Пертузумаб (Pertuzumab)

Механизм действия. Пертузумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с отвечающим за димеризацию внеклеточным субдоменом II HER2. Связывание пертузумаба с субдоменом II блокирует процесс лиганд-зависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека), HER3 (рецептор эпидермального фактора роста человека 3-го типа) и HER4 (рецептор эпидермального фактора роста человека 4-го типа).

Таким образом, пертузумаб ингибирует лиганд-инициированную передачу внутриклеточных сигналов по двум основным сигнальным путям: путь митоген-активируемой протеинкиназы (МАР) и путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Угнетение данных сигнальных путей способно привести к остановке роста клеток и к апоптозу. Кроме того, пертузумаб способствует активации антитело-зависимой клеточной цитотоксичности. Молекулярная масса пертузумаба составляет около 148 кДа, и ожидается, что, как и другие моноклональные антитела, пертузумаб практически не проходит через гематоэнцефалический барьер. Пертузумаб в виде моноагента ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Показано усиление противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом. Клиническая эффективность и безопасность пертузумаба у пациентов с HER2-положительным РМЖ подтверждена в рандомизированном исследовании III фазы (CLEOPATRA) и в несравнительном исследовании II фазы при метастатическом РМЖ, в рандомизированных исследованиях II фазы в рамках неоадъювантной терапии раннего РМЖ (NEOSPHERE, TRYPHAENA) и в рандомизированном исследовании III фазы в рамках адъювантной терапии раннего РМЖ (APHINITY).

В ходе нескольких клинических исследований изучалась фармакокинетика пертузумаба после в/в введения в различных дозах (от 2 до 25 мг/кг) у пациентов с различными видами опухоли. Клиренс пертузумаба не зависел от дозы и показания. Фармакокинетические параметры не зависят от возраста, пола и этнической принадлежности. Различий в фармакокинетике пертузумаба у пациентов с ранним РМЖ и метастатическим РМЖ нет.

Всасывание. Пертузумаб вводится внутривенно.

Распределение. Согласно данным всех клинических исследований, у среднестатистического пациента объем распределения в периферической камере (Vp) составляет 2,46 л, а в центральной камере (Vc) — 3,11 л.

Биотрансформация. Метаболизм пертузумаба не изучался. Как и другие антитела, пертузумаб подвергается преимущественно катаболизму.

Элиминация. Клиренс пертузумаба составляет приблизительно 0,235 л/сут, период полувыведения (Т1/2) приблизительно равен 18 суткам.

Особые группы. Специальных исследований фармакокинетики у пациентов пожилого (≥65 лет) и старческого (≥75 лет) возраста не проводилось; по результатам популяционного анализа возраст не оказывает влияния на фармакокинетические параметры пертузумаба. Почечная недостаточность легкой (КК 60–90 мл/мин), средней (КК 30–60 мл/мин), тяжелой и терминальной степени (КК <30 мл/мин) не оказывает влияния на экспозицию пертузумаба, однако данные для пациентов со средней, тяжелой и терминальной степенью почечной недостаточности ограниченны. Изучение фармакокинетики у больных с нарушением функции печени не проводилось.

• Метастатический рак молочной железы (C50): в комбинации с трастузумабом и доцетакселом при метастатическом или местно-рецидивирующем неоперабельном РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 при отсутствии ранее проводимой HER2-специфичной терапии или химиотерапии по поводу метастатического заболевания (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Неметастатический рак молочной железы (C50): в комбинации с трастузумабом и химиотерапией в качестве неоадъювантной терапии при местно-распространенном, отечно-инфильтративном или раннем (первично операбельном) РМЖ (диаметр опухоли более 2 см или с поражением лимфоузлов) с гиперэкспрессией HER2 в составе полной схемы лечения раннего РМЖ (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Неметастатический рак молочной железы (C50): в комбинации с трастузумабом и химиотерапией в качестве адъювантной терапии раннего (первично-операбельного) РМЖ с гиперэкспрессией HER2 с высоким риском рецидива (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к пертузумабу.

• Нарушение функции левого желудочка (снижение ФВЛЖ); состояния, способные нарушать функцию левого желудочка (неконтролируемая артериальная гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, серьезные нарушения сердечного ритма).
• Предшествующая терапия антрациклинами или лучевая терапия на область грудной клетки.
• Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) — повышенный риск развития диареи.

Беременность. В доклинических исследованиях пертузумаба у яванских макак в период органогенеза были выявлены задержка развития почек, маловодие и гибель плода. Таким образом, применение пертузумаба во время беременности может навредить плоду, согласно данным доклинических исследований препарата и в силу его механизма действия. Женщины с детородным потенциалом, получающие пертузумаб, и мужчины, ведущие половую жизнь с женщинами с детородным потенциалом и получающие пертузумаб, должны использовать эффективные методы контрацепции на фоне применения препарата и в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

Лактация. Поскольку человеческий иммуноглобулин G (IgG) выделяется с грудным молоком человека и вероятность всасывания и вреда для ребенка неизвестны, необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии пертузумабом, сравнив пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Специальных исследований фертильности у животных для оценки эффектов пертузумаба не проводилось. В исследованиях токсичности при многократном введении препарата, проведенных у яванских макак, не было сделано определенных выводов о нежелательном воздействии на репродуктивные органы самцов. Не наблюдалось нежелательных реакций у половозрелых самок яванских макак, получавших пертузумаб.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые): до начала лечения необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2 (3+ балла по IHC и/или степень амплификации ≥2,0 по ISH). Нагрузочная доза пертузумаба составляет 840 мг и вводится внутривенно инфузионно-капельно в течение 60 минут. Далее каждые 3 недели вводится поддерживающая доза пертузумаба (420 мг) в виде 30–60-минутной инфузии. После завершения каждой инфузии рекомендуется наблюдение за пациентом в течение 30–60 минут. Препарат вводят только внутривенно капельно; внутривенно струйно или болюсно вводить нельзя. Пертузумаб и трастузумаб применяются последовательно (в любой последовательности); пациентам, получающим таксаны, пертузумаб и трастузумаб следует вводить до введения таксана.

Метастатический РМЖ: при появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности лечение пертузумабом в комбинации с трастузумабом и доцетакселом следует прекратить. Лечение пертузумабом и трастузумабом можно продолжать и в случае отмены доцетаксела.

Неметастатический РМЖ (неоадъювантная терапия): препарат рекомендуется вводить в течение 3–6 циклов в комбинации с трастузумабом и химиотерапией в соответствии с выбранной схемой лечения.

Неметастатический РМЖ (адъювантная терапия): пертузумаб следует вводить в комбинации с трастузумабом до момента, когда общая продолжительность терапии составит 1 год (максимум 18 циклов), или до прогрессирования заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности — в зависимости от того, что произойдет раньше.

Пропуск дозы: при интервале между введениями <6 недель следует как можно быстрее ввести препарат в/в в дозе 420 мг, не дожидаясь следующего планового введения; при интервале ≥6 недель следует ввести препарат в нагрузочной дозе 840 мг путем в/в капельной инфузии в течение 60 минут, затем продолжить введение в поддерживающей дозе 420 мг каждые 3 недели.

Особые группы: коррекция дозы у пациентов 65 лет и старше и у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Эффективность и безопасность у пациентов с нарушением функции печени не изучались. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Инфекции и инвазии

Назофарингит — Очень часто

Паронихия — Часто

Инфекция верхних дыхательных путей — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия — Очень часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Инфузионная реакция — Очень часто

Гиперчувствительность, гиперчувствительность к лекарственному препарату — Часто

Анафилактическая реакция — Нечасто

Синдром высвобождения цитокинов — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Синдром лизиса опухоли — Редко

Психические нарушения

Бессонница — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия, головная боль, дисгевзия, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, парестезия — Очень часто

Нарушения со стороны органа зрения

Гиперсекреторное слезоотделение — Очень часто

Нарушения со стороны сердца

Нарушение функции левого желудочка — Часто

Застойная сердечная недостаточность — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Прилив жара — Очень часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель, эпистаксис, одышка — Очень часто

Интерстициальная болезнь легких, плевральный выпот — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея, рвота, стоматит, тошнота, запор, диспепсия, боль в животе — Очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция, сыпь, поражения ногтя, зуд, сухость кожи — Очень часто

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Миалгия, артралгия, боль в конечности — Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Воспаление слизистых оболочек, периферический отек, пирексия, усталость, астения — Очень часто

Озноб, боль, отек — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Максимальная переносимая доза не установлена. Однократные дозы, превышающие 25 мг/кг (1727 мг), не изучались.

Лечение. В случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью обнаружения признаков или симптомов нежелательных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.

Трастузумаб, доцетаксел, паклитаксел, гемцитабин, капецитабин, карбоплатин, эрлотиниб

Признаков фармакокинетического взаимодействия между пертузумабом и трастузумабом, доцетакселом, паклитакселом, гемцитабином, капецитабином, карбоплатином и эрлотинибом не выявлено.

Нарушение функции левого желудочка. На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая пертузумаб, наблюдалось снижение ФВЛЖ. Частота симптоматической систолической дисфункции левого желудочка (застойная сердечная недостаточность) была выше при применении пертузумаба в комбинации с трастузумабом и препаратом химиотерапии. У пациентов, ранее получавших антрациклины или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения ФВЛЖ может быть выше. ФВЛЖ следует оценить перед началом лечения и регулярно определять на фоне лечения (однократно при неоадъювантной терапии и каждые 12 недель при адъювантной терапии или при лечении метастатического заболевания). При одновременном назначении пертузумаба и антрациклинов следует ожидать более высокого риска кардиотоксичности, чем при их последовательном введении.

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций, в том числе с летальным исходом, было связано с применением пертузумаба. Следует тщательно наблюдать за пациентом на протяжении первой инфузии и в течение 60 минут после ее окончания, а также при последующих инфузиях и в течение 30–60 минут после их окончания. При развитии клинически значимой реакции следует замедлить скорость инфузии или прервать ее.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии. Тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и реакции с летальным исходом, наблюдались на фоне терапии пертузумабом. Терапию следует отменить без дальнейшего возобновления в случае развития реакции гиперчувствительности (анафилаксии), бронхоспазма или острого респираторного дистресс-синдрома 4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE.

Фебрильная нейтропения. У пациентов, получающих терапию пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, повышен риск развития фебрильной нейтропении, особенно в течение первых 3 циклов терапии. Более высокая частота фебрильной нейтропении была связана с более высокой частотой мукозита и диареи, в связи с чем следует рассмотреть возможность симптоматического лечения мукозита и диареи.

Диарея. Применение пертузумаба может приводить к развитию тяжелой диареи, наиболее часто при применении в комбинации с препаратами таксанового ряда. Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) имеют более высокий риск развития диареи.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата и номер серии.

Пертузумаб оказывает небольшое влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Однако некоторые нежелательные реакции (такие как нейропатия, головокружение и прочие) могут оказывать негативное влияние на эту способность. Пациентам, у которых отмечаются данные нежелательные реакции, рекомендовано воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами до полного исчезновения симптомов.