Пембролизумаб (Pembrolizumab)

Механизм действия. Пембролизумаб — гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. PD-1 — это рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность T-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного T-клеточного иммунологического надзора.

Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические T-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет. Антиангиогенный эффект ленватиниба (мультикиназный ингибитор) в комбинации с реактивацией противоопухолевого эффекта пембролизумаба (анти-PD-1) приводит к большей активации Т-клеток в микроокружении опухоли, что помогает преодолеть первичную и приобретенную устойчивость к иммунотерапии и может улучшить ответ опухоли по сравнению с терапией только одним из действующих веществ. В доклинических моделях на мышах ингибиторы PD-1 в комбинации с мультикиназными ингибиторами продемонстрировали повышенную противоопухолевую активность по сравнению с терапией только одним из действующих веществ. Фармакодинамические эффекты. На основании данных моделирования зависимости доза/экспозиция отсутствуют клинически значимые различия в эффективности и безопасности между режимами дозирования 200 мг или 2 мг/кг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель. В периферической крови пациентов, получавших пембролизумаб, независимо от применяемого режима дозирования наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA-DR+) CD4+ и CD8+ T-клеток без повышения общего числа циркулирующих T-лимфоцитов.

Всасывание. Препарат вводится внутривенно, поэтому пембролизумаб немедленно и полностью становится биодоступным.

Распределение. В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, объем распределения пембролизумаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 6,0 л; коэффициент вариации CV: 20 %). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.

Биотрансформация. Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм не влияет на его клиренс.

Элиминация. Клиренс пембролизумаба примерно на 23 % ниже (среднее геометрическое 195 мл/сут (40 %)) после достижения максимального изменения в равновесном состоянии по сравнению с первой дозой (252 мл/сут (37 %)); это снижение клиренса с течением времени не считается клинически значимым. Среднее геометрическое значение для конечного периода полувыведения (T1/2) составляет 22 дня (32 %). При повторном введении каждые 3 недели равновесные концентрации пембролизумаба достигались к 16 неделе, при этом системное накопление было в 2,1 раза выше. Максимальная концентрация (Cmax), минимальная концентрация перед введением следующей дозы (Cmin) и площадь под кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии (AUCss) возрастали пропорционально дозе при введении от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели.

Особые группы. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести, печеночная недостаточность легкой или средней степени тяжести, масса опухоли. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15 ≤ СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой печеночной недостаточностью (концентрация общего билирубина > 3 раз выше ВГН) исследования по применению пембролизумаба не проводили. Концентрации пембролизумаба у пациентов детского возраста (от 2 до 17 лет) при режиме дозирования 2 мг/кг каждые 3 недели сопоставимы с таковыми у взрослых.

• Монотерапия неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Адъювантная монотерапия после хирургического лечения у взрослых с меланомой III стадии с поражением лимфатических узлов (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• В комбинации с химиотерапией (препарат платины и пеметрексед) 1-й линии у взрослых с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ без мутаций EGFR/ALK (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• В комбинации с карбоплатином и паклитакселом (или нанодисперсным паклитакселом) 1-й линии у взрослых с метастатическим плоскоклеточным НМРЛ (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Монотерапия 1-й линии у взрослых с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с экспрессией PD-L1 TPS ≥ 1 % без мутаций EGFR/ALK (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Монотерапия распространенного НМРЛ с экспрессией PD-L1 TPS ≥ 1 % у ранее получавших терапию препаратами платины (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Монотерапия 1-й линии метастатического или неоперабельного рецидивирующего плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ) с PD-L1 CPS ≥ 1 (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• В комбинации с химиотерапией (препарат платины и 5-фторурацил) 1-й линии при метастатическом или неоперабельном рецидивирующем ПРГШ с PD-L1 CPS ≥ 1 (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Монотерапия метастатического или неоперабельного рецидивирующего ПРГШ с PD-L1 TPS ≥ 50 % при прогрессировании во время/после химиотерапии препаратами платины (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Монотерапия рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомы Ходжкина у взрослых и детей от 3 лет после аутоТГСК или после одной и более линий терапии (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак у взрослых, которым невозможна химиотерапия цисплатином с PD-L1 CPS ≥ 10 или невозможна химиотерапия любыми препаратами платины независимо от PD-L1 (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Монотерапия местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у ранее получавших химиотерапию препаратами платины (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря высокого риска при отсутствии ответа на терапию БЦЖ с карциномой in situ, когда невозможна цистэктомия (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• В комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины и фторпиримидина 1-й линии при местнораспространенном неоперабельном или метастатическом раке пищевода или HER-2 негативной аденокарциноме пищеводно-желудочного перехода с PD-L1 CPS ≥ 10 (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Монотерапия неоперабельных или метастатических злокачественных новообразований с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H/dMMR) при прогрессировании после предшествующей терапии (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Монотерапия 1-й линии неоперабельного или метастатического колоректального рака с MSI-H/dMMR (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• В комбинации с химиотерапией с бевацизумабом или без него при стойком, рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки с PD-L1 CPS ≥ 1 (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Монотерапия рецидивирующего или метастатического рака шейки матки с PD-L1 CPS ≥ 1 при прогрессировании на фоне/после химиотерапии (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• В комбинации с акситинибом 1-й линии при распространенном почечно-клеточном раке (ПКР) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• В комбинации с ленватинибом 1-й линии при распространенном ПКР (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Адъювантная монотерапия ПКР при средне-высоком или высоком риске рецидива после нефрэктомии (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• В комбинации с ленватинибом при распространенном раке эндометрия без MSI-H/dMMR с прогрессированием после предшествующей системной терапии (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) или местнораспространенный ПКРК, не подлежащий хирургическому/лучевому лечению (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• В комбинации с химиотерапией при неоперабельном местно-рецидивирующем или метастатическом тройном негативном раке молочной железы с PD-L1 CPS ≥ 10 (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к пембролизумабу.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

• Пациенты с трансплантацией солидных органов в анамнезе (риск отторжения трансплантата).
• Пациенты с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе (риск реакции «трансплантат против хозяина»).
• Пациенты с уротелиальным раком, ранее получавшие химиотерапию препаратами платины, с плохим прогнозом и/или агрессивным заболеванием.
• Пациенты в возрасте ≥ 75 лет при комбинированной терапии.
• Пациенты с меланомой глаза (ограниченные данные).

Беременность. Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. В моделях беременности мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности организма матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают на возможный риск негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений. Человеческий иммуноглобулин G4 (IgG4) проникает через плацентарный барьер, а так как пембролизумаб является IgG4, потенциально он может передаваться через плаценту от матери к развивающемуся плоду. Применение пембролизумаба в период беременности противопоказано. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 месяцев после последней инфузии.

Лактация. Нет данных о выделении пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.

Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то, что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, при исследовании токсичности повторных доз у обезьян в сроки 1 и 6 месяцев не было обнаружено заметного влияния на репродуктивные органы самцов и самок.

Применение препарата следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые): рекомендованная доза составляет 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель, вводимые внутривенно в виде 30-минутной инфузии. При введении препарата как части комбинированной внутривенной химиотерапии пембролизумаб следует вводить первым. Лечение проводят до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Адъювантную терапию у пациентов с меланомой или ПКР проводят вплоть до одного года, или до рецидива заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (дети с классической лимфомой Ходжкина): рекомендованная доза составляет 2 мг/кг (максимум до 200 мг), вводимая внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

Особые группы пациентов: пациентам пожилого возраста (≥ 65 лет), а также пациентам с почечной или печёночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Уменьшение дозы пембролизумаба не рекомендуется; для управления нежелательными реакциями применяют временную или полную отмену лечения.

Инфекции и инвазии

Инфекции мочевыводящих путей — Очень часто

Пневмония — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения — Часто

Эозинофилия, фебрильная нейтропения — Нечасто

Иммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Инфузионная реакция — Часто

Саркоидоз — Нечасто

Отторжение трансплантата солидного органа — Частота неизвестна

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз — Очень часто

Гипертиреоз, недостаточность функции надпочечников, тиреоидит — Часто

Гипофизит — Нечасто

Гипопаратиреоз — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия — Часто

Сахарный диабет 1 типа — Нечасто

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, дисгевзия — Очень часто

Периферическая нейропатия, апатичность — Часто

Эпилепсия, энцефалит, миастенический синдром — Нечасто

Синдром Гийена-Барре, миелит, менингит (асептический), неврит зрительного нерва — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Сухой глаз — Часто

Увеит — Нечасто

Синдром Фогта-Коянаги-Харада — Редко

Нарушения со стороны сердца

Аритмия (включая фибрилляцию предсердий) — Часто

Миокардит, перикардиальный выпот, перикардит — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления — Часто

Васкулит — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, кашель — Очень часто

Пневмонит — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея, боль в животе, тошнота, рвота, запор — Очень часто

Колит, гастрит, сухость во рту, панкреатит — Часто

Изъязвление стенки желудочно-кишечного тракта — Нечасто

Перфорация тонкого кишечника — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит — Часто

Склерозирующий холангит — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, зуд, алопеция — Очень часто

Тяжелые кожные реакции, эритема, дерматит, сухость кожи, витилиго, экзема, акнеиформный дерматит — Часто

Псориаз, лихеноидный кератоз, папула, изменения цвета волос — Нечасто

Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, узловатая эритема — Редко

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Скелетно-мышечная боль, артралгия — Очень часто

Миозит, боль в конечности, артрит — Часто

Теносиновит — Нечасто

Синдром Шегрена — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Острое повреждение почек — Часто

Нефрит, неинфекционный цистит — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость, астения, отек, пирексия — Очень часто

Гриппоподобное заболевание, озноб — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности АЛТ, АСТ, липазы; повышение концентрации креатинина в крови — Очень часто

Повышение активности щелочной фосфатазы, амилазы; повышение концентрации билирубина в крови; гиперкальциемия — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Симптомы. Информация о передозировке пембролизумабом отсутствует. Максимально переносимая доза для пембролизумаба не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг.

Лечение. В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначать соответствующее симптоматическое лечение.

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия пембролизумаба с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится из организма за счет катаболизма, то не следует ожидать метаболических лекарственных взаимодействий.

Системные кортикостероиды и иммунодепрессанты

Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммунодепрессантов до начала терапии пембролизумабом, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность пембролизумаба. Тем не менее, системные кортикостероиды или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций. При лечении пембролизумабом в комбинации с химиотерапией можно использовать кортикостероиды в качестве премедикации для профилактики рвоты и/или облегчения нежелательных реакций, связанных с химиотерапией.

Прослеживаемость. В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо регистрировать торговое наименование и серию введенного препарата в медицинской документации.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции. У пациентов, получавших пембролизумаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом, которые могут возникать после отмены терапии и затрагивать более одной системы организма одновременно. При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку этиологии. Основываясь на тяжести реакции, необходимо временно отменить терапию и рассмотреть возможность назначения кортикостероидов. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение пембролизумаба.

Иммуноопосредованный пневмонит. Сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом). Необходимо проводить активное наблюдение; при подозрении провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2 или выше степени тяжести.

Иммуноопосредованный колит, гепатит, нефрит. Необходимо проводить наблюдение за признаками и симптомами, динамикой функциональных показателей печени и функции почек; терапию кортикостероидами назначают при 2 степени тяжести и выше с временной или полной отменой пембролизумаба в зависимости от тяжести.

Иммуноопосредованные эндокринопатии. Сообщалось о недостаточности функции надпочечников, гипофизите, сахарном диабете 1 типа (включая диабетический кетоацидоз) и нарушениях со стороны щитовидной железы (гипертиреоз, гипотиреоз, тиреоидит). Необходимо проводить наблюдение и назначать заместительную гормональную терапию или инсулин по показаниям.

Кожные реакции тяжелой степени. Сообщалось о случаях развития иммуноопосредованных кожных реакций тяжелой степени, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, в том числе с летальным исходом. При подтверждении ССД или ТЭН терапию пембролизумабом полностью отменяют.

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции. Отмечались увеит, артрит, миозит, миокардит, панкреатит, синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, гемолитическая анемия, саркоидоз, энцефалит, миелит, васкулит, склерозирующий холангит, гастрит и гипопаратиреоз. При 3 или 4 степени тяжести миокардита, энцефалита или синдрома Гийена-Барре применение пембролизумаба следует полностью отменить.

Связанные с трансплантацией нежелательные реакции. Сообщалось об отторжении трансплантированных солидных органов и об острой реакции «трансплантат против хозяина» (включая летальные случаи) у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе. Необходимо рассматривать соотношение пользы и риска.

Повышение активности ферментов печени при комбинации с акситинибом при ПКР. Наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ и АСТ 3 и 4 степени тяжести. До начала и периодически в течение лечения следует проводить мониторинг активности ферментов печени.

Повышенная смертность при множественной миеломе. Лечение пациентов с множественной миеломой антителом, блокирующим PD-1 или PD-L1, в комбинации с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется вне контролируемых клинических исследований.

Инфузионные реакции. Сообщались тяжелые инфузионные реакции, включая реакцию гиперчувствительности и анафилаксию. При тяжелой степени необходимо прервать инфузию и полностью прекратить терапию; при легкой или умеренной степени возможно продолжение терапии под наблюдением с премедикацией жаропонижающими и антигистаминными препаратами.

Препарат оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об усталости после введения пембролизумаба.