Пентоксифиллин (Pentoxifylline)

1 мл раствора содержит действующее вещество: пентоксифиллин - 20,0 мг, вспомогательные вещества: натрия хлорид - 6,0 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат - 0,1 мг, 1 М раствор натрия гидроксида - до pH 6,0 - 8,0, вода для инъекций - до 1 мл.

Прозрачная бесцветная или слегка окрашенная жидкость.

Пентоксифиллин уменьшает вязкость крови и улучшает реологические свойства крови (текучесть) за счет:

• улучшения нарушенной деформируемости эритроцитов;
• уменьшения агрегации тромбоцитов и эритроцитов;
• снижения концентрации фибриногена;
• снижения активности лейкоцитов и уменьшения адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов.

Пентоксифиллин - производное ксантина. Механизм его действия связан с ингибированием фосфодиэстеразы и накоплением циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетках гладкой мускулатуры сосудов и форменных элементах крови. Оказывая слабое миотропное сосудорасширяющее действие, пентоксифиллин несколько уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление и незначительно расширяет коронарные сосуды. Пентоксифиллин обладает слабым положительным инотропным эффектом на сердце. Улучшает микроциркуляцию в зонах нарушенного кровообращения. Лечение препаратом приводит к улучшению симптоматики нарушений мозгового кровообращения. При окклюзионных заболеваниях периферических артерий применение пентоксифиллина приводит к удлинению дистанции ходьбы, устранению ночных судорог в икроножных мышцах и исчезновению болей в покое.

Распределение

Пентоксифиллин имеет большой объем распределения (168 л после 30-минутной инфузии 200 мг) и высокий клиренс, составляющий примерно 4500 - 5100 мл/мин. Пентоксифиллин и его метаболиты не связываются с белками плазмы крови.

Метаболизм

Пентоксифиллин интенсивно метаболизируется в эритроцитах и печени. Концентрация основного активного метаболита 1-(5-гидроксигексил)-3,7-диметилксантина (метаболит I) в плазме крови в два раза превышает концентрацию исходного пентоксифиллина. Метаболит I находится с пентоксифиллином в обратимом биохимическом редокс- равновесии. Поэтому пентоксифиллин и метаболит I рассматриваются вместе как активная единица. Вследствие этого доступность активной субстанции значительно больше.

Выведение

Период полувыведения пентоксифиллина после внутривенного введения составляет 1,6 ч. Пентоксифиллин полностью метаболизируется и более 90 % выводится через почки в форме неконъюгированных водорастворимых метаболитов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек выведение метаболитов замедляется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения пентоксифиллина удлиняется и абсолютная биодоступность увеличивается.

Препарат Пентоксифиллин показан к применению у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет:

• Окклюзионная болезнь периферических артерий атеросклеротического или диабетического генеза (например, перемежающаяся хромота, диабетическая ангиопатия).
• Трофические нарушения (например, трофические язвы голеней, гангрена).
• Нарушения мозгового кровообращения (последствия церебрального атеросклероза, как, например, снижение концентрации внимания, головокружение, ухудшение памяти), ишемические и постинсультные состояния.
• Нарушения кровообращения в сетчатой и сосудистой оболочке глаза.
• Отосклероз, дегенеративные изменения на фоне патологии сосудов внутреннего уха и снижения слуха.

• Гиперчувствительность к пентоксифиллину, другим метилксантинам или к любому из вспомогательных веществ.
• Массивные кровотечения (риск усиления кровотечения).
• Обширные кровоизлияния в сетчатую оболочку глаза (риск усиления кровотечения).
• Кровоизлияния в головной мозг.
• Острый инфаркт миокарда.
• Возраст до 18 лет.
• Беременность (недостаточно данных).
• Период грудного вскармливания (недостаточно данных).

• Тяжелые нарушения ритма сердца (риск ухудшения аритмии);
• артериальная гипотензия (риск дальнейшего снижения артериального давления, см. раздел «Способ применения и дозы»);
• высокий риск снижения артериального давления (в том числе, при тяжелой ишемической болезни сердца или гемодинамически значимых стенозах сосудов головного мозга);
• хроническая сердечная недостаточность;
• нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) (риск кумуляции и повышенный риск развития побочных эффектов, см. раздел «Способ применения и дозы»);
• тяжелые нарушения функции печени (риск кумуляции и повышенный риск побочных эффектов, см. раздел «Способ применения и дозы»);
• недавно перенесенные оперативные вмешательства;
• повышенный риск развития кровотечений (например, при нарушениях в системе свертывания крови (риск развития более тяжелых кровотечений), см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• одновременное применение с антикоагулянтами (в том числе, непрямыми антикоагулянтами [антагонистами витамина К]) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• одновременное применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов (клопидогрел, эптифибатид, тирофибан, эпопростенол, илопрост, абциксимаб, анагрелид, нестероидные противовоспалительные средства [кроме селективных ингибиторов циклооксигеназы-2], ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• одновременное применение с гипогликемическими средствами (инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь) (см. раздел Взамодейтсвие с другими лекарственными средствами»);
• одновременное применение с ципрофлоксацином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• одновременное применение с теофиллином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Беременность

Применение пентоксифиллина во время беременности противопоказано ввиду недостаточности данных по эффективности и безопасности применения пентоксифиллина у беременных пациенток.

Период грудного вскармливания

Пентоксифиллин проникает в грудное молоко в незначительных количествах.

При необходимости применения препарата следует прекратить грудное вскармливание (учитывая отсутствие опыта применения).

Данные отсутствуют.

Доза и способ применения определяются тяжестью нарушений кровообращения, а также на основе индивидуальной переносимости препарата.

Дозировка устанавливается врачом в соответствии с индивидуальными особенностями пациента.

Режим дозирования

Взрослые

Обычная доза составляет две внутривенные инфузии в день (утром и днем), каждая из которых содержит 200 мг пентоксифиллина (2 ампулы по 5 мл) или 300 мг пентоксифиллина (3 ампулы по 5 мл) в 250 мл или 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или раствора Рингера.

Совместимость с другими инфузионными растворами должна тестироваться отдельно; использовать можно только прозрачные растворы.

100 мг пентоксифиллина должны вводиться, по меньшей мере, в течение 60 минут.

В зависимости от сопутствующих заболеваний (сердечная недостаточность) может возникнуть необходимость в уменьшении вводимых объемов. В таких случаях рекомендуется использовать специальный инфузатор для контролируемой инфузии.

После дневной инфузии может быть назначено дополнительно 2 таблетки пентоксифиллина. Если две инфузии разделены более длительным интервалом, то одна таблетка пентоксифиллина из дополнительно назначенных двух, может быть принята ранее (приблизительно в полдень).

Если, в силу клинических условий, выполнение внутривенной инфузии возможно лишь один раз в день, дополнительно после нее может быть назначено 3 таблетки пентоксифиллина (2 таблетки - в полдень и 1 - вечером).

Длительная внутривенная инфузия пентоксифиллина в течение 24 часов показана в более тяжелых случаях, особенно у пациентов с сильными болями в покое, с гангреной или трофическими язвами (III - IV стадии по Фонтену).

Доза пентоксифиллина, вводимая парентерально в течение 24 часов, как правило, не должна превышать 1200 мг, при этом индивидуальная доза может быть подсчитана по формуле: 0,6 мг пентоксифиллина на кг массы тела в час. Суточная доза, подсчитанная таким образом, будет составлять 1000 мг пентоксифиллина для пациента массой 70 кг и 1150 мг пентоксифиллина для пациента массой 80 кг.

Внутриартериально - сначала в дозе 100 мг в 20 - 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, а в последующие дни - по 200 - 300 мг в 30 - 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (скорость введения - 10 мг/мин).

При выраженном атеросклерозе сосудов головного мозга препарат нельзя вводить в сонную артерию.

Максимальная разовая доза - 400 мг.

Максимальная суточная доза - 1200 мг.

Курс лечения 1 — 3 месяца.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста может потребоваться уменьшение дозы (повышение биодоступности и снижение скорости выведения).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) необходимо снизить дозировку на 30 - 50 %, что зависит от индивидуальной переносимости препарата пациентом.

Пациенты с нарушением функции печени

При применении препарата Пентоксифиллин у пациентов с тяжелым нарушением функции печени следует соблюдать осторожность, возможное снижение дозы необходимо проводить с учетом индивидуальной переносимости препарата.

Пациенты с низким артериальным давлением

Лечение может быть начато малыми дозами у пациентов с низким артериальным давлением, а также у лиц, находящихся в группе риска ввиду возможного снижения давления (пациенты с тяжелой формой ишемической болезни сердца или с гемодинамически значимыми стенозами сосудов головного мозга). В этих случаях доза может быть увеличена только постепенно.

Дети

Безопасность и эффективность пентоксифиллина у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Способ применения

Внутривенно, внутриартериально.

Частота нежелательных реакций была определена в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥ 1/10 случаев), часто (≥ 1/100 и < 1/10 случаев), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100 случаев), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000 случаев), очень редко (< 1/10000 случаев), частота неизвестна - невозможно оценить частоту исходя из имеющихся данных.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко: тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, панцитопения.

Редко: кровотечения (в т.ч. носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из мочевыводящих путей и др.).

Частота неизвестна: лейкопения/нейтропения, гипофибриногенемия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Очень редко: тяжелые, происходящие в течение нескольких минут после введения пентоксифиллина анафилактические или анафилактоидные реакции, отек Квинке, бронхоспазм, анафилактический шок.

Психические нарушения

Нечасто: повышенная возбудимость, бессонница.

Частота неизвестна: тревога.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: головокружение, тремор, головная боль.

Очень редко: парестезия, судороги, внутричерепное кровоизлияние, асептический менингит.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: нарушение зрения, конъюнктивит.

Очень редко: кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, отслоение сетчатой оболочки глаза.

Частота неизвестна: скотома.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: нарушение ритма сердца, тахикардия.

Редко: стенокардия, одышка.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: гиперемия кожи лица.

Редко: снижение артериального давления, периферические отеки.

Очень редко: повышение артериального давления.

Желудочно-кишечные нарушения

Часто: тошнота, рвота, вздутие живота, чувство тяжести в желудке, диарея.

Частота неизвестна: ксеростомия, анорексия, атония кишечника, запор, гиперсаливация.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: внутрипеченочный холестаз, повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Частота неизвестна: повышение активности щелочной фосфатазы.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: кожный зуд, эритема, крапивница.

Очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, повышенное потоотделение.

Частота неизвестна: кожная сыпь, повышенная ломкость ногтей.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Нечасто: повышение температуры тела.

Симптомы: слабость, головокружение, выраженное снижение артериального давления, тахикардия, сонливость, потеря сознания, тонико-клонические судороги, повышенная нервная возбудимость, гипертермия, арефлексия, признаки желудочно-кишечного кровотечения (рвота типа «кофейной гущи»).

Лечение: симптоматическое, направленное на поддержание функции дыхания и артериального давления. Судороги купируют введением диазепама.

При появлении первых признаков передозировки немедленно прекращают введение препарата. Обеспечивают более низкое положение головы и верхней части туловища.

Гипотензивные препараты

Пентоксифиллин повышает риск развития артериальной гипотензии при одновременном применении с гипотензивными средствами (например, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)) или другими лекарственными средствами, обладающими потенциальным антигипертензивным эффектом (например, нитраты).

Лекарственные препараты, влияющие на свертывающую систему крови

Пентоксифиллин может усиливать действие лекарственных средств, влияющих на свертывающую систему крови (прямые и непрямые антикоагулянты, тромболитики, антибиотики (такие как цефалоспорины)).

При совместном применении пентоксифиллина и непрямых антикоагулянтов (антагонистов витамина К) в постмаркетинговых исследованиях отмечались случаи усиления антикоагулянтного действия (риск развития кровотечений). Поэтому в начале применения пентоксифиллина или изменении его дозы рекомендуется контролировать степень выраженности антикоагулянтного действия у пациентов, принимающих данную комбинацию препаратов, например, проводить регулярный контроль МНО (международное нормализованное отношение).

Кеторолак

При одновременном применении пентоксифиллина с кеторолаком повышается риск кровотечений и/или удлинения протромбинового времени. Совместное назначение данных препаратов нежелательно.

Циметидин

Циметидин повышает концентрацию пентоксифиллина и активного метаболита I в плазме крови (риск возникновения побочных эффектов).

Другие ксантины

Совместное назначение с другими ксантинами может приводить к чрезмерному нервному возбуждению пациентов.

Гипогликемические препараты (инсулин и гипогликемические препараты для приема внутрь)

Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться при одновременном применении пентоксифиллина (повышенный риск развития гипогликемии). Необходим строгий контроль состояния таких пациентов, включая регулярный гликемический контроль.

Теофиллин

У некоторых пациентов при одновременном применении пентоксифиллина и теофиллина отмечается увеличение концентрации теофиллина в крови. В дальнейшем это может приводить к увеличению или усилению побочных действий, связанных с теофиллином.

Ципрофлоксацин

У некоторых пациентов при одновременном применении пентоксифиллина и ципрофлоксацина отмечается увеличение концентрации пентоксифиллина в плазме крови. В дальнейшем это может приводить к увеличению или усилению побочных действий, связанных с применением данной комбинации.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов

При одновременном применении пентоксифиллина с ингибиторами агрегации тромбоцитов (клопидогрел, эптифибатид, тирофибан, абциксимаб, эпопростенол, илопрост, анагрелид, нестероидные противовоспалительные препараты НПВП [кроме селективных ингибиторов циклооксигеназы-2], ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол) возможно развитие потенциального аддитивного действия, увеличивающего риск развития кровотечения. Поэтому из-за риска развития кровотечения следует с осторожностью применять пентоксифиллин одновременно с вышеперечисленными ингибиторами агрегации тромбоцитов.

Лечение следует проводить под контролем артериального давления.

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства, назначение больших доз пентоксифиллина может вызвать выраженную гипогликемию (может потребоваться коррекция доз гипогликемических средств и проведение гликемического контроля).

При применении одновременно с антикоагулянтами необходим контроль показателей свертывания крови.

У пациентов, перенесших недавно оперативное вмешательство, необходим регулярный контроль гемоглобина и гематокрита.

Пациентам с низким и нестабильным артериальным давлением, а также у пациентов с выраженным атеросклерозом коронарных и/или церебральных артерий, т.к. в последнем случае дополнительное снижение артериального давления может приводить к ухудшению кровоснабжения сердца и/или мозга, необходимо уменьшить дозу препарата.

У пациентов пожилого возраста может потребоваться уменьшение дозы (повышение биодоступности и снижение скорости выведения).

Курение может снижать терапевтическую эффективность препарата.

Совместимость раствора пентоксифиллина с другими инфузионными растворами следует проверять в каждом конкретном случае.

При проведении внутривенных инфузий пациент должен находиться в положении лежа. Дети

Безопасность и эффективность пентоксифиллина у детей в возрасте до 18 лет изучены недостаточно.

Вспомогательные вещества

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 20 мг/мл, то есть, по сути, не содержит натрия.

Учитывая возможные нежелательные реакции (например, головокружение) следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

По 5 мл в ампулы нейтрального стекла марки НС-3 или 1 -го гидролитического класса.

По 5 ампул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки, изготовленной из полимерных материалов.

1 или 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не применять после истечения срока годности.