Пембронекст (Pembronext)

1 мл раствора содержит:

действующее вещество: пембролизумаб 25,0мг;

вспомогательные вещества: сахароза - 70,00 мг, L-Гистидин - 1,55 мг, полисорбат 80- 0,20 мг; хлористоводородная кислота - q.s., вода для инъекций до 1 мл.

Прозрачный или опалесцирующий от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

Пембролизумаб - это гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором PD4 и его лигандами PD-L1 и PD-L2.

Пембролизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4 каппа с молекулярной массой около 149 кДа.

PD-1 - это рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.

Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет. Антиангиогенный эффект ленватиниба (мультикиназный ингибитор) в комбинации с реактивацией противоопухолевого эффекта пембролизумаба (анти-PD-l) приводит к большей активации Т-клеток в микроокружении опухоли, что помогает преодолеть первичную и приобретенную устойчивость к иммунотерапии и может улучшить ответ опухоли по сравнению с терапией только одним из действующих веществ.

В доклинических моделях на мышах ингибиторы PD-1 в комбинации с мультикиназными ингибиторами продемонстрировали повышенную противоопухолевую активность по сравнению с терапией только одним из действующих веществ.

На основании данных моделирования зависимости доз/экспозиция, проведенного для оценки эффективности и безопасности пембролизумаба, отсутствуют клинически значимые различия в эффективности и безопасности между режимами дозирования 200 мг или 2мг/кг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель.

В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб в режиме 2 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, независимо от применяемого режима дозирования наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA- ER+-)CD4+-m СВ8+Т-клеток без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.

Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2993 пациентов с различными видами злокачественных опухолей, получавших препарат в дозировках от 1 до 10 мг/кг каждые 2 недели от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели или 200 мг каждые 3 недели.

Не было обнаружено клинически значимых различий в фармакокинетике пембролизумаба среди изученных показаний.

Всасывание

Пембролизумаб вводится внутривенно, поэтому немедленно и полностью становится биодоступным.

Распределение

В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, объем распределения пембролизумаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 6,0 л; коэффициент вариации (CV:20 %). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.

Метаболизм

Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм не влияет на его клиренс.

Выведение

Клиренс пембролизумаба (CV примерно на 23 % ниже (среднее геометрическое 195 мл/сут (40 %)) после достижения максимального изменения в равновесном состоянии по сравнению с первой дозой (252 мл/сут (37 %)); это снижение клиренса с течением времени не считается клинически значимым. Среднее геометрическое значение (CV%)для конечного периода полувыведения (Т1/2) составляет 22 дня (32 %).

При повторном введении каждые 3 недели равновесные концентрации пембролизумаба достигались к 16 неделе, при этом системное накопление было в 2,1 раза выше. Максимальная концентрация (Сmах), минимальная концентрация перед введение следующей дозы (Cmin) и площадь под кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии (AUCss) пембролизумаба возрастали пропорционально дозе при введении от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень печеночной недостаточности, масса опухоли. Взаимосвязь между массой тела и клиренсом подтверждает использование фиксированного режима дозирования или режима дозирования в зависимости от массы тела для обеспечения адекватного и схожего контроля экспозиции. Концентрации пембролизумаба при режиме дозирования в зависимости от массы тела 2 мг/кг каждые 3 недели у пациентов детского возраста (от 2 до 17 лет) сопоставимы с таковыми у взрослых при таком же режиме дозирования.

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (60 ≤ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <90мл/мин/1,73 м²) или умеренной (30≤ СКФ <60мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ > 90 мл/мин/1,73 м²). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или умеренной почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15 ≤ СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) исследования по применению пембролизумаба не проводили (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность

Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (концентрация общего билирубина (ОБ) от 1,0до 1,5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или активность аспартатаминотрансферазы (ACT) выше ВГН) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность ACT ≤ ВГН). Не обнаружено клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени и с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ от 1,5 до 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжелой (концентрация ОБ >3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степени исследования по применению пембролизумаба не проводили (см. «Способ применения и дозы»).

Меланома

Пембролизумаб показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

Пембролизумаб в виде монотерапии показан в качестве адъювантной терапии после хирургического лечения у взрослых пациентов с меланомой III стадии с поражением лимфатических узлов.

Немелкоклеточный рак легкого

Пембролизумаб показан в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и пеметрексед в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK). Пембролизумаб показан в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или альбумин- стабилизированным нанодисперсным паклитакселом в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.

Пембролизумаб показан в качестве монотерапии 1-ой линии у взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с экспрессией PD-L1 TPS ≥ 1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, при отсутствии мутаций в генах EGFR или ALK.

Пембролизумаб показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-LJ TPS ≥ 1 % опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, которые ранее получали терапию, включающую препараты платины. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию прежде, чем им будет назначено лечение пембролизумабом.

Рак головы и шеи

Пембролизумаб показан в качестве монотерапии 1-ой линии у взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS)) CPS≥ 1.

Пембролизумаб показан в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и 5-фторурацил (5-ФУ), в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) с экспрессией PD-L1 CPS≥ 1.

Пембролизумаб показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим ПРГШ с экспрессией PD-L1 TPS≥50% и прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины.

Классическая лимфома Ходжкина

Пембролизумаб показан в качестве монотерапии для лечения взрослых и детей в возрасте от 3 лет и старше с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (кЛХ) после выполнения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) или после одной и более предшествующей линий терапии при наличии противопоказаний к выполнению аутоТГСК.

Уротелиальный рак

Пембролизумаб показан для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, у которых невозможно проведение химиотерапии, включающей цисплатин, с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (corrbined positive score, CPS)≥ 10) по данным валидированного теста, а также у пациентов, которым невозможно проведение химиотерапии любыми препаратами платины, независимо от экспрессии PD-L1.

Пембролизумаб в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины.

Пембролизумаб показан для лечения взрослых пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (РМП) высокого риска при отсутствии ответа на терапию БЦЖ, при наличии карциномы insitu (CIS) с папиллярной опухолью и без, которым не может быть проведена цистэктомия или отказавшимся от ее выполнения.

Рак пищевода

Пембролизумаб показан в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины и фторпиримидина в качестве 1 -ой линии терапии у взрослых пациентов с местнораспространенным неоперабельным или метастатическим раком пищевода, или HER-2 негативной аденокарциномой пищеводно-желудочного перехода (опухоли с центром от 1 до 5 см выше пищеводно-желудочного перехода) с экспрессией PD-L1 CPS≥ 10.

Злокачественные новообразования с высоким уровнем микросателлитной нестабильности

Пембролизумаб в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельными или метастатическими злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H), включая нарушения системы репарации ДНК (dMMR), при прогрессировании заболевания после предшествующей терапии в случае отсутствия удовлетворительных альтернативных вариантов лечения.

Колоректальный рак

Пембролизумаб показан в качестве монотерапии 1-ой линии у взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим колоректальным раком (КРР) с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или нарушениями системы репарации ДНК (dMVR).

Рак шейки матки

Пембролизумаб показан в комбинации с химиотерапией с бевацизумабом или без него для лечения взрослых пациентов со стойким, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с экспрессией PD-L1 (CPS≥ 1) по данным валидированного теста.

Пембролизумаб в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с экспрессией PD-L1 (CPS≥ 1) по данным валидированного теста при прогрессировании заболевания на фоне или после проведения химиотерапии.

Почечно-клеточный рак

Пембролизумаб показан в комбинации с акситинибом в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с распространенным почечночслеточным раком (ПКР).

Пембролизумаб показан в комбинации с ленватинибом в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с распространенным ПКР.

Пембролизумаб в качестве монотерапии показан для адъювантной терапии у взрослых пациентов с ПКР при среднечвысоком или высоком риске рецидива (см. «Способ применения и дозы» раздел «Отбор пациентов») после нефрэктомии или после нефрэктомии и резекции метастатических поражений.

Рак эндометрия

Пембролизумаб показан в комбинации с ленватинибом для лечения взрослых пациентов с распространенным раком эндометрия в случае отсутствия высокой микросателлитной нестабильности (MST-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR) с прогрессированием заболевания после предшествующей системой терапии в любом режиме, которым не показано хирургическое лечение или лучевая терапия.

Плоскоклеточный рак кожи

Пембролизумаб показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком кожи (ПКРК) или местнораспространенным ПКРК, который не может быть излечен хирургическим методом или лучевой терапией.

Тройной негативный рак молочной железы

Пембролизумаб показан в комбинации с химиотерапией для лечения взрослых пациентов с неоперабельным местно-рецидивирующим или метастатическим тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ) с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 10) по данным валидированного теста.

• Тяжелая гиперчувствительность к пембролизумабу или к другим компонентам препарата.
• Почечная недостаточность тяжелой степени.
• Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени.
• Возраст до 18 лет (при лечении кЛХ - менее Злет).
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

У пациентов, получавших пембролизумаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом (см. «Особые указания»).

Беременность

Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее, в моделях беременности мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности организма матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Человеческий иммуноглобулин G4 (IgG4) проникает через плацентарный барьер, а так как пембролизумаб является IgG4, потенциально он может передаваться через плаценту от матери к развивающемуся плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 месяцев после последней инфузии пембролизумаба.

Период грудного вскармливания

Нет данных о выделении пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.

Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то, что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, при исследовании токсичности повторных доз у обезьян в сроки 1 и 6 месяцев не было обнаружено заметного влияния на репродуктивные органы самцов и самок.

Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей.

Отбор пациентов

Если указано в показании к применению, пациентов для лечения пембролизумабом следует отбирать на основании положительной экспрессии PD-L1, статуса опухоли MSI-H или dMMR (см. «Показания к применению»).

Экспрессию PD-L1 следует определять с помощью набора реагентов «PD-L1 IHC 22СЗ рhаmDХ» или аналогичного набора.

Статус опухоли MSI-H или dMMR следует определять с помощью валидированного теста. Поскольку у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности влияние предшествующей химиотерапии на результаты тестирования статус MSI-H или dMMR не определено, у таких пациентов рекомендуется проводить тестирование на данные показатели на материале первичной опухоли, полученном до начала химиотерапии темозоломидом.

При применении пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с ПКР к категории средневысокого риска были отнесены опухоли стадии рТ2 с 4-й степенью дифференцировки или наличием саркоматоидного компонента а также опухоли стадии рТ3 с любой степенью дифференцировки без поражения лимфоузлов (N0) и без отдаленных метастазов (М0). К категории высокого риска были отнесены опухоли стадии рТ4 с любой степенью дифференцировки, N0 и М0, а также опухоли любой стадии рТ с любой степенью дифференцировки с поражением лимфоузлов и М0. К категории Ml NED (без признаков заболевания) были отнесены пациенты с метастатическим раком, которым была проведена полная резекция первичной опухоли и метастатических поражений.

Доза

Рекомендованная доза пембролизумаба у взрослых пациентов составляет 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель, вводимые внутривенно (в/в) в виде 30-минутной инфузии.

При комбинированной терапии следует смотреть инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов. При введении пембролизумаба как части комбинированной внутривенной химиотерапии пембролизумаб следует вводить первым.

Для пациентов с ПКР, получающих лечение пембролизумабом в комбинации с акситинибом, следует ознакомиться с режимом дозирования акситиниба в инструкции по медицинскому применению. В случае совместного применения акситиниба с пембролизумабом увеличение дозы акситиниба выше начальной дозы 5 мг можно рассматривать с интервалом 6 или более недель.

Для пациентов с раком эндометрия и ПКР, получающих лечение пембролизумабом в комбинации с ленватинибом, рекомендуемая начальная доза ленватиниба составляет 20 мг перорально один раз в сутки до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Лечение пембролизумабом проводят до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли). Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.

Адъювантную терапию у пациентов с меланомой или ПКР пембролизумабом проводят вплоть до одного года, или до рецидива заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности.

Временная или полная отмена лечения

Не рекомендуется уменьшение дозы пембролизумаба. Временно или полностью отменяют лечение пембролизумабом для управления нежелательными реакциями в соответствии с Таблицей 1.

Таблица L Рекомендуемые изменения дозы (см. «Особые указания»)

Примечание: оценки токсичности приведены согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4):

*При невозможности снижения дозы кортикостероидов ≤ 10 мг преднизона или аналога в сутки в течение 12 недель, или если токсичность, связанная с лечением, не снижена до 0-1 степени тяжести в течение 12 недель после введения последней дозы пембролизумаба, то лечение пембролизумабом должно быть отменено.

У пациентов с кЛХ с гематологической токсичностью 4степени следует временно отменить лечение пембролизумабом до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести.

У пациентов с ПКР, получающих лечение пембролизумабом в комбинации с акситинибом:

• Если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥ 3 раз, но ниже ВГН < 10 раз без концентрации ОБ выше ВГН ≥ 2 раз, временно отменить лечение и пембролизумабом, и акситинибом, до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести. Рассмотреть возможность терапии кортикостероидами. Рассмотреть возможность повторного применения одного лекарственного препарата или последовательного повторного применения обоих лекарственных препаратов после разрешения этих нежелательных реакций. В случае повторного применения акситиниба рассмотреть возможность уменьшения дозы в соответствии с инструкцией по медицинскому применению акситиниба.
• Если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥ 10 раз или выше ВГН > 3 раз с концентрацией ОБ выше ВГН ≥ 2 раз, отменить лечение и пембролизумабом, и акситинибом и рассмотреть возможность терапии кортикостероидами.

Для управления нежелательными реакциями при применении пембролизумаба в комбинации с ленватинибом рекомендуется по необходимости прервать прием одного или обоих лекарственных препаратов или снизить дозу или отменить применение ленватиниба. Следует ознакомиться с рекомендациями по управлению нежелательными реакциями ленватиниба в инструкции по медицинскому применению ленватиниба. Снижение дозы пембролизумаба не рекомендуется.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (≥ 65лет)

Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥ 65лет) и более молодыми пациентами (<65лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение пембролизумабом у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Лечение пембролизумабом у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени не изучалось.

Меланома глаза

Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения пембролизумаба у пациентов с меланомой глаза.

Дети

Рекомендованная доза пембролизумаба для лечения детей с кЛХ составляет 2 мг/кг (максимум до 200 мг), вводимая внутривенно (в/в) в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

Способ применения

Пембролизумаб следует вводить внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут.

Инструкция по приготовлению и введению раствора для инфузий. Приготовление и введение

Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать. Не встряхивать.

• Необходимо довести температуру флакона с препаратом до комнатной температуры. Не нагревайте флакон на открытом огне или водяной бане.
• Флакон с препаратом до разведения может находиться вне холодильника (при температуре не более 25 °C) в течение 24 часов.
• Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом использовать нельзя.
• Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) пембролизумаба и перенести в инфузионный мешок, содержащий 0,9 % раствор хлорида натрия или 5 % раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок.
• Приготовленный инфузионный раствор не замораживать.
• Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае, если разведенный раствор пембролизумаба не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно в течение до 24 часов. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до завершения инфузии не должно превышать в сумме 96часов. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры.
• Разведенный раствор может содержать полупрозрачные или белые белковые частицы. Инфузионный раствор вводят внутривенно в течение 30 минут через систему для внутривенного введения с использованием стерильного апирогенного с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0,2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого к инфузионной системе.
• Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят пембролизумаб.
• Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

Краткий обзор профиля безопасности

Применение пембролизумаба наиболее часто связывают с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после начала соответствующей терапии или после прекращения использования пембролизумаба (см. далее «Описание некоторых нежелательных реакций»). На основании всех зарегистрированных нежелательных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи.

Пембролизумаб в качестве монотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии изучалась в клинических исследованиях у 7148 пациентов с распространенной меланомой, меланомой 3-й стадии после хирургического лечения (адъювантная терапия), НМЛР, кЛХ, уротелиальным раком, раком головы и шеи, злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности или адъювантной терапией ПКР в четырех режимах дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели). В этой популяции пациентов медиана времени наблюдения составила 7,9 месяца (диапазон от 1 дня до 39 месяцев), и наиболее частыми нежелательными реакциями при применении пембролизумаба были усталость (31 диарея (22 34) и тошнота (21 %). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные нежелательные реакции и тяжелые инфузионные реакции (см. «Особые указания»). Частота возникновения иммуноопосредованных нежелательных реакций была 36,1 % для всех степеней и 8,9 % для степеней 3-5 для монотерапии пембролизумабом при адъювантном лечении (n=1480) и 24,2% для всех степеней и 6,4 % для степеней 3-5 в терапии метастатических форм рака (n=5375). Не было обнаружено новых иммуноопосредованных нежелательных реакций при адъювантном лечении.

Пембролизумаб в комбинации с химиотерапией (см. раздел «Способ применения и дозы»). При применении пембролизумаба в комбинации перед началом лечения ознакомьтесь с инструкцией по применению соответствующих компонентов комбинированной терапии. Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с химиотерапией изучалась в клинических исследованиях у 3123 пациентов с НМРЛ, ПРГШ, раком пищевода, ТНРМЖ или раком шейки матки в режимах дозирования 200 мг, 2 мг/кг массы тела или 10мг/кг массы тела каждые 3 недели. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были анемия (55 %), тошнота (54 %). усталость (38 %), нейтропения (36 %), запор (35 алопеция (35 %), диарея (34 рвота (28 %) и снижение аппетита (27 %). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с НМРЛ составила 67 % при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 66 % при применении только химиотерапии, у пациентов с ПРГШ составила 85 % при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 84 % при применении химиотерапии в комбинации с цетуксимабом, у пациентов с раком пищевода составила 86 % при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 83 % при применении только химиотерапии, у пациентов с ТНРМЖ составила 80% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 77 % при применении только химиотерапии и у пациентов с раком шейки матки составила 82 % при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 75 % при применении только химиотерапии.

Пембролизумаб в комбинации с ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) (см. раздел «Способ применения и дозы»)

При применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом перед началом лечения ознакомьтесь с инструкциями по применению акситиниба или ленватиниба. Для дополнительной информации по безопасности ленватиниба ознакомьтесь с инструкцией по применению ленватиниба. Для дополнительной информации по безопасности акситиниба при повышенной активности ферментов печени см. также раздел «Особые указания». Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с акситинибом или ленватинибом при распространенном ПКР и в комбинации с ленватинибом при распространенном раке эндометрия изучалась в клинических исследованиях у 1456 пациентов с распространенным ПКР или распространенным раком эндометрия в режиме дозирования 200 мг пембролизумаба каждые 3 недели и либо 5 мг акситиниба два раза в день, либо 20мг ленватиниба один раз в сутки соответственно. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея (58 %), повышение артериального давления (54 %), гипотиреоз (46 %), усталость (41 %), снижение аппетита (40%), тошнота (40%), артралгия (30 %), рвота (28%), снижение веса (28%), дисфония (28 %), боль в животе (28 %), протеинурия (27 %), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (26 %), сыпь (26 %), стоматит (25 %), запор (25 %), скелетно-мышечная боль (23%), головная боль (23%) и кашель (21 %). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с ПКР составила 80 % при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом и 71 % при монотерапии сунитинибом. Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с раком эндометрия составила 89 % при применении пембролизумаба в комбинации с ленватинибом и 73 % при применении только химиотерапии.

Табличный перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях пембролизумаба при применении в качестве монотерапии, или в комбинации с химиотерапией, или с другими противоопухолевыми препаратами, или сообщенные в рамках пострегистрационного использования пембролизумаба, перечислены в Таблице 2.

Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частоты указаны по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10000) и неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности. Нежелательные реакции, возникающие при применении только пембролизумаба или компонентов комбинированной терапии, принимаемых по отдельности, могут возникать при их совместном применении, даже если в клинических исследованиях комбинированной терапии о данных реакциях сообщалось. Для дополнительной информации по безопасности при применении пембролизумаба в комбинированной терапии ознакомьтесь с инструкциями по применению соответствующих компонентов комбинированной терапии.

Таблица 2. Нежелательные реакции у пациентов, получавших терапию пембролизумабом*

*Частота нежелательных реакций, перечисленных в Таблице 2, может быть связана не только с применением пембролизумаба в качестве монотерапии, но и с основным заболеванием или с другими лекарственными препаратами, используемыми в комбинированной терапии.

† На основании стандартных запросов в базу данных нежелательных реакций, включающих брадиаритмии и тахиаритмии.

Следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают медицинское состояние, а не одно событие:

1. инфузионные реакции (гиперчувствительность к лекарственному препарату, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность, инфузионная реакция гиперчувствительности и синдром высвобождения цитокинов, и сывороточная болезнь);
2. гипотиреоз (микседема или иммуноопосредованный гипотиреоз);
3. недостаточность функции надпочечников (болезнь Аддисона, острая недостаточность коры надпочечников, вторичная недостаточность коры надпочечников);

d. тиреоидит (аутоиммунный тиреоидит, заболевание щитовидной железы и острый тиреоидит);

е. гипертиреоз (Базедова болезнь);

f. гипофизит (гипопитуитаризм, лимфоцитарный гипофизит);

g.сахарный диабет 1 типа (диабетический кетоацидоз);

h.энцефалит (аутоиммунный энцефалит неинфекционный энцефалит);

i.миастенический синдром (миастения гравис, включая обострение);

j.синдром Гийена-Барре (аксональная нейропатия и демиелинизирующая полинейропатия);

к. миелит (поперечный миелит);

l. менингит асептический (менингит, менингит неинфекционный);

m. увеит (хориоретинит, воспаление радужной оболочки глаза и иридоциклит);

n.миокардит (аутоиммунный миокардит);

о. васкулит (васкулит ЦНС, аортит, гигантоклеточный артериит);

р. пневмонит (интерстициальное заболевание легких, пневмония организующаяся, иммуноопосредованный пневмонит и иммуноопосредованное заболевание легких);

q. боль в животе (дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота);

r. колит (колит микроскопический, энтероколит, геморрагический энтероколит, аутоиммунный колит и иммуноопосредованный энтероколит);

s. панкреатит (аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит и иммуноопосредованный панкреатит);

t. изъявление стенки желудочно-кишечного тракта (язва желудка и дуоденальная язва);

и. гепатит (аутоиммунный гепатит, иммуноопосредованный гепатит, лекарственное повреждение печени и острый гепатит);

v. склерозирующий холангит (иммуноопосредованный холангит);

w. зуд (крапивница, папулезная крапивница и зуд половых органов);

x. сыпь (эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулезная сыпь, макулезно-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь и сыпь на половых органах);

y. тяжелые кожные реакции (эксфолиативная сыпь, пемфигус и любое из следующих явлений ≥ 3 степени тяжести: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, ушиб, пролежень, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, дерматит псориазиформный, медикаментозная сыть, мультиформная эритема, желтуха, красный плоский лишай, красный плоский лишай рта, пемфигоид, зуд, генитальный зуд, сыпь, эритематозная сыпь, макулезно-папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, повреждение кожи, некроз кожи и токсические высыпания на коже);

z. витилиго (депигментация кожи, гипопигментация кожи и гипопигментация век);

aa. лихеноидный кератоз (красный плоский лишай и склероатрофический лишай);

bb. скелетно-мышечная боль (скелетно-мышечный дискомфорт, боль в спине, скелетно- мышечная скованность, скелетночиышечная боль в грудной клетке, кривошея);

cc миозит (миалгия, миопатия, некротизирующий миозит, полимиалгия ревматическая и рабдомиолиз);

dd. артрит (отек суставов, полиартрит и суставной выпот);

ее. теносиновит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях);

ff нефрит (аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность, острая почечная недостаточность или острое повреждение почек с признаками нефрита, нефротический синдром, гломерулонефрит и мембранозный гломерулонефрит);

gg отек (отек периферический, генерализованный отек, гиперволемия, задержка жидкости, отек век и отек губ, отек лица, локализованный отек и периорбитальный отек).

Описание некоторых нежелательных реакций

Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на информации у пациентов, получавших пембролизумаб в клинических исследованиях в четырех режимах дозирования (2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели, или 200мг каждые 3 недели). Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными реакциями описаны в разделе «Особые указания».

Иммуноопосредованные нежелательные реакции (см. «Особые указания») Иммуноопосредованный пневмонит

У 314(4,4%) пациентов, получавших пембролизумаб, развился пневмонит, в том числе 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 138 (1,9%), 80 (1,1%), 19 (03 %) и 9 (0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития пневмонита составила 3,7 месяца (диапазон от 2 дней до 27,2 месяца). Медиана продолжительности составила 2,0 месяца (диапазон от 1 до 51,0+ месяца). Пневмонит развивался наиболее часто у пациентов, которым проводили лучевую терапию органов грудной клетки в анамнезе (8,1 %), чем у пациентов, которым ранее не проводили лучевую терапию органов грудной клетки (4,1%). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с пневмонитом потребовалось у 129 (1,8 ^%) пациентов. Пневмонит разрешился у 188 пациентов, в 6 случаях наблюдались осложнения.

У пациентов с НМРЛ развился пневмонит в 160 (5,7 %) случаях, в том числе 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 62 (2,2 %), 47 (1,7 %), 14 (0,5 %) и 10 (0,4 %) пациентов соответственно. У пациентов с НМРЛ, которым проводили лучевую терапию в анамнезе, пневмонит развился в 8,9%случаев. У пациентов с кЛХ частота развития пневмонита (все степени тяжести) была в диапазоне от 5,2 % до 10,8 % в исследованиях у пациентов с кЛХ KEYNOTE-087 (n=210), и KEYNOTE-204 (n=148) соответственно.

Иммуноопосредованный колит

У 140(2,0%) пациентов получивших пембролизумаб, развился колит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 42 (0,6 %), 74 (1,0 %) и 6 (0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития колита составила 4,7 месяца (диапазон от 2 дней до 24,3 месяца). Медиана продолжительности составила 1,0 месяц (диапазон от 1 дня до 45,2+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с колитом потребовалось у 41 (0,6%) пациентов. Колит разрешился у 115 пациентов, в 2 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с КРР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии (n=153), частота развития колита составила 6,5 % (вес степени тяжести) с 2,0 %3 степени тяжести и 1,3 %4 степени тяжести.

Иммуноопосредованный гепатит

У 70 (1,0 пациентов получивших пембролизумаб, развился гепатит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 11 (0,2 %), 47(0,7 %) и 8 (0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гепатита составила 3,9 месяца (диапазон от 8 дней до 26,3 месяца). Медиана продолжительности составила 1,2 месяца (диапазон от 1 дня до 22,5+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гепатитом потребовалось у 29 (0,4 %) пациентов. Гепатит разрешился у 54 пациентов.

Иммуноопосредованный нефрит

У 30 (0,4 %) пациентов получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, развился нефрит, в том числе, 2, 3 или 4 степени тяжести у 8(0,1%), 16(0,2%) и 2 (<,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития нефрита составила 4,6 месяца (диапазон от 12 дней до 21,4 месяца). Медиана продолжительности составила 6,9 месяца (диапазон от 6 дней до 28,2 месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с нефритом потребовалось у 13 (0,2 %) пациентов. Нефрит разрешился у 18 пациентов, в 5 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ получивших терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, включающей пеметрексед и препарат платины (п=488), частота развития нефрита составила 1,4%(все степени тяжести) с частотой 0,8 % для 3 степени тяжести и 0,4 % для 4 степени тяжести.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

У 62 (0,9 %) пациентов, получивших пембролизумаб. развилась недостаточность функции надпочечников, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 27 (0,4%), 27 (0,4%) и 4 (0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития недостаточности функции надпочечников составила 5,5 месяца (диапазон от 1 дня до 23,7 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 3 дней до 40,1+месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с недостаточностью функции надпочечников потребовалось у 5 (0,1%) пациентов. Недостаточность функции надпочечников разрешилась у 24 пациентов, в 10 случаях наблюдались осложнения.

У 40 (0,6 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипофизит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 15 (0,2 %), 21 (0,3 %) и 1 (< 0,1%) пациентов соответственно.

Медиана времени до начала развития гипофизита составила 5,9 месяца (диапазон от 1 дня до 17,7 месяца). Медиана продолжительности составила 3,6 месяца (диапазон от 3 дней до 48,1+месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипофизитом потребовалось у 10 (0,1 %) пациентов. Гипофизит разрешился у 19 пациентов, в 8 случаях наблюдались осложнения.

У 344 (4,8 84) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипертиреоз, в том числе 2 или 3 степени тяжести у 93 (1,3 %) и 8 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипертиреоза составила 1,6 месяца (диапазон от 1 дня до 23,2 месяца). Медиана продолжительности составила 1,8 месяца (диапазон от 4 дней до 43,1+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипертиреозом потребовалось у 3 (<0,1%) пациентов. Гипертиреоз разрешился у 282 (82,0 %) пациентов, в 11 случаях наблюдались осложнения. В адъювантном исследовании пациентов с резецированным ПКР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии при адъювантном лечении (n=1480), частота развития гипертириоза составила 10,9 % большая часть которого была 1 или 2 степени тяжести.

У 856 (12,0 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипотиреоз, в том числе 2 или 3 степени тяжести у 630(8,8%)и 8(0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипотиреоза составила 3,4 месяца (диапазон от 1 дня до 25,9 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 2 дней до 62,9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипотиреозом потребовалось у 4 пациентов (< 0,1 %). Гипотиреоз разрешился у 199 (23,2 %) пациентов, в 16 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с кЛХ (n=389) частота развития гипотиреоза составила 17 %, все случаи были 1 и 2 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ (n=909), получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, частота развития гипотиреоза составила 16,1 %(все степени тяжести) с частотой 0,3 % для 3 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ (n=276), получивших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, включавшей препарат платины и 5-ФУ, частота развития гипотиреоза составила 15,2% все случаи были 1 или 2 степени тяжести. У пациентов, получавших лечение пембролизумабом в комбинации с акситинибом и ленватинибом (n =1456), частота развития гипотиреоза была 46,2 % (все степени тяжести) с долей 0,8 % 3 и 4 степеней тяжести. У пациентов с ПКР и меланомой, получавших пембролизумаб в виде монотерапии при адъювантном лечении (n=4480), частота возникновения гипотиреоза была 17,7 %, большая часть которого была 1 или 2 степени тяжести.

Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции

У 116(1,6 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развились иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции, в том числе 2, 3 или 5 степени тяжести у 11 (0,2 %), 91 (1,3 %) и 1 (< 0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития тяжелых кожных реакций составила 3,3 месяца (диапазон от 3 дней до 25,5 месяца). Медиана продолжительности составила 1,9 месяца (диапазон от 1 дня до 47,1+месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с тяжелыми кожными реакциями потребовалось у 15 (0,2%) пациентов. Тяжелые кожные реакции разрешились у 83 пациентов, в 2 случаях наблюдались осложнения.

Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из них с летальным исходом (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Другие злокачественные опухоли

Монотерапия

Нежелательные явления у пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности, КРР, раком шейки матки, рецидивирующим или метастатическим ПКРК или местнораспространенным ПКРК или адъювантной терапией ПКР, как правило, были сходны с таковыми у пациентов с меланомой или НМРЛ.

Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при Клх

Из 14 пациентов в KEYNOTE-013, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 6 пациентов (26 %) сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и 1 пациента хроническая реакция «трансплантат против хозяина», ни одна из них не привела к летальному исходу. У 2 пациентов развился облитерирующий эндофлебит печеночных вен, в одном случае с летальным исходом. У 1 пациента развился синдром приживления после трансплантации. Из 32 пациентов в KEYNOTE-087, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 16 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и 7 пациентов хроническая реакция «трансплантат против хозяина» в двух случаях с летальным исходом. Ни у одного пациента не наблюдался облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Ни у одного пациента не наблюдался синдром приживления после трансплантации.

Из 14 пациентов в KEYNOTE-204, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 8 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и 3 пациентов хроническая реакция «трансплантат против хозяина» ни одна из них не привела к летальному исходу. Ни у одного пациента не наблюдался облитерирующий эндофлебит печеночных вен. У 1 пациента развился синдром приживления после трансплантации.

Повышение активности ферментов печени при терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом при ПКР

В клиническом исследовании у ранее нелеченных пациентов с ПКР, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом, наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ (20 %) и повышения активности ACT (13 %) 3 и 4 степени тяжести. Медиана времени до начала повышения активности АЛТ составила 2,3 месяца (диапазон от 7 дней до 19,8 месяца). У пациентов с повышением активности АЛТ выше ВГН ≥ 3 раз (2-4 степень тяжести n=116) в 94 % случаев нежелательная реакция уменьшилась до 0-1 степени тяжести. 59 % пациентов с повышенной активностью АЛТ получали системные кортикостероиды. В случае разрешения 9 пациентам (84 %) была повторно назначена монотерапия пембролизумабом (3 %) или акситинибом (31%), или комбинированная терапия (50%). Среди этих пациентов у 55 % не наблюдалось повторного повышения активности АЛТ выше ВГН >3 раз, у всех пациентов с повторным повышением активности АЛТ выше ВГН >3 раз наступило разрешение. Явлений со стороны печени 5 степени тяжести зарегистрировано не было.

Отклонение лабораторных показателей

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, процент пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа лимфоцитов 9,9 %, снижение концентрации натрия 7,9 % снижение концентрации гемоглобина 62% повышение концентрации глюкозы 5,5 %, снижение концентрации фосфатов 5,4 %, повышение активности АЛТ 3,3 %, повышение активности ACT 32 %, повышение активности щелочной фосфатазы 2,7 %, снижение концентрации калия 2,4 %, повышение концентрации калия 2,1 %, снижение числа нейтрофилов 2,0 % снижение числа тромбоцитов 1,9 % повышение концентрации кальция 1,9 % повышение концентрации билирубина 1,8 %, снижение концентрации альбумина 1,5 % снижение концентрации кальция 1,5 %, повышение концентрации креатинина 1,4 % снижение концентрации глюкозы 1,0 %, снижение числа лейкоцитов 0,9% повышение концентрации магния 0,8% повышение концентрации гемоглобина 0,5 %, повышение концентрации натрия 0,5 % и снижение концентрации магния 0,2 %.

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа нейтрофилов 44,0 % снижение числа лейкоцитов 29,4 % снижение числа лимфоцитов 26,9 %, снижение концентрации гемоглобина 221 %, снижение числа тромбоцитов 13,2 %, снижение концентрации натрия 11,0 %, снижение концентрации фосфатов 7,7 % повышение активности АЛТ 6,8 % снижение концентрации калия 6,8%, повышение концентрации глюкозы 6,1 %, повышение активности ACT 5,6 % снижение концентрации кальция 3,5 % повышение концентрации калия 3,2 % повышение концентрации креатинина 2,9 %, снижение концентрации альбумина 2,2 %, повышение активности щелочной фосфатазы 21 % повышение концентрации билирубина 2,0 % повышение концентрации кальция 2,0% повышение МНО 1,3 %, снижение концентрации глюкозы 1,2 %, повышение концентрации натрия 0,5 %

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом или ленватинибом, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: повышение активности липазы 23,0 % (не измерялось у пациентов, получавших пембролизумаб и акситиниб), снижение числа лимфоцитов 12,0 % снижение концентрации натрия 11,4 %, повышение активности амилазы 11,2 %, повышение концентрации триглицеридов 11,2 %, повышение активности АЛТ 10,4 %, повышение активности ACT 8,9 %, снижение числа лимфоцитов 10,8 %, повышение концентрации глюкозы 7,8 %, снижение концентрации фосфора 7,3 % снижение концентрации фосфатов 6,8 % снижение концентрации калия 6,1% повышение концентрации калия 5,1 % повышение концентрации холестерина 4,5 %, повышение концентрации креатинина 4,4 %, снижение концентрации гемоглобина 4,2 % снижение концентрации магния 4,0 %, снижение числа нейтрофилов 3,5 %, повышение активности щелочной фосфатазы 3,1 % снижение числа тромбоцитов 3,0 % повышение концентрации билирубина 2,8 %, снижение концентрации кальция 2,2 %, снижение числа лейкоцитов 1,7 %, повышение концентрации магния 1,6 %, повышение МНО 1,5 %, снижение концентрации глюкозы 1,4 %, снижение концентрации альбумина 12% повышение концентрации кальция 1,2 %, повышение концентрации натрия 0,4 %, повышение концентрации гемоглобина 0,1 %.

Иммуногенность

У 36(1,8%) из 2034 подлежащих оценке пациентов, получавших лечение пембролизумабом в клинических исследованиях в дозах 2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели в качестве монотерапии, результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными, среди них у 9 (0,4%) пациентов были нейтрализующие антитела против пембролизумаба. Признаков изменения фармакокинетического профиля или профиля безопасности после появления связывающих или нейтрализующих антител против пембролизумаба не наблюдалось.

Дети

Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии в режиме дозирования 2 мг/кг массы тела каждые 3 недели оценивалась в исследовании I/II фазы KEYNOTE-051 у 161 пациентов детского возраста в возрасте от 9 месяцев до 17 лет с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующим или рефрактерными солидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1. Популяция с кЛХ (n=22) включала пациентов в возрасте от 11 до 17 лет. Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших пембролизумаб. Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20 % у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела (33 %). рвота (30 %) головная боль (26 %), боль в животе (22 %), анемия (21 %), кашель (21 %) и запор (20 %). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. У 76 (47,2 %) пациентов была одна или больше нежелательных реакций 3-5 степени тяжести, из которых у 5 (3,1 %) пациентов была одна или больше нежелательных реакций, которые привели к летальному исходу. Частота приведена на основании всех зарегистрированных нежелательных реакций независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи.

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях

Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после государственной регистрации лекарственного препарата важны. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях.

Информация о передозировке пембролизумабом отсутствует. Максимально переносимая доза для пембролизумаба не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим, с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг.

В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия пембролизумаба с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится из организма за счет катаболизма, то не следует ожидать метаболических лекарственных взаимодействий.

Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммунодепрессантов до начала терапии пембролизумабом, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность пембролизумаба. Тем не менее системные кортикостероиды или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. «Особые указания»). При лечении пембролизумабом в комбинации с химиотерапией можно использовать кортикостероиды в качестве премедикации для профилактики рвоты и/или облегчения нежелательных реакций, связанных с химиотерапией.

Применение пембролизумаба возможно только по назначению врача и под наблюдением квалифицированного медицинского персонала. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

У пациентов, получавших пембролизумаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые, и случаи с летальным исходом.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции могут возникать после отмены терапии пембролизумабом. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены терапии пембролизумабом, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию или исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжесть нежелательной реакции, необходимо временно отменить терапию пембролизумабом и рассмотреть возможность назначения кортикостероидов. С момента улучшения до 1 или менее степени тяжести, начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить их применение в течение, по меньшей мере, 1 месяца. Согласно ограниченным данным, полученным в клинических исследованиях, у пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю при применении кортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммунодепрессантов. Возобновление терапии пембролизумабом возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1 или менее степени тяжести после постепенного уменьшения дозы кортикостероидов. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение пембролизумаба (см. «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Иммуноопосредованный пневмонит

У пациентов получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2 или выше степени тяжести (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют терапию пембролизумабом при пневмоните 2 (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2 (умеренной) степени тяжести (см. «Способ применения и дозы»),

Иммуноопосредованный колит

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития колита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита, и исключить другие причины его развития. Терапию кортикостероидами назначают при 2 или выше степени тяжести (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют применение пембролизумаба при 2 (умеренной) или 3 (тяжелой) степени тяжести колита и полностью отменяют при колите 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованный гепатит

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития гепатита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при гепатите 2 степени тяжести (начальная доза 0,5-1 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3 степени тяжести или выше (1-2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют терапию пембролизумабом в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованный нефрит

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития нефрита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2 и выше степени тяжести (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют терапию пембролизумабом в случае развития 2 (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4(жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованные эндокриопатии

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития недостаточной функции надпочечников (первичной и вторичной). У пациентов получавших пембролизумаб, также сообщалось о случаях развития гипофизита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов недостаточности функции надпочечников и гипофизита (включая гипопитуитаризм) и исключить другие причины. В случае появления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию кортикостероидами или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют терапию пембролизумабом в случае 2 (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести недостаточности функции надпочечников или гипофизита (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии терапию пембролизумабом временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом.

У пациентов получавших пембролизумаб, сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы включая гипертиреоз, гипотиреоз и тиреоидит; они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения кортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют терапию пембролизумабом при тяжелой (3) или жизнеугрожающей (4) степени тяжести гипертиреоза (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с тяжелой (3) или жизнеугрожающей (4) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2 или ниже степени тяжести и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения пембролизумаба.

Кожные реакции тяжелой степени

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития иммуноопосредованных кожных реакций тяжелой степени. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении предполагаемых кожных реакций тяжелой степени и исключить другие причины. Исходя из степени тяжести нежелательной реакции временно или полностью отменяют терапию пембролизумабом и назначают терапию кортикостероидами (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития ССД и ТЭН, в том числе с летальным исходом. При проявлении признаков или симптомов развития ССД или ТЭН временно отменяют терапию пембролизумабом и направляют пациента за специализированной помощью для обследования и лечения. Если ССД или ТЭН подтверждены, полностью отменяют терапию пембролизумабом (см. «Способ применения и дозы»).

Другие иммуноопосредованные реакции

Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались в клинических исследованиях или пострегистрационном периоде применения пембролизумаба: увеит, артрит, миозит, миокардит, панкреатит, синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, гемолитическая анемия, саркоидоз, энцефалит, миелит, васкулит, склерозирующий холангит и гастрит.

Исходя из степени тяжести типа нежелательной реакции, применение пембролизумаба следует временно отменить при нежелательных реакциях 2 степени и 3 степени и назначить применение кортикостероидов.

Применение пембролизумаба можно возобновить в течение 12 недель после введения последней дозы препарата, если степень нежелательной реакции ≤ 1 и доза кортикостероидов уменьшена до 10 мг в день преднизона или эквивалента.

Применение пембролизумаба следует полностью отменить в случае любой повторной иммуноопосредованной нежелательной реакции 3 степени, а также в случае любой иммуноопосредованной нежелательной реакции 4 степени.

При 3 или 4 степени тяжести миокардита, энцефалита или синдрома Гийена-Барре применение пембролизумаба следует полностью отменить.

Связанные с трансплантацией нежелательные реакции

Сообщалось об отторжении трансплантированных органов в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение пембролизумабом. Лечение пембролизумабом может увеличить риск отторжения трансплантированных органов у реципиентов. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения пембролизумабом по сравнению с риском возможного отторжения органов у этих пациентов.

Сообщалось об острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), включая летальный РТПХ, после лечения пембролизумабом у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе. У пациентов, у которых возникла РТПХ после процедуры трансплантации, может быть повышен риск РТПХ после лечения пембролизумабом. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения пембролизумабом по сравнению с риском возможного РТПХ у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе.

Повышение активности ферментов печени при терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом при ПКР

При терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом у пациентов с распространенным ПКР наблюдалась более высокая чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ и ACT 3 и 4 степени тяжести (см. «Побочное действие»). До начала и периодически в течение лечения следует проводит мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением лекарственных препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по лечению пациентов для обоих лекарственных препаратов (см. «Способ применения и дозы» и инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата акситиниб).

Повышенная смертность при множественной миеломе, когда пембролизумаб добавляется к аналогу талидомида и дексаметазону

При двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление пембролизумаба к аналогу талидомида и дексаметазону приводило к увеличению смертности, данное показание к применению отсутствует для антител, блокирующих PD-1 или PD-L1. Лечение пациентов с множественной миеломой антителом, блокирующим PD-1 или PD-L1, в комбинации с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется вне контролируемых клинических исследований.

Инфузионные реакции

Тяжелые инфузионные реакции, включая реакцию гиперчувствительности и анафилаксию, сообщались у 6 (0,2 %) из 2799 пациентов, получавших лечение пембролизумабом в клинических исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE- 010. При тяжелой степени тяжести инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и полностью прекратить терапию пембролизумабом (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения терапии пембролизумабом под тщательным наблюдением врача; премедикацией посредством применения жаропонижающих и антигистаминных препаратов.

Меры предосторожности при конкретных заболеваниях

Применение пембролизумаба у пациентов с уротелиальным раком, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины

Врач до начала лечения должен учитывать отсроченное начало действия пембролизумаба у пациентов с плохим прогнозом и/или агрессивным заболеванием. При уротелиальном раке наблюдалось более высокое число смертей в течение 2 месяцев при применении пембролизумаба по сравнению с химиотерапией. Факторами, связанными с ранней смертью, были быстро прогрессирующее заболевание на фоне предшествующей терапии препаратами платины и наличие метастазов в печени.

Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с НМРЛ

В целом наблюдалась более высокая частота нежелательных реакции при комбинированной терапии пембролизумабом по сравнению с монотерапией пембролизумабом или только химиотерапией, что отражает вклад каждого из этих компонентов. Нет данных прямого сравнения пембролизумаба в комбинации с химиотерапией с монотерапией пембролизумабом.

Врач должен учитывать соотношение польза/риск существующих вариантов терапии (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией) до начала лечения у ранее нелеченых пациентов с НМРЛ с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками.

В исследовании KEYNOTE-042 наблюдалось более высокое число смертей в течение 4 месяцев после начала лечения с последующим преимуществом в отношении долгосрочной выживаемости при монотерапии пембролизумабом по сравнению с химиотерапией.

Данные по эффективности и безопасности у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничены. У пациентов в возрасте ≥ 75 лет комбинированную терапию пембролизумабом следует применять с осторожностью после тщательной оценки потенциальной пользы/риска в индивидуальном порядке.

Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с ПРГШ

В целом наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при комбинированной терапии пембролизумабом по сравнению с монотерапией пембролизумабом или только химиотерапией, что отражает вклад каждого из этих компонентов.

Врач должен учитывать соотношение польза/риск существующих вариантов терапии (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией) до начала лечения у пациентов с ПРГШ с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками.

Применение пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой Наблюдалась тенденция к увеличению частоты тяжелых и серьезных нежелательных реакций у пациентов в возрасте ≥ 75 лет. Данные по безопасности применения пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой в возрасте ≥ 75 лет ограничены.

Применение пембролизумаба в комбинации с акситинибом в качестве терапии первой линии у пациентов с ПКР

У пациентов с распространенным ПКР при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ и ACT 3 и 4 степени тяжести. До начала лечения и периодически в течение лечения следует проводить мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по медицинскому применению для обоих лекарственных препаратов.

Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с КРР с MSI H/dMMR

В исследовании KEYNOTE-177 наблюдалось более высокое отношение рисков событий общей выживаемости при применении пембролизумаба по сравнению с химиотерапией в течение первых 4 месяцев лечения с последующим преимуществом пембролизумаба в отношении долгосрочной выживаемости.

Применение у детей (<18лет)

В исследовании KEYNOTE-051 161 пациент детского возраста (62 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 12 лет и 99 подростков в возрасте от 12 до 17 лет) с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1 получили терапию пембролизумабом. Пациенты получили 4 дозы (медиана) пембролизумаба (диапазон от 1 до 35 доз), 138 пациентов (86 %) получили 2 и более доз пембролизумаба.

Концентрации пембролизумаба у пациентов детского возраста были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов в таком же режиме дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели). Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших пембролизумаб. Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20 % у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела, рвота, головная боль, боль в животе, анемия, кашель и запор.

Вывод об эффективности у пациентов детского возраста с кЛХ получен на основании результатов у соответствующей взрослой популяции.

Пембролизумаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об усталости после введения пембролизумаба (см. «Побочное действие»).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 25мг/мл.

По 4 мл препарата во флаконы из бесцветного стекла I гидролитического класса, укупоренные бромбутиловыми резиновыми пробками, с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластиковыми крышками типа «flip-off». На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 1 флакону с инструкцией по применению помещают в пачки из картона. Допускается наклеивание этикетки контроля первого вскрытия на пачку из картона.

В оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Хранить в холодильнике (2-8 °C).

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечению срока годности.