Персинтия (Persintiya)

Действующее вещество: пертузумаб*.

Каждый мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 30 мг пертузумаба.
Каждый флакон с 14 мл концентрата содержит 420 мг пертузумаба.
1 мл раствора после разведения содержит 3 мг пертузумаба для нагрузочной дозы и 1,6 мг пертузумаба для поддерживающей дозы.

* Пертузумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1. Получено с использованием клеток яичников китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК.

Перечень вспомогательных веществ
L-гистидин
Уксусная кислота ледяная
Сахароза
Полисорбат 20
Вода для инъекций

Прозрачная или слегка опалесцирующая от бесцветного до светло-желтого или коричневатого цвета жидкость.

Пертузумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с отвечающим за димеризацию внеклеточным субдоменом II HER2.

Связывание пертузумаба с субдоменом II блокирует процесс лигандзависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека), HER3 (рецептор эпидермального фактора роста человека 3-го типа) и HER4 (рецептор эпидермального фактора роста человека 4-го типа).

Таким образом, пертузумаб ингибирует лиганд-инициированную передачу внутриклеточных сигналов по двум основным сигнальным путям: путь митоген-активируемой протеинкиназы (МАР) и путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K).М

Угнетение данных сигнальных путей способно привести к остановке роста клеток и к апоптозу.

Кроме того, пертузумаб способствует активации антитело-зависимой клеточной цитотоксичности.

Молекулярная масса пертузумаба составляет около 148 кДа, и ожидается, что, как и другие моноклональные антитела, пертузумаб практически не проходит через гематоэнцефалический барьер.

Пертузумаб в виде моноагента ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Показано усиление противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом.

Метастатический РМЖ

Пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом

Исследование CLEOPATRA (WO20698) представляет собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы с участием 808 пациентов с метастатическим или местно-рецидивирующим неоперабельным РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2. В него не включали пациентов с клинически значимыми факторами риска развития осложнений со стороны сердца. Отсутствуют данные о влиянии пертузумаба на метастазы в головном мозге по причине невключения таких пациентов.

Имеется очень ограниченное количество данных по пациентам с неоперабельными местными рецидивами опухоли. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения плацебо в комбинации с трастузумабом и доцетакселом или пертузумабом в комбинации с трастузумабом и доцетакселом.

Пертузумаб и трастузумаб применяли в стандартной дозе по 3-недельной схеме.

Пациенты получали пертузумаб и трастузумаб до прогрессирования заболевания, отзыва согласия или возникновения признаков неприемлемой токсичности.

Доцетаксел вводили в начальной дозе 75 мг/м2 путем в/в инфузии каждые 3 недели в течение по меньшей мере 6 циклов. Дозу доцетаксела можно было повышать до 100 мг/м2 по усмотрению исследователя при хорошей переносимости начальной дозы.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), оцениваемая независимым экспертным учреждением (НЭУ) и определяемая как время от даты рандомизации до даты прогрессирования заболевания или смерти (по любой причине), если смерть наступала в течение 18 недель после последней оценки опухоли.

Вторичными конечными точками оценки эффективности являлись общая выживаемость (ОВ), ВБП (по оценке исследователя), частота объективного ответа (ЧОО), длительность ответа и время до прогрессирования симптомов в соответствии с опросником оценки качества жизни FACT B.

Примерно у половины пациентов в каждой группе был положительный по гормональным рецепторам статус заболевания (положительный по эстроген-рецепторам (ER-положительный) и/или положительный по прогестерон-рецепторам (PgR-положительный)), и примерно половина пациентов в каждой группе лечения ранее получали адъювантную или неоадъювантную терапию.

Большинство пациентов ранее получали терапию антрациклином, а 11% пациентов ранее получали трастузумаб. В общей сложности 43% пациентов в обеих группах лечения ранее получали лучевую терапию. Медиана исходного показателя ФВЛЖ составляла 65,0% (диапазон 50–88%) у пациентов в обеих

группах.

Результаты оценки эффективности, полученные в исследовании CLEOPATRA, приведены в таблице 4. Было продемонстрировано статистически значимое увеличение ВБП по оценке НЭУ в группе пертузумаба в сравнении с группой плацебо. Результаты ВБП по оценке исследователя были сходны с показателями ВБП по оценке НЭУ.

Таблица 4. Резюме эффективности по результатам исследования CLEOPATRA

¹ Первичный анализ ВБП, дата среза данных – 13 мая 2011 г.

² Анализ ОВ, зависящей от событий, дата среза данных – 11 февраля 2014 г.

³ ЧОО и длительность ответа определяли с учетом результатов оценок опухоли, проанализированных НЭУ.

⁴ Пациенты с наилучшим ОВ, т.е. с подтвержденным ПО или ЧО согласно критериям RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – критерии оценки ответа солидных опухолей на лечение).

⁵ Оценено у пациентов с наилучшим общим ответом, включая ПО и ЧО.

Пациенты были рандомизированы для лечения согласно одной из следующих неоадъювантных схем в течение 4 циклов до проведения операции:

• трастузумаб + доцетаксел;
• пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел;
• пертузумаб + трастузумаб;
• пертузумаб + доцетаксел.

При рандомизации пациентов стратифицировали по типу РМЖ (операбельный, местно-распространенный или отечно-инфильтративный) и по гормональному статусу заболевания (ER-положительный или PgR-положительный).

Пертузумаб вводили в/в в начальной дозе 840 мг, а затем в дозе 420 мг каждые 3 недели.

Трастузумаб вводили в/в в начальной дозе 8 мг/кг, а затем в дозе 6 мг/кг каждые 3 недели.

Доцетаксел вводили в/в в начальной дозе 75 мг/м2, а затем в дозе 75 мг/м2 или 100 мг/м2 (при условии переносимости) каждые 3 недели. После операции все пациенты получали 3 цикла лечения FEC (600 мг/м2 5-фторурацила, 90 мг/м2 эпирубицина, 600 мг/м2 циклофосфамида) в/в каждые 3 недели и трастузумаб в/в каждые 3 недели до завершения одного года терапии.

Пациенты, получавшие до операции только комбинацию пертузумаб + трастузумаб, впоследствии получали FEC и доцетаксел после операции.

Первичной конечной точкой исследования являлась частота полного патоморфологического ответа (пПО) в молочной железе (ypT0/is). Вторичными конечными точками оценки эффективности являлись частота клинического ответа, частота операций с сохранением молочной железы (только для опухолей T2–3), ВБПЗ и ВБП. Дополнительным критерием пПО учитывалось состояние лимфатических узлов (ypT0/isN0 и ypT0N0).

Демографические характеристики пациентов были хорошо сбалансированы (медиана возраста составляла 49–50 лет, большинство пациентов были представителями европеоидной расы (71%)).

Все пациенты были женского пола. У 7% пациентов был отечно-инфильтративный РМЖ, у 32% –местно-распространенный РМЖ, а у 61% – операбельный РМЖ. Приблизительно у половины пациентов в каждой группе наблюдался положительный по гормональным рецепторам статус заболевания (определяемый как ER-положительный и/или PgR-положительный).

Результаты оценки эффективности представлены в таблице 5. Статистически и клинически значимое повышение частоты пПО (ypTO/is) наблюдалось у пациентов, получавших пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с пациентами, получавшими трастузумаб и доцетаксел (45,8% и 29,0%, значение р=0,0141). Закономерность результатов наблюдалась независимо от определения пПО. Считается, что различие частоты пПО с большой долей вероятности соответствует клинически значимому различию долгосрочных исходов и подтверждается положительными тенденциями в плане ВБП (ОР=0,69; 95% ДИ 0,34–1,40) и ВБПЗ (ОР=0,60; 95% ДИ 0,28–1,27).

Наблюдались более низкая частота пПО и менее выраженная польза при применении пертузумаба (пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом в сравнении с пациентами, получавшими трастузумаб и доцетаксел) в подгруппе пациентов с опухолями, положительными по гормональным рецепторам (различие пПО для молочной железы составляло 6%), чем у пациентов с опухолями, отрицательными по гормональным рецепторам (различие пПО для молочной железы составляло 26,4%). Наблюдалась сходная частота пПО у пациентов с операбельным и местно-распространенным раком.

Число пациентов с отечно-инфильтративным РМЖ было слишком мало, чтобы сделать определенные выводы, но наблюдалась более высокая частота пПО у пациентов, получавших пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом.

Исследование TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA – многоцентровое рандомизированное клиническое исследование II фазы с участием 225 взрослых женщин с HER2-положительным местно-распространенным, операбельным или отечно-инфильтративным РМЖ (T2-4d; диаметр первичной опухоли >2 см), ранее не получавших трастузумаб, химиотерапию или лучевую терапию. В исследование не включали пациентов с метастазами, двусторонним РМЖ, или клинически значимыми факторами

риска развития осложнений со стороны сердца (см. раздел 4.4), или ФВЛЖ <55%. Большинство пациентов были младше 65 лет.

Пациенты были рандомизированы для лечения согласно одной из следующих трех неоадъювантных схем до проведения операции:

• 3 цикла лечения FEC, после которых следовали 3 цикла лечения доцетакселом. Все эти препараты применялись одновременно с пертузумабом и трастузумабом;
• 3 цикла монотерапии FEC, после которых следовали 3 цикла лечения доцетакселом с одновременным применением пертузумаба и трастузумаба;
• 6 циклов лечения по схеме TCH (доцетаксел, карбоплатин, трастузумаб) в комбинации с пертузумабом.

Рандомизация была стратифицирована по типу РМЖ (операбельный, местно-распространенный или отечно-инфильтративный) и по гормональному статусу заболевания (ER-положительный и/или PgR-положительный).

Пертузумаб вводили в/в в начальной дозе 840 мг, а затем в дозе 420 мг каждые 3 недели.

Трастузумаб вводили в/в в начальной дозе 8 мг/кг, а затем в дозе 6 мг/кг каждые 3 недели. FEC (500 мг/м² 5-фторурацила, 100 мг/м² эпирубицина, 600 мг/м² циклофосфамида) вводили в/в один раз в 3 недели в течение 3 циклов.

Доцетаксел вводили методом в/в инфузии в начальной дозе 75 мг/м² один раз в 3 недели с возможностью увеличения дозы до 100 мг/м² по усмотрению исследователя при условии хорошей переносимости начальной дозы.

Однако в группе пертузумаба в комбинации с TCH доцетаксел вводили в/в в дозе 75 мг/м² (без возможности увеличения дозы) с в/в введением карбоплатина (AUC 6) каждые 3 недели. После операции все пациенты получали трастузумаб в/в один раз в 3 недели до завершения одного года терапии.

Первичной конечной точкой исследования была безопасность со стороны сердца в течение периода неоадъювантной терапии. Вторичными конечными точками оценки эффективности являлись частота пПО в молочной железе (ypT0/is), ВБПЗ, ВБП и ОВ.

Демографические характеристики пациентов были хорошо сбалансированы (медиана возраста составляла 49–50 лет, большинство пациентов были представителями европеоидной расы (77%)). Все пациенты были женского пола. У 6% пациентов был отечно-инфильтративный РМЖ, у 25% – местно-

распространенный РМЖ и у 69% – операбельный РМЖ, причем примерно у половины пациентов в каждой группе лечения отмечали ER-положительный и/или PgR-положительный статус заболевания.

В сравнении с опубликованными данными по сходным схемам терапии без применения пертузумаба высокая частота пПО наблюдалась во всех 3 группах терапии (табл. 5). Схожие результаты наблюдались независимо от определения пПО. Показатели частоты пПО были ниже в подгруппе пациентов с положительным по гормональным рецепторам статусом заболевания (диапазон составлял 46,2–50,0%), чем в подгруппе с отрицательным статусом (диапазон 65,0–83,8%).

Наблюдалась сходная частота пПО у пациентов с операбельным и местно-распространенным раком. Число пациентов с отечно-инфильтративным РМЖ было слишком мало, чтобы сделать определенные выводы относительно данной подгруппы.

В таблице ниже представлены следующие сокращения: Т – трастузумаб, Д – доцетаксел, П –пертузумаб.

Таблица 5. NEOSPHERE (WO20697) и TRYPHAENA (BO22280): обзор эффективности (популяция ITT)

¹ 95% ДИ для одного биномиального образца с использованием метода Пирсона-Клоппера.

² Терапию по схеме П + Т + Д и П + Т сравнивают со схемой Т + Д, в то время как П + Д сравнивают со схемой П + Т + Д.

³ Приблизительный 95% ДИ для разницы двух частот ответа с использованием метода Хаука–Андерсона.

⁴ Значение р в соответствии с критериями Кохрана–Мантеля–Гензеля с поправкой Саймса на множественность.

⁵ Показан клинический ответ для пациентов с наилучшим общим ответом (ПО или ЧО) в течение периода неоадъювантной терапии (в первичной опухоли молочной железы).

* В сравнении со схемой Т + Д.

** В сравнении со схемой П + Т + Д.

Исследование BERENICE (WO29217) BERENICE – это нерандомизированное открытое многоцентровое международное исследование II фазы с участием 401 пациента с HER2-положительным местно-распространенным отечно-инфильтративным или ранним HER2-положительным РМЖ (диаметр первичных опухолей >2 см или поражены лимфатические узлы).

Исследование BERENICE включало две параллельные группы пациентов. Пациентам с рекомендованным неоадъювантным лечением трастузумабом в комбинации с антрациклин/таксансодержащей химиотерапией до операции было назначено лечение по одной из двух следующих схем:

• когорта А – 4 цикла терапии AC с введением препаратов каждые 2 недели (с сокращенными интервалами между введениями), затем 4 цикла лечения пертузумабом в комбинации с трастузумабом и паклитакселом;
• когорта В – 4 цикла терапии по схеме FEC, затем 4 цикла пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом.

После операции все пациенты получали пертузумаб и трастузумаб в/в один раз в 3 недели до завершения одного года терапии.

Первичной конечной точкой исследования BERENICE была безопасность со стороны сердца в течение периода неоадъювантной терапии. Первичная конечная точка безопасности со стороны сердца, т.е. частота развития дисфункции левого желудочка III/IV классов по NYHA и снижение

ФВЛЖ, соответствовала ранее полученным данным в условиях неоадъювантной терапии.

Адъювантная терапия

В условиях адъювантной терапии пациенты с HER2-положительным ранним РМЖ с высоким риском рецидива определяются как пациенты с поражением лимфатических узлов или с отрицательным по гормональным рецепторам статусом заболевания.

Пертузумаб и трастузумаб вводили в/в (см. раздел 4.2) каждые 3 недели начиная с 1-го дня 1-го цикла терапии, содержащей таксаны, в общей сложности в течение 52 недель (максимум 18 циклов) или до прогрессирования заболевания, отзыва согласия или развития признаков неприемлемой токсичности. 5-фторурацил, эпирубицин, доксорубицин, циклофосфамид, доцетаксел, паклитаксел и карбоплатин вводили в стандартных дозах. После завершения химиотерапии пациенты получали лучевую терапию и/или гормональную терапию в соответствии с локальными клиническими стандартами.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без признаков инвазивного заболевания (ВБПИЗ), которая определялась как время от момента рандомизации до первого появления ипсилатерального местного или регионарного рецидива инвазивного РМЖ, отдаленного рецидива, контралатерального инвазивного РМЖ или смерти по любой причине. Вторичными конечными точками оценки эффективности были показатели ВБПИЗ, включая вторую первичную злокачественную опухоль не молочной железы, ОВ, ВБПЗ, период времени без рецидивов (ВБР) и период времени без отдаленных рецидивов (ВБОР).

Демографические характеристики пациентов были хорошо сбалансированы между группами лечения. Медиана возраста составила 51 год. Более 99% пациентов были женского пола.

У большинства пациентов были поражены лимфатические узлы (63%) и/или был положительный по гормональным рецепторам статус заболевания (64%). Большинство пациентов принадлежали к европеоидной расе (71%). Медиана последующего наблюдения составила 45,4 месяца, после чего результаты исследования

APHINITY показали снижение риска рецидива или смерти на 19% у пациентов, рандомизированных в группу пертузумаба, по сравнению с группой плацебо (ОР=0,81; 95% ДИ 0,66, 1,0; значение р 0,0446).

После медианы периода последующего наблюдения 101,2 месяца (8,4 года), к моменту третьего промежуточного анализа ОВ, число случаев смертельного исхода среди пациентов, рандомизированных в группу пертузумаба, составило 168 (7,0%) по сравнению с 202 случаями (8,4%) в группе плацебо; ОР=0,83, 95% ДИ [0,68, 1,02].

Результаты эффективности в исследовании APHINITY представлены в таблице 6 и на рисунке 3.

Таблица 6. Общая эффективность (ITT популяция)

* Анализ первичной конечной точки ВБПИЗ, дата окончания сбора данных – 19 декабря 2016 г.

** Данные 3-го промежуточного анализа ОВ, дата окончания сбора данных – 10 января 2022 г.

¹ Все анализы, стратифицированные по статусу лимфатических узлов, версии протокола, статусу гормональных

рецепторов и по адъювантному режиму химиотерапии.

² 3-летняя бессобытийная выживаемость, рассчитанная по методу Каплана–Мейера.

Рисунок 3. Кривая Каплана‒Мейера ВБПИЗ

Расчетный показатель ВБПИЗ составил 4 года у 92,3% пациентов в группе пертузумаба и у 90,6% пациентов в группе плацебо. На момент оценки медиана времени наблюдения составила 45,4 месяца.

Результаты анализа в подгруппах

На момент проведения первичного анализа преимущества применения пертузумаба были наиболее выражены в подгруппах с высоким риском рецидива: у пациентов с поражением лимфатических узлов или c отрицательным по гормональным рецепторам статусом заболевания (табл. 7).

Таблица 7. Результаты оценки эффективности в подгруппах по состоянию лимфатических узлов и гормон-рецепторному статусу¹

Расчетные показатели ВБПИЗ в подгруппе с поражением лимфатических узлов составили 92,0% в сравнении с 90,2% через 3 года и 89,9% в сравнении с 86,7% через 4 года у пациентов, получавших пертузумаб, и пациентов, получавших плацебо, соответственно.

Расчетные показатели ВБПИЗ в подгруппе без поражения лимфатических узлов составили 97,5% в сравнении с 98,4% через 3 года и 96,2% в сравнении с 96,7% через 4 года у пациентов, получавших пертузумаб, и пациентов, получавших плацебо, соответственно.

Расчетные показатели ВБПИЗ в подгруппе с отрицательным по гормональным рецепторам статусом заболевания составили 92,8% в сравнении с 91,2% через 3 года и 91,0% в сравнении с 88,7% через 4 года у пациентов, получавших пертузумаб, и пациентов, получавших плацебо, соответственно.

Расчетные показатели ВБПИЗ в подгруппе с положительным по гормональным рецепторам статусом заболевания составили 94,8% в сравнении с 94,4% через 3 года и 93,0% в сравнении с 91,6% через 4 года у пациентов, получавших пертузумаб, и пациентов, получавших плацебо, соответственно.

Исходы, сообщаемые пациентами

Вторичные конечные точки включали оценку общего состояния здоровья по сообщениям пациентов, оценку ролевого и физического функционирования, а также наличия симптомов, связанных с лечением, с использованием анкет EORTC QLQ-C30 и EORTC QLQ-BR23. При анализе сообщений пациентов разница в 10 баллов считалась клинически значимой.

Во время химиотерапии в обеих группах терапии наблюдались клинически значимые изменения по показателям физического функционирования, общего состояния здоровья и статусу диареи.

Среднее изменение показателя физического функционирования по отношению к исходному уровню составляло −10,7 (95% ДИ, −11,4, −10,0) в группе пертузумаба и −10,6 (95% ДИ, −11,4, −9,9) в группе плацебо, а изменение показателя общего состояния здоровья – −11,2 (95% ДИ, −12,2, −10,2) в группе пертузумаба и −10,2 (95% ДИ, −11,1, −9,2) в группе плацебо. Изменение показателей выраженности симптомов диареи составило +22,3 (95% ДИ, 21,0, 23,6) в группе пертузумаба и +9,2 (95% ДИ, 8,2, 10,2) в группе плацебо. Впоследствии, во время таргетной терапии, в обеих группах наблюдалось возвращение

показателей физического функционирования и общего состояния здоровья к исходным значениям.

В группе пертузумаба наблюдалось возвращение к исходным значениям показателей выраженности диареи после завершения HER2-терапии. Добавление пертузумаба к трастузумабу в комбинации с химиотерапией в течение исследования не повлияло на общее ролевое функционирование пациентов.

Иммуногенность

У 6,7% пациентов с метастатическим РМЖ, получавших терапию трастузумабом в комбинации с доцетакселом, и у 3,3% пациентов, получавших трастузумаб в комбинации с доцетакселом и пертузумабом, были обнаружены антитела к пертузумабу.

На фоне терапии раннего РМЖ у 4,1% пациентов, получавших химиотерапию AC с сокращенными интервалами, а затем пертузумаб в комбинации с трастузумабом и паклитакселом или получавших терапию пертузумабом в комбинации с трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов перед операцией, которым предшествовали 4 цикла терапии FEC, были обнаружены антитела к пертузумабу. Однозначная связь образования антител к пертузумабу с развитием анафилактической реакции/реакции гиперчувствительности не была установлена ни у одного из пациентов.

Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания.

Исходя из этих соображений сравнение частоты обнаружения антител к пертузумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

В ходе нескольких клинических исследований изучалась фармакокинетика пертузумаба после в/в введения в различных дозах (от 2 до 25 мг/кг) у пациентов с различными видами опухоли. Клиренс пертузумаба не зависел от дозы и показания.

Фармакокинетические параметры не зависят от возраста, пола и этнической принадлежности (японская и другие этнические группы).

Начальная концентрация альбумина и величина «тощей массы тела» (масса тела за вычетом жировой ткани) оказывают незначительное влияние на клиренс пертузумаба, при этом необходимость коррекции дозы пертузумаба в зависимости от начальной концентрации альбумина или массы тела отсутствует.

Различий в фармакокинетике пертузумаба у пациентов с ранним РМЖ и метастатическим РМЖ нет.

Абсорбция

Пертузумаб вводится в/в.

Распределение

Согласно данным всех клинических исследований, у среднестатистического пациента объем распределения в периферической камере (Vp) составляет 2,46 л, а в центральной камере (Vс) – 3,11 л.

Биотрансформация

Метаболизм пертузумаба не изучался. Как и другие антитела, пертузумаб подвергается преимущественно катаболизму.

Элиминация

Клиренс пертузумаба составляет приблизительно 0,235 л/сут, период полувыведения (Т1/2) приблизительно равен 18 суткам.

Пациенты пожилого возраста

Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов пожилого (≥65 лет) и старческого (≥75 лет) возраста не проводилось. По результатам популяционного анализа, возраст не оказывает влияния на фармакокинетические параметры пертузумаба.

Почечная недостаточность

Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. По результатам популяционного анализа, почечная недостаточность легкой (КК 60–90 мл/мин), средней (КК 30–60 мл/мин), тяжелой и терминальной степени (КК <30 мл/мин) не оказывает влияния на экспозицию пертузумаба. Однако данные для пациентов со средней, тяжелой и терминальной степенью почечной недостаточности ограниченны.

Печеночная недостаточность

Изучение фармакокинетики пертузумаба у больных с нарушением функции печени не проводилось.

Препарат Персинтия показан к применению у взрослых пациентов:

• с метастатическим раком молочной железы (РМЖ):

‒ в комбинации с трастузумабом и доцетакселом при метастатическом или местнорецидивирующем неоперабельном РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа) при отсутствии ранее проводимой HER2- специфичной терапии или химиотерапии по поводу метастатического заболевания);

• с неметастатическим РМЖ:

‒ в комбинации с трастузумабом и химиотерапией:

в качестве неоадъювантной терапии при местно-распространенном, отечноинфильтративном или раннем (первично операбельном) РМЖ (диаметр опухоли более 2 см или с поражением лимфоузлов) с гиперэкспрессией HER2 в составе полной схемы лечения раннего РМЖ;

в качестве адъювантной терапии раннего (первично-операбельного) РМЖ с гиперэкспрессией HER2 с высоким риском рецидива.

Гиперчувствительность к пертузумабу или к любому из вспомогательных веществ:

• L-гистидин
• Уксусная кислота ледяная
• Сахароза
• Полисорбат 20
• Вода для инъекций

Контрацепция у мужчин и женщин



Женщины с детородным потенциалом, получающие пертузумаб, и мужчины, ведущие половую жизнь с женщинами с детородным потенциалом и получающие пертузумаб, должны использовать эффективные методы контрацепции на фоне применения препарата и в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

Беременность

В доклинических исследованиях пертузумаба у яванских макак в период органогенеза были выявлены задержка развития почек, маловодие и гибель плода. Таким образом, применение пертузумаба во время беременности может навредить плоду, согласно данным доклинических исследований препарата и в силу его механизма действия.

Лактация

Поскольку человеческий иммуноглобулин G (IgG) выделяется с грудным молоком человека и вероятность всасывания и вреда для ребенка неизвестны, необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии пертузумабом, сравнив пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Специальных исследований фертильности у животных для оценки эффектов пертузумаба не проводилось. В исследованиях токсичности при многократном введении препарата, проведенных у яванских макак, не было сделано определенных выводов о нежелательном воздействии на репродуктивные органы у самцов. Не наблюдалось нежелательных реакций у половозрелых самок яванских макак, получавших пертузумаб.

До начала лечения пертузумабом необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥2,0 по результатам гибридизации in situ (ISH).

Следует использовать точные и валидированные методы тестирования. Подробные указания по проведению HER2-тестирования и интерпретации его результатов приведены в инструкциях по применению валидированных тест-систем, предназначенных для определения HER2 статуса.

Режим дозирования

Метастатический и неметастатический РМЖ

Нагрузочная доза пертузумаба составляет 840 мг и вводится внутривенно (в/в) инфузионнокапельно в течение 60 минут. Далее каждые 3 недели вводится поддерживающая доза пертузумаба (420 мг) в виде 30–60-минутной инфузии.

После завершения каждой инфузии пертузумаба рекомендуется наблюдение за пациентом в течение 30–60 минут. Период наблюдения должен быть завершен до момента последующего введения трастузумаба или препарата химиотерапии.

Пертузумаб и трастузумаб должны применяться только последовательно. Пертузумаб и трастузумаб можно вводить в любой последовательности.

При применении в комбинации с пертузумабом рекомендуются следующие способы применения и режимы дозирования трастузумаба:

• внутривенная капельная инфузия: нагрузочная доза – 8 мг/кг массы тела в течение 90 минут, затем каждые последующие 3 недели вводится поддерживающая доза – 6 мг/кг массы тела в течение 30–90 минут;
• подкожная (п/к) инъекция: фиксированная доза – 600 мг каждые 3 недели независимо от массы тела пациента, нагрузочная доза не требуется.

Терапия препаратом Персинтия должна назначаться только врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний. Препарат вводят при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.

Препараты группы таксанов

Пациентам, получающим таксаны, пертузумаб и трастузумаб следует вводить до введения таксана.

При применении в комбинации с пертузумабом рекомендуемая начальная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 в виде внутривенной инфузии, после чего препарат следует вводить каждые 3 недели. При хорошей переносимости в первом цикле доза доцетаксела в последующих циклах может быть увеличена до 100 мг/м2, если пациент одновременно не получает карбоплатин.

Антрациклины

Пациентам, получающим лечение по схеме на основе антрациклинов, пертузумаб и трастузумаб следует вводить после завершения полного курса антрациклинов.

Метастатический РМЖ

При появлении признаков прогрессирования заболевания или признаков неприемлемой токсичности лечение пертузумабом в комбинации с трастузумабом и доцетакселом следует прекратить.

В рамках комбинированной терапии изучено применение доцетаксела в течение как минимум первых 6 циклов при отсутствии признаков прогрессирования заболевания или признаков неприемлемой токсичности. Решение о продолжении применения доцетаксела свыше 6 циклов принималось лечащим врачом.

Лечение пертузумабом и трастузумабом можно продолжать и в случае отмены доцетаксела.

Неметастатический РМЖ

В качестве неоадъювантной терапии (предоперационной) препарат Персинтия рекомендуется вводить в течение 3–6 циклов в комбинации с трастузумабом и химиотерапией в соответствии с выбранной схемой лечения (см. ниже). Применение препарата Персинтия, трастузумаба и химиотерапии в качестве неоадъювантной терапии раннего РМЖ изучено в составе следующих схем лечения:

4 цикла терапии пертузумабом в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, затем 3 цикла постоперационной терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом (FEC);

• 3 или 4 цикла предоперационной терапии FEC, затем 3 или 4 цикла терапии пертузумабом в комбинации с трастузумабом и доцетакселом;
• 6 циклов терапии пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом в комбинации с карбоплатином (применение доцетаксела в дозе более 75 мг/м2 не рекомендовано);
• 4 цикла предоперационной терапии доксорубицином и циклофосфамидом (AC) каждые 2 недели (химиотерапия с сокращенными интервалами между введениями), затем 4 предоперационных цикла терапии пертузумабом в комбинации с трастузумабом и паклитакселом.

Паклитаксел

При применении в комбинации с пертузумабом рекомендуемая доза паклитаксела составляет 80 мг/м2 в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю.

Пациентам, начавшим применение пертузумаба в комбинации с трастузумабом в качестве неоадъювантной терапии, следует продолжать лечение пертузумабом в комбинации с трастузумабом в качестве адъювантной терапии для завершения лечения продолжительностью 1 год (максимум 18 циклов).

В качестве адъювантной терапии (постоперационной) пертузумаб следует вводить в комбинации с трастузумабом до момента, когда общая продолжительность терапии составит 1 год (максимум 18 циклов), или до прогрессирования заболевания, или до развития признаков неприемлемой

токсичности – в зависимости от того, что произойдет раньше.



Пертузумаб в комбинации с трастузумабом применяют в составе полной схемы лечения раннего РМЖ, включающей стандартную химиотерапию на основе таксана в сочетании с антрациклинсодержащей терапией или без нее.

Введение пертузумаба в комбинации с трастузумабом следует начинать в 1-й день 1-го цикла таксансодержащей химиотерапии и продолжать даже в случае отмены химиотерапии.

Применение пертузумаба в комбинации с трастузумабом в качестве адъювантной терапии раннего РМЖ изучено в составе следующих схем лечения:

• 3 или 4 цикла терапии FEC или фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (FAC), затем 3 или 4 цикла терапии доцетакселом или 12 циклов терапии паклитакселом 1 раз в неделю;
• 4 цикла терапии доксорубицином и циклофосфамидом (АС) или эпирубицином и циклофосфамидом (ЕС), затем 3 или 4 цикла терапии доцетакселом или 12 циклов терапии паклитакселом 1 раз в неделю;
• 6 циклов терапии доцетакселом в комбинации с карбоплатином.

Пропуск дозы

Рекомендации в случае задержки или пропуска дозы представлены в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации в случае задержки или пропуска дозы

Коррекция дозы

Пертузумаб следует отменить в случае отмены трастузумаба.



Не рекомендуется снижение дозы пертузумаба и трастузумаба.

Указания по коррекции дозы препаратов для химиотерапии приводятся в инструкциях по медицинскому применению указанных препаратов.

В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, терапия может быть продолжена при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.

Нарушение функции левого желудочка

Таблица 2. Рекомендации по дозированию при нарушении функции левого желудочка

¹ ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка.

² Необходимым условием начала терапии пертузумабом и трастузумабом после предшествующей химиотерапии антрациклинами является значение ФВЛЖ >50%.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы у пациентов 65 лет и старше не требуется.

Имеются ограниченные данные о применении препарата у пациентов в возрасте ˃75 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина (КК) 60–90 мл/мин) и средней (КК 30–60 мл/мин) степени тяжести не требуется.

Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) ограниченны, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.

Пациенты с нарушением функции печени

Эффективность и безопасность применения пертузумаба у пациентов с нарушениями функции печени не изучались.

Дети

Безопасность и эффективность применения пертузумаба у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Персинтия должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения в условиях лечебно-профилактических учреждений.

Препарат вводят только внутривенно капельно! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя! Длительность инфузии при введении первой дозы должна составлять 60 минут. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие можно проводить на протяжении 30–60 минут.

Препарат Персинтия следует разводить только в 0,9% растворе натрия хлорида.

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

• Препарат Персинтия не содержит антимикробных консервантов. В связи с этим необходимо принять меры предосторожности для сохранения стерильности приготовленного раствора для инфузий.
• Флакон препарата Персинтия предназначен для однократного использования.
• Из флакона (флаконов) следует отобрать 14 мл жидкого концентрата, используя стерильную иглу и шприц, и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Из инфузионного пакета извлекать физиологический раствор не следует.
• Затем инфузионный пакет необходимо осторожно перевернуть и перемешать раствор, избегая пенообразования.
• Номинальная концентрация готового раствора составляет 3 мг/мл для нагрузочной дозы и 1,6 мг/мл для поддерживающей.
• Перед введением препарат следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски.
• Раствор для инфузий вводят сразу после его приготовления.
• В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2‒8 °C, если его приготовление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и его продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.
• Раствор препарата Персинтия совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из полиэтилена и полиолефина (не содержат ПВХ), и устройствами для внутривенного введения инфузионных растворов из полипропилена и полиэтилена.
• Препарат Персинтия несовместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности препарата Персинтия.

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто (>30%) в опорных клинических исследованиях были зарегистрированы следующие нежелательные реакции: диарея, алопеция, тошнота, повышенная утомляемость, нейтропения и рвота. наиболее часто (>10%) наблюдавшимися нежелательными реакциями 3-4-й степени тяжести по классификации nci-ctcae были нейтропения и фебрильная нейтропения.

При применении в комбинации с различными противоопухолевыми препаратами профиль безопасности пертузумаба в целом остается неизменным, однако частоты и типы наиболее частых нежелательных реакций отличаются от таковых при монотерапии пертузумабом.

Табличное резюме нежелательных реакций

Метастатический РМЖ и неметастатический РМЖ

Ниже представлены нежелательные реакции, о ко торых сообщалось при изучении портузумиба в следующих режимах:

• в комбинации с трастузумабом и доцетакселом при метастатическом РМЖ;
• в комбинации с трастузумабом и химиотерапевтическими препаратами в качестве неоадъювантной терапии местно-распространенного, отечно-инфильтративного или раннего РМЖ;
• в комбинации с трастузумабом и химиотерапией на основе таксана в сочетании с антрациклинсодержащим режимом или без него в качестве адъювантной терапии раннего РМЖ.

Поскольку пертузумаб использовался в комбинации с трастузумабом и химиотерапевтическими препаратами, проблематично точно установить причинно-следственную взаимосвязь между нежелательной реакцией и конкретным препаратом.

Нежелательные реакции (НР) сгруппированы по системам и органам в соответствии со словарем MedDRA и классификацией частоты развития НР ВОЗ: очень часто (>1/10); часто (>1/100, но <1/10); нечасто (>1/1000, но <1/100); редко (>1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы

Максимальная переносимая доза не установлена. Однократные дозы, превышающие 25 мг/кг (1727 мг), не изучались.

Лечение

В случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью обнаружения признаков или симптомов нежелательных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.

Признаков фармакокинетического взаимодействия между пертузумабом и трастузумабом, доцетакселом, паклитакселом, гемцитабином, капецитабином, карбоплатином и эрлотинибом не выявлено.

Нарушение функции левого желудочка

На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая препараты, содержащие в качестве действующего вещества пертузумаб, наблюдалось снижение ФВЛЖ. Частота симптоматической систолической дисфункции левого желудочка (застойная сердечная недостаточность) была выше при применении пертузумаба в комбинации с трастузумабом и препаратом химиотерапии по сравнению c применением только трастузумаба и препарата

химиотерапии. У пациентов, ранее получавших антрациклины или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения ФВЛЖ может быть выше. В ходе адъювантной терапии большинство случаев симптоматической сердечной недостаточности отмечались у пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклинов.

Применение пертузумаба не исследовалось у пациентов с исходным значением ФВЛЖ <50%; с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе; при ранее наблюдавшемся снижении ФВЛЖ до значений <50% в ходе адъювантной терапии трастузумабом; при состояниях, которые способны нарушать функцию левого желудочка, таких как неконтролируемая артериальная гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии, или предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м².

ФВЛЖ следует оценить перед началом лечения препаратом Персинтия и регулярно определять на фоне лечения (например, однократно в рамках неоадъювантного лечения и каждые 12 недель при адъювантной терапии или при лечении метастатического заболевания) для того, чтобы

убедиться, что ФВЛЖ находится в пределах нормальных значений. Если ФВЛЖ снижается и не улучшается или после повторной оценки происходит ее дальнейшее снижение, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Персинтия и трастузумаба, если только не будет принято решение, что польза их применения для конкретного пациента превышает риск. Перед назначением препарата Персинтия в комбинации с антрациклинами следует тщательно оценить и взвесить риск развития сердечно-сосудистых осложнений в каждом индивидуальном случае. Учитывая фармакологическое действие HER2-

таргетных агентов и антрациклинов, следует ожидать более высокого риска кардиотоксичности при одновременном назначении препарата Персинтия и антрациклинов, чем при их последовательном введении.

Последовательное применение пертузумаба (в комбинации с трастузумабом и таксанами) изучалось после применения эпирубицина или доксорубицина в составе различных схем химиотерапии на основе антрациклинов в исследованиях APHINITY и BERENICE. Однако данные по безопасности при одновременном назначении пертузумаба и антрациклинов ограниченны. В исследовании TRYPHAENA пертузумаб назначали одновременно с эпирубицином в качестве компонента схемы химиотерапии FEC. Лечение низкими кумулятивными дозами эпирубицина (до 300 мг/м²) получали только пациенты, ранее

не получавшие химиотерапию. В данном исследовании характеристика риска кардиотоксичности комбинированного лечения была сравнима с результатами последовательного применения пертузумаба после химиотерапии по схеме FEC.

Инфузионные реакции

Развитие инфузионных реакций, в том числе с летальным исходом, было связано c применением пертузумаба. При введении препарата Персинтия следует тщательно наблюдать за пациентом на протяжении первой инфузии и в течение 60 минут после ее окончания, а также на протяжении последующих инфузий и в течение 30–60 минут после их окончания. При развитии клинически значимой реакции на инфузию следует замедлить скорость инфузии или прервать ее и провести соответствующие лечебные мероприятия. Тщательное наблюдение за пациентом и оценка его состояния рекомендуются до полного разрешения признаков и симптомов. У пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует оценить необходимость полной отмены препарата с учетом степени тяжести наблюдавшейся реакции и характера ответа на лечение, назначенное в связи с нежелательной реакцией.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

Необходимо тщательно следить за состоянием пациента на предмет развития у него реакций гиперчувствительности. Тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и реакции с летальным исходом, наблюдались на фоне терапии пертузумабом. В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии необходимо незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные

препараты и оборудование для оказания неотложной помощи. Терапию препаратом Персинтия следует отменить без дальнейшего возобновления в случае развития реакции гиперчувствительности (анафилаксии), бронхоспазма или острого респираторного дистресс-синдрома 4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE.

Фебрильная нейтропения

У пациентов, получающих терапию пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, повышен риск развития фебрильной нейтропении по сравнению с пациентами, получающими терапию только трастузумабом и доцетакселом, особенно в течение первых 3 циклов терапии. При терапии метастатического РМЖ минимальные значения числа нейтрофилов были схожи у пациентов, получавших пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел, и у пациентов, получавших

трастузумаб и доцетаксел. Более высокая частота фебрильной нейтропении у пациентов, получающих пертузумаб, была связана с более высокой частотой мукозита и диареи у данных пациентов, в связи с чем следует рассмотреть возможность симптоматического лечения мукозита и диареи. О случаях фебрильной нейтропении после исключения из схемы лечения доцетаксела не сообщалось.

Диарея

Применение пертузумаба может приводить к развитию тяжелой диареи. Диарея наиболее часто возникает при применении препарата в комбинации с химиотерапией препаратами таксанового ряда. Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) имеют более высокий риск развития диареи по сравнению с более молодыми пациентами.

Препарат Персинтия должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний.

Во избежание случайной ошибки необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что Вы используете препарат Персинтия

Пертузумаб оказывает небольшое влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Однако некоторые нежелательные реакции (такие как нейропатия, головокружение и прочие) могут оказывать негативное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Пациентам, у которых отмечаются данные нежелательные реакции, рекомендовано воздержаться от управления

транспортными средствами или работы с другими механизмами до полного исчезновения данных симптомов.

14 мл - флаконы - пачки картонные

При температуре 2-8 град., в оригинальной упаковке (пачка картонная), не замораживать.

Невскрытый флакон

9 месяцев.

Приготовленный раствор

После разведения лекарственный препарат подлежит немедленному применению.

В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8 °C, если его приготовление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и его продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.