижение их концентрации в сыворотке крови. В связи с этим одновременное применение омепразола с антиретровирусными препаратами, такими как атазанавир и нелфинавир, не рекомендуется.

При одновременном применении омепразола и саквинавира было отмечено повышение концентрации саквинавира в сыворотке крови, при применении с некоторыми другими антиретровирусными препаратами их концентрация не менялась.

Омепразол ингибирует CYP2C19 - основной изофермент, участвующий в его метаболизме. Одновременное применение омепразола с другими препаратами, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP2C19, такими как диазепам, варфарин (R-варфарин) или другие антагонисты витамина К, фенитоин и цилостазол, может привести к замедлению метаболизма этих препаратов.

Рекомендуется наблюдение за пациентами, принимающими фенитоин и омепразол, может потребоваться снижение дозы фенитоина. Однако сопутствующее лечение омепразолом в суточной дозе 20 мг не влияет на концентрацию фенитоина в плазме крови у пациентов, длительно принимающих препарат.

При применении омепразола у пациентов, получающих варфарин или другие антагонисты витамина К, необходим мониторинг МНО; в ряде случаев может понадобиться снижение дозы варфарина или другого антагониста витамина К. В то же время сопутствующее лечение омепразолом в суточной дозе 20 мг не приводит к изменению времени коагуляции у пациентов, длительно принимающих варфарин.

Применение омепразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки приводило к увеличению Стах и AUC цилостазола на 18% и 26% соответственно; для одного из активных метаболитов цилостазола увеличение составило 29% и 69% соответственно.

По результатам исследований, отмечено фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг и поддерживающая доза 75 мг/сутки) и омепразолом (80 мг/сутки внутрь), которое приводит к снижению экспозиции активного метаболита клопидогрела в среднем на 46% и снижению максимального ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в среднем на 16%. Клиническая значимость этого взаимодействия не ясна.

Повышение риска сердечно-сосудистых осложнений при одновременном применении клопидогрела и ингибиторов протонного насоса, в том числе омепразола, не было показано в проспективном рандомизированном незавершенном исследовании с участием более 3760 пациентов, получавших плацебо или омепразол в дозе 20 мг/сутки одновременно с терапией клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой (АСК), и не подтверждено дополнительным нерандомизированным анализом клинических исходов масштабных проспективных рандомизированных исследований с участием более 47 000 пациентов.

Результаты ряда наблюдательных исследований противоречивы и не дают однозначного ответа о наличии или отсутствии повышенного риска тромбоэмболических сердечно-сосудистых осложнений на фоне одновременного применения клопидогрела и ингибиторов протонного насоса.

При применении клопидогрела одновременно с фиксированной комбинацией 20 мг эзомепразола и 81 мг АСК экспозиция к активному метаболиту клопидогрела снизилась почти на 40% по сравнению с монотерапией клопидогрелом, при этом максимальные уровни ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов были одинаковыми, что, вероятно, связано с одновременным приемом АСК в низкой дозе.

Омепразол не влияет на метаболизм препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3А4, таких как циклоспорин, лидокаин, хинидин, эстрадиол, эритромицин и будесонид.

Не выявлено взаимодействия омепразола со следующими препаратами: антацидные средства, кофеин, теофиллин, S-варфарин, пироксикам, диклофенак, напроксен, метопролол, пропранолол и этанол.

При одновременном применении омепразола и такролимуса было отмечено повышение концентрации такролимуса в сыворотке крови.

У некоторых пациентов отмечали незначительное повышение концентрации метотрексата на фоне одновременного применения с ингибиторами протонного насоса.

При назначении высоких доз метотрексата следует рассмотреть возможность временного прекращения приема омепразола.

Влияние лекарственных препаратов на фармакокинетику омепразола

В метаболизме омепразола участвуют изоферменты CYP2C19 и CYP3A4.

Одновременное применение омепразола и ингибиторов изоферментов CYP2C19 и CYP3A4, таких как кларитромицин и вориконазол, может приводить к повышению концентрации омепразола в плазме крови за счет замедления метаболизма омепразола.

Одновременное применение вориконазола и омепразола приводит к более чем двукратному увеличению AUC омепразола. В связи с хорошей переносимостью высоких доз омепразола при непродолжительном одновременном применении указанных препаратов не требуется коррекции дозы омепразола.

Одновременный прием омепразола с амоксициллином или метронидазолом не влияет на концентрацию омепразола в плазме крови.

Лекарственные препараты, индуцирующие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4, такие как рифампицин и препараты Зверобоя продырявленного, при одновременном применении с омепразолом могут приводить к снижению концентрации омепразола в плазме крови за счет ускорения метаболизма омепразола.

Несовместимость

Не применимо.

Перед началом терапии необходимо исключить наличие злокачественного процесса (особенно при язве желудка), так как лечение, маскируя симптоматику, может отсрочить постановку правильного диагноза.

Кларитромицин

Длительный прием антибиотиков может приводить к образованию колоний с увеличенным количеством нечувствительных бактерий и грибов. При суперинфекции необходимо назначить соответствующую терапию.

Назначение кларитромицина беременным женщинам должно проводиться при тщательной оценке соотношения риска и пользы, особенно в течение первых трех месяцев беременности.

При применении кларитромицина сообщалось о печеночной дисфункции (повышение активности печеночных ферментов в крови, гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит с желтухой или без). Печеночная дисфункция может быть тяжелой, но обычно является обратимой. Имеются случаи печеночной недостаточности с летальным исходом, главным образом, связанные с наличием серьезных сопутствующих заболеваний и/или одновременным применением других лекарственных средств. При появлении признаков и симптомов гепатита, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд, болезненность живота при пальпации, необходимо немедленно прекратить терапию кларитромицином.

При наличии хронических заболеваний печени необходимо проводить регулярный контроль ферментов сыворотки крови.

При лечении практически всеми антибактериальными средствами, в том числе кларитромицином, описаны случаи псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьироваться от легкой до угрожающей жизни. При лечении практически всеми антибактериальными препаратами, в том числе кларитромицином, описаны случаи Clostridioides difficile-ассоциированной диареи, тяжесть которой может варьироваться от легкой диареи до угрожающего жизни колита. Антибактериальные препараты могут изменить нормальную микрофлору кишечника, что может привести к росту С. difficile.

Псевдомембранозный колит, вызванный С. difficile, необходимо подозревать у всех пациентов, у которых после применения антибактериальных средств развилась диарея. После проведения курса антибиотикотерапии необходимо тщательное медицинское наблюдение за пациентом. Описывались случаи развития псевдомембранозного колита спустя 2 месяца после приема антибиотиков.

При лечении макролидами, включая кларитромицин, наблюдалось удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, вызывая риск развития сердечной аритмии и желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Так как следующие ситуации могут привести к увеличению риска развития желудочковых аритмий (в том числе желудочковой тахикардии типа «пируэт»), то кларитромицин не должен применяться у следующих категорий пациентов:

• у пациентов с гипокалиемией;
• у пациентов с гипомагниемией;
• у пациентов одновременно получающих кларитромицин с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином;
• у пациентов с врожденным или приобретенным зарегистрированным удлинением интервала QT или наличием желудочковой аритмии в анамнезе.

Кларитромицин должен применяться с осторожностью у следующих категорий пациентов:

• у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией;
• у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты, связанные с удлинением интервала QT.

Перед назначением кларитромицина всем пациентам, принимающим гидроксихлорин или хлорохин, тщательно взвесьте соотношение пользы и риска из-за потенциально повышенного риска сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности.

В ходе эпидемиологических исследований по изучению риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов при применении макролидов были получены неоднозначные результаты. В некоторых наблюдательных исследованиях был установлен кратковременный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. При назначении кларитромицина следует соотносить предполагаемую пользу от приема препарата с данными рисками.

Возможно развитие перекрестной резистентности к кларитромицину и другим антибиотикам группы макролидов, а также линкомицину и клиндамицину.

В случае появления острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилактическая реакция, тяжелые кожные лекарственные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром) необходимо сразу же прекратить прием кларитромицина и начать соответствующую терапию.

В случае совместного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать международное нормализованное отношение (МНО) и протромбиновое время.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, особенно у пациентов с высоким риском развития кровотечения.

Амоксициллин

Перед началом терапии амоксициллином следует подробно опросить пациента касательно предшествующих реакций гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины и другие бета-лактамы.

У пациентов, имеющих повышенную чувствительность к пенициллинам, возможны перекрестные аллергические реакции с цефалоспориновыми антибиотиками.

Сообщалось о развитии серьезных и в некоторых случаях летальных реакциях гиперчувствительности (включая анафилактоидные и тяжелые кожные нежелательные реакции) на пенициллины. Риск возникновения таких реакций наиболее высок у пациентов, имеющих в анамнезе реакции гиперчувствительности на пенициллины, и у лиц с атопией.

Реакции гиперчувствительности также могут прогрессировать до синдрома Коуниса - серьезной аллергической реакции, которая может привести к инфаркту миокарда.

Сообщалось о синдроме лекарственного энтероколита (DIES) преимущественно у детей, принимающих комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой.

Синдром лекарственного энтероколита - это аллергическая реакция, основным симптомом которой является повторяющаяся рвота (в течение 1-4 ч после приема препарата) при отсутствии аллергических кожных или респираторных симптомов. Дополнительные симптомы могут включать боль в животе, диарею, гипотензию или лейкоцитоз с нейтрофилией. В тяжелых случаях синдром лекарственного энтероколита может прогрессировать до шока.

При лечении необходимо проводить контроль состояния функции органов кроветворения, печени и почек. Сообщалось о повышении активности «печеночных» ферментов и изменении числа форменных элементов крови.

При длительном применении возможно развитие случаев суперинфекции, кандидоза (особенно вульвовагинальный кандидоз).

При приеме почти всех антибактериальных препаратов возможно развитие антибиотик- ассоциированного колита вплоть до жизнеугрожающего состояния. Это следует учитывать при появлении диареи в период антибиотикотерапии или после ее окончания. В случае развития антибиотик-ассоциированного колита, терапию препаратом следует немедленно прекратить и проконсультироваться у лечащего врача для назначения соответствующего лечения. Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, противопоказано.

Возникновение генерализованной эритемы с лихорадкой, сопровождающейся пустулами, в начале терапии может быть симптомом острого генерализованного экзантематозного пустулеза (ОГЭП). Данная нежелательная лекарственная реакция требует прекращения лечения амоксициллином и является противопоказанием для его применения в дальнейшем при любых ситуациях.

Пациенты с инфекционным мононуклеозом и лимфолейкозом при терапии амоксициллином особенно предрасположены к образованию сыпи.

В случае подозрения на инфекционный мононуклеоз амоксициллин не следует применять, поскольку у пациентов с этим заболеванием амоксициллин может вызывать кореподобную кожную сыпь, что затрудняет диагностику заболевания.

Судороги могут возникнуть у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, получающих высокие дозы препарата, или имеющих предрасполагающие факторы (например, наличие судорог в анамнезе, лечение эпилепсии или менингит).

У пациентов со сниженным диурезом очень редко наблюдалась кристаллурия (включая острое повреждение почек), преимущественно при парентеральной терапии. При применении высоких доз амоксициллина рекомендуется поддерживать адекватное потребление жидкости и диурез для уменьшения возможности развития кристаллурии, связанной с применением препарата. У пациентов с катетеризированным мочевым пузырем необходимо регулярно проверять проходимость катетера.

Изредка сообщалось об увеличении протромбинового времени у пациентов, получающих амоксициллин. Пациенты, которым показан одновременный прием непрямых антикоагулянтов, должны наблюдаться у специалиста. Может быть необходима коррекция дозы непрямых антикоагулянтов.

Существует вероятность влияния повышенных концентраций амоксициллина в сыворотке крови и моче на результаты некоторых лабораторных исследований. При использовании химических методов высокая концентрация амоксициллина в моче может быть причиной ложноположительных результатов исследования.

Для определения наличия глюкозы в моче во время лечения амоксициллином рекомендуется использовать ферментативные глюкозооксидазные методы.

Применение амоксициллина может искажать результаты количественного определения эстриола у беременных женщин.

Реакция Яриша-Герксгеймера наблюдалась после применения амоксициллина у пациентов с болезнью Лайма. Ее непосредственной причиной является бактерицидная активность амоксициллина в отношении бактерий, являющихся возбудителями болезни Лайма, спирохет Borrelia burgdorferi. Пациентов следует убедить в том, что данная реакция является часто встречающимся и обычно самостоятельно проходящим следствием применения антибиотиков у пациентов с болезнью Лайма.

Омепразол

При наличии любых тревожных симптомов у пациента (например, таких как значительная спонтанная потеря массы тела, повторная рвота, дисфагия, рвота с примесью крови или мелена), а также при наличии язвы желудка (или при подозрении на язву желудка) следует исключить наличие злокачественного новообразования, поскольку лечение омепразолом может привести к сглаживанию симптоматики и отсрочить постановку диагноза.

Не рекомендуется одновременное применение омепразола с такими препаратами, как атазанавир и нелфинавир.

По результатам исследований, отмечено фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг и поддерживающая доза 75 мг/сут) и омепразолом (80 мг/сут внутрь), которое приводит к снижению экспозиции к активному метаболиту клопидогрела в среднем на 46% и снижению максимального ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в среднем на 16%. Поэтому следует избегать одновременного применения омепразола и клопидогрела.

Отдельные наблюдательные исследования указывают на то, что терапия ингибиторами протонного насоса может незначительно повышать риск связанных с остеопорозом переломов, однако в других подобных исследованиях повышение риска не отмечено.

В рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических исследованиях омепразола и эзомепразола, включая два открытых исследования с длительностью терапии более 12 лет, не была подтверждена связь переломов на фоне остеопороза с применением ингибиторов протонного насоса.

Хотя причинно-следственная связь применения омепразола/эзомепразола с переломами на фоне остеопороза не установлена, пациенты с риском развития остеопороза или переломов на его фоне должны находиться под соответствующим клиническим наблюдением.

Острый тубулоинтерстициальный нефрит наблюдался у пациентов, принимающих омепразол. Он может возникнуть на любом этапе терапии омепразолом и прогрессировать до почечной недостаточности. При подозрении на острый тубулоинтерстициальный нефрит следует прекратить прием омепразола и незамедлительно начать соответствующее лечение.

Повышение концентрации хромогранина A (CgA) в плазме крови может влиять на результаты исследований, проводимых с целью диагностики нейроэндокринных опухолей .

Во избежание данного влияния терапию ингибиторами протонного насоса следует прекратить не менее чем за 5дней до определения концентрации CgA в плазме крови. Если за это время концентрации CgA и гастрина в плазме крови не вернулись к нормальному значению, следует провести контрольное исследование через 14 дней после прекращения приема омепразола.

Вспомогательные вещества

Препарат Пилобакт® АМ содержит сахарозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтозы не следует принимать данный лекарственный препарат.

Препарат Пилобакт® АМ содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в разовой дозе, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Препарат Пилобакт® АМ содержит краситель азорубин, который может вызывать аллергические реакции. Также краситель может оказывать отрицательное влияние на активность и внимание детей.

Препарат Пилобакт® АМ содержит краситель солнечный закат желтый (синоним - солнечный закат FCF), который может вызывать аллергические реакции. Также краситель может оказывать отрицательное влияние на активность и внимание детей.

Препарат Пилобакт® АМ содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызывать аллергические реакции (возможно, отсроченные).

Препарат Пилобакт® АМ содержит лактозу. Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения препаратом Пилобакт® АМ необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в связи с возможными нежелательными реакциями (головокружение, нечеткость зрения, сонливость, появление судорог, вертиго, спутанность сознания и дезориентация). При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

По 2 таблетки кларитромицина, 4 капсулы амоксициллина, 2 капсулы омепразола в одной контурной безъячейковой упаковке из алюминиевой фольги (стрип).

7, 10 или 14 стрипов в картонной пачке с листком-вкладышем.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Особые требования отсутствуют.

2 года.