ПегИнтрон® (PegIntron®)

В 0,5 мл восстановленного раствора содержится:

Активное вещество:

Препарат ПегИнтрон® во флаконах: пэгинтерферон альфа-2b 50, 80, 100 или 120 мкг.

Препарат ПегИнтрон® в шприц-ручках: пэгинтерферон альфа-2b 50, 80, 100, 120 или 150 мкг.

Вспомогательные вещества:

Препарат ПегИнтрон® во флаконах: натрия гидрофосфат (в пересчете на безводное основание) 0,75 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат 0,75 мг, сахароза 40,00 мг, полисорбат-80 0,05 мг; ампула с растворителем - вода для инъекций 0,7 мл (вводимый объем 0,5 мл).

Препарат ПегИнтрон® в шприц-ручках: камера с лиофилизатом - натрия гидрофосфат (в пересчете на безводное основание) 0,75 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат 0,75 мг, сахароза 40,00 мг, полисорбат-80 0,05 мг; камера с растворителем - вода для инъекций 0,7 мл (вводимый объем 0,5 мл).

Лиофилизат белого или почти белого цвета без посторонних включений.

Растворитель - прозрачный бесцветный раствор, не содержащий видимых частиц.

Пэгинтерферон альфа-2b - это ковалентный конъюгат рекомбинантного интерферона альфа-2b и монометоксиполиэтиленгликоля со средней степенью замещения 1 моль полимера/1 моль белка. Средняя молекулярная масса составляет около 31300 дальтон, при этом доля белка составляет около 19300 дальтон.

Механизм действия

Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что биологическая активность пэгинтерферона альфа-2b обусловлена интерфероном альфа-2b.

Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Исследования других интерферонов продемонстрировали их видоспецифичность. Однако определенные виды обезьян, например, макаки-резус, чувствительны к фармакодинамическим эффектам человеческих интерферонов 1 типа.

Связываясь с клеточной оболочкой, интерферон инициирует последовательность внутриклеточных реакций, которые включают в себя индукцию определенных ферментов. Полагают, что этот процесс, по крайней мере, частично, опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая подавление репликации вируса в инфицированных клетках, ингибирование пролиферации клеток и иммуномодулирующие свойства, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфичной цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней. Любые или все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона.

Рекомбинантный интерферон альфа-2b также подавляет репликацию вируса in vitro и in vivo. Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2b неизвестен, тем не менее полагают, что препарат изменяет метаболизм клеток организма. Это приводит к подавлению репликации вируса; если она все же происходит, то образующиеся вирионы не способны выйти из клетки.

Фармакодинамика

Фармакодинамику пэгинтерферона альфа-2b , входящего в состав препарата ПегИнтрон®, в возрастающих дозах изучали при однократном применении у здоровых добровольцев, определяя изменения температуры в полости рта, концентраций эффекторных белков, таких как сывороточный неоптерин и 2'-5'-олигоаденилатсинтетаза, а также числа лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов, получавших препарат ПегИнтрон®, наблюдалось небольшое дозозависимое повышение температуры тела. После однократного введения препарата ПегИнтрон® в дозе от 0,25 до 2,0 мкг/кг в неделю отмечено дозозависимое увеличение концентрации сывороточного неоптерина. Снижение числа нейтрофилов и лейкоцитов к концу 4-й недели коррелировало с дозой препарата ПегИнтрон®.

Пэгинтерферон является хорошо изученным пэгилированным (т.е. соединенным с полиэтиленгликолем) производным интерферона альфа-2b и состоит в основном из монопэгилированных молекул. Период полувыведения пэгинтерферона альфа-2b из плазмы превышает период полувыведения непэгилированного интерферона альфа-2b. Пэгинтерферон альфа-2b может депэгилироваться с высвобождением интерферона альфа-2b. Биологическая активность пэгилированных изомеров в качественном отношении сходна с таковой свободного интерферона альфа-2b , но выражена слабее.

После подкожного введения сывороточная концентрация достигает максимума через 15-44 ч и сохраняется в течение 48-72 ч.

Максимальная концентрация (С_max) и площадь под кривой концентрация-время (AUC) пэгинтерферона альфа-2b увеличиваются пропорционально дозе. Средний кажущийся объем распределения составляет 0,99 л/кг.

При повторном применении происходит кумуляция иммунореактивных интерферонов. Однако биологическая активность увеличивается незначительно.

Средний период полувыведения пэгинтерферона альфа-2b составляет примерно 40 ч (стандартное отклонение 13,3 ч), кажущийся клиренс - 22,0 мл/ч/кг. Механизмы клиренса интерферонов до конца не изучены. Однако известно, что выведение почками составляет небольшую часть (около 30%) от кажущегося клиренса пэгинтерферона альфа-2b .

При однократном применении в дозе 1,0 мкг/кг у больных с нарушенной функцией почек выявлено увеличение C_max, AUC и периода полувыведения пропорционально степени почечной недостаточности.

При применении в дозе 1,0 мкг/кг в течение 4 недель (1 инъекция в неделю) отмечено снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2b на 17% у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) и на 44% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. По данным, полученным при введении одной дозы в группе пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, клиренс креатинина был одинаковым у пациентов, находящихся на гемодиализе, и у пациентов, которым гемодиализ не проводился. При монотерапии необходимо снижать дозу препарата ПегИнтрон® у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (см. раздел "Рекомендации по коррекции дозы"). Пациентам, у которых клиренс креатинина составляет менее 50 мл/мин, комбинированная терапия препаратом ПегИнтрон® и рибавирином противопоказана.

В связи с большой вариабельностью фармакокинетики у разных пациентов следует тщательно наблюдать за пациентами с тяжелой степенью почечной недостаточности, получающих препарат ПегИнтрон®.

Фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2b у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2b при однократном подкожном введении в дозе 1,0 мкг/кг не зависела от возраста, поэтому изменения дозы у пожилых людей (≥ 65 лет) не требуется.

В клиническом исследовании изучали фармакокинетические показатели при многократном применении препарата ПегИнтрон® и рибавирина у детей и подростков с хроническом гепатитом С. У детей и подростков, получающих препарат ПегИнтрон® в дозе 60 мкг/м² (с учетом площади поверхности тела) в неделю, ожидается, что рассчитанный преобразованный логарифм экспозиции в период приема препарата будет на 58% (90% ДИ: 141-177%) выше, чем у взрослых, получающих дозу 1,5 мкг/кг в неделю.

В клиническом исследовании у пациентов, получавших препарат ПeгИнтpoн®, анализировали пробы сыворотки на наличие нейтрализующих антитела к интерферону. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона. Частота обнаружения нейтрализующих антител у пациентов, получавших препарат ПегИнтрон® в дозе 0,5 мг/кг, составила 1,1%.

Концентрации рибавирина в сперме примерно в два раза выше, чем в сыворотке крови. Однако системная экспозиция рибавирина при оценке после полового акта у партнерш пациентов, принимающих рибавирин, была крайне мала по сравнению с терапевтическими плазменными концентрациями рибавирина.

Хронический гепатит В

Лечение больных хроническим гепатитом В в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени.

Хронический гепатит С

Взрослые (тройная терапия)

Лечение хронического вирусного гепатита С (генотип I вируса гепатита С) в комбинации с боцепревиром и рибавирином у взрослых пациентов (18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, либо у пациентов, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным.

Взрослые (двойная терапия и монотерапия)

Лечение хронического вирусного гепатита С у взрослых пациентов (18 лет и старше) серопозитивных к РНК вируса гепатита С, в том числе пациентов с компенсированным циррозом печени и/или с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией.

Препарат ПегИнтрон® в комбинации с рибавирином (двойная терапия) показан для лечения хронического вирусного гепатита С у взрослых пациентов, которые ранее не получали лечения, включая пациентов с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией, и у взрослых пациентов, у которых предшествующая терапия интерфероном альфа (пэгилированным или непэгилированным) и рибавирином или монотерапия интерфероном альфа оказалась неэффективной.

Монотерапия интерферонами, включая препарат ПегИнтрон®, показана в основном при наличии противопоказаний к применению или непереносимости рибавирина.

Пациенты детского возраста (двойная терапия)

Лечение хронического гепатита С у пациентов детского возраста (от 3 лет), серопозитивных к РНК вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, которым лечение ранее не проводилось.

При принятии решения о необходимости лечения педиатрических пациентов важно учитывать, что комбинированная терапия может вызывать задержку роста у некоторых пациентов детского возраста. Решение о назначении лечения должно быть принято в зависимости от конкретного случая (см. раздел "Особые указания").

При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкциями по медицинскому применению рибавирина и боцепревира.

- Повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата или интерферону.

- Тяжелое заболевание сердечно-сосудистой системы в анамнезе, в том числе нестабильное или неконтролируемое, в течение предыдущих 6 месяцев.

- Тяжелые истощающие состояния.

- Аутоиммунный гепатит или другое аутоиммунное заболевание в анамнезе.

- Нарушение функции печени тяжелой степени или декомпенсированный цирроз печени.

- Нарушение функции щитовидной железы, которую не удается поддерживать на нормальном уровне путем медикаментозной терапии.

- Эпилепсия и/или нарушение функции центральной нервной системы.

- Цирроз печени с наличием печеночной недостаточности у больных с коинфекцией ВГС/ВИЧ (индекс Чайлд-Пью ≥6).

- Одновременное применение препарата ПегИнтрон® с телбивудином.

- Тяжелое психическое заболевание, в том числе в анамнезе, в частности тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытки самоубийства у пациентов детского возраста.

- Нарушение функции почек - клиренс креатинина менее 50 мл/мин (при применении в комбинации с рибавирином).

- Редкие наследственно передаваемые заболевания - непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы (в связи с наличием сахарозы в составе препарата).

- Беременность; в том числе беременность у женщины - партнерши мужчины, которому предполагается лечение препаратом ПегИнтрон® в комбинации с рибавирином.

- Грудное вскармливание.

- Детский возраст до 3 лет (двойная терапия при хроническом гепатите С).

- Детский возраст до 18 лет (тройная терапия и монотерапия при хроническом гепатите С, терапия хронического гепатита В).

- Почечная недостаточность средней и тяжелой степени (в случае монотерапии).

- Одновременное применение с препаратами, которые метаболизируются посредством изоферментов CYP2D6 и CYP2C8/9, особенно с препаратами с узким окном терапевтического действия, такими как варфарин и фенитоин (CYP2C9) или флекаинид (CYP2D6).

- Двойная терапия в дополнение к высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ).

- У ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом С с числом СD4-клеток менее 200 на мкл.

Женщины репродуктивного возраста/ контрацепция у мужчин и женщин

Препарат ПегИнтрон® можно применять у женщин репродуктивного возраста в том случае, если на протяжении всего лечения они пользуются надежными методами контрацепции.

Комбинированная терапия с рибавирином

Следует соблюдать особенные меры предосторожности для предотвращения беременности у женщин, получающих комбинированную терапию препаратом ПегИнтрон® и рибавирином, или у партнерш мужчин, получающих данную терапию. Женщины, способные к деторождению, должны использовать надежный способ контрацепции во время терапии и в течение 4 месяцев после завершения терапии. Пациенты мужского пола или их партнерши должны использовать надежный способ контрацепции во время терапии и в течение 7 месяцев после ее завершения.

Беременность

Достаточные данные о применении интерферона альфа-2b во время беременности отсутствуют. В исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на репродуктивность. В исследовании на приматах было показано, что интерферон альфа-2b обладает абортивным действием. Вероятно, что препарат ПегИнтрон® обладает таким же действием.

Возможный риск для людей не изучен. Препарат ПегИнтрон® противопоказан во время беременности.

Комбинированная терапия с рибавирином

Поскольку рибавирин вызывает серьезные пороки развития при применении во время беременности, комбинированная терапия с рибавирином противопоказана во время беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяются ли компоненты препарата ПегИнтрон® с грудным молоком.

Из-за возможного риска развития нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при необходимости применения препарата у матери следует прекратить кормление грудью.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии препарата ПегИнтрон® на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют.

Хронический гепатит В

Терапия препаратом ПегИнтрон® должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом В, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

Препарат ПегИнтрон® применяют подкожно в дозе от 1,0 до 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю в течение от 24 до 52 недель. Дозу следует выбирать индивидуально, исходя из ожидаемой эффективности и безопасности применения препарата. Пациентам с трудно поддающимся лечению хроническим гепатитом В, вызванным вирусом генотипа С или D, для достижения лечебного эффекта могут потребоваться более высокие дозы препарата и более длительный курс лечения.

Рекомендуется чередовать места для инъекции.

Хронический гепатит С

Терапия препаратом ПегИнтрон® должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом С, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

- ДОЗА

Препарат ПегИнтрон® следует вводить подкожно один раз в неделю. Доза у взрослых зависит от того, используется ли препарат в качестве монотерапии или в комбинированной терапии (двойной или тройной терапии).

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ (ДВОЙНАЯ ИЛИ ТРОЙНАЯ ТЕРАПИЯ)

Двойная терапия (препарат ПегИнтрон® и рибавирин): применимо для всех взрослых пациентов и пациентов детского возраста (3 года и старше).

Тройная терапия (препарат ПегИнтрон®, рибавирин и боцепревир): применимо для взрослых пациентов с генотипом 1 ВГС.

Взрослые

Препарат ПегИнтрон® вводят в 1 раз в неделю в дозе 1,5 мкг/кг в комбинации с приемом рибавирина в капсулах/таблетках.

Назначенную дозу препарата ПегИнтрон® 1,5 мг/кг и рибавирина в зависимости от массы тела можно ввести согласно таблице 1. Капсулы/таблетки рибавирина принимают перорально каждый день утром и вечером вместе с пищей.

Таблица 1. Дозирование для комбинированной терапии*

а: 2 утром, 2 вечером; b: 2 утром, 3 вечером; с: 3 утром, 3 вечером; d: 3 утром, 4 вечером

* Информация о дозировке боцепревира - см. инструкцию по медицинскому применению боцепревира.

Продолжительность лечения - нелеченые пациенты

Тройная терапия

См. инструкцию по медицинскому применению боцепревира.

Двойная терапия

Оценка вероятности ответа на лечение: у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, у которых через 4-12 недель лечения обнаруживается РНК вируса или у которых отсутствует адекватный вирусологический ответ, следует оценить необходимость продолжения терапии, так как появление устойчивого вирусологического ответа крайне маловероятно.

Генотип 1:

- У пациентов, имеющих вирусологический ответ через 12 недель лечения, лечение следует продолжать еще в течение 9 месяцев (т.е. общая продолжительность лечения - 48 недель).

- У пациентов, у которых через 12 недель лечения элиминация РНК вируса не произошла, но наблюдается снижение содержания РНК вируса в 100 раз (снижение 2 log₁₀) и более, следует провести повторный анализ через 24 недели лечения. В случае элиминации РНК вируса из сыворотки крови терапию следует продолжить до окончания полного курса (т.е. до 48 недель). Однако если через 24 недели лечения РНК вируса в крови пациента определяется, то следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

- У пациентов с низкой концентрацией вируса (не выше 600000 МЕ/мл), у которых через 4 недели лечения произошла элиминация РНК вируса и РНК вирус не выявлялся в последующий период - до 24 недели лечения, лечение через 24 недели может быть прекращено (т.е., общая продолжительность курса - 24 недели) или продолжено еще на 24 недели (т.е. общая продолжительность курса - 48 недель). Однако следует учитывать, что риск рецидива после 24-недельного курса лечения выше, чем после 48-недельного курса.

Генотип 2 или 3:

Рекомендуемая продолжительность лечения всем пациентам этой группы - 24 недели, исключая пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, которым следует проводить лечение в течение 48 недель.

Генотип 4:

В целом отмечено, что пациенты этой группы поддаются лечению с трудом. Ограниченные клинические данные (66 пациентов) показывают возможность применения у пациентов этой группы той же тактики лечения, что и в группе пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1.

Продолжительность лечения у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ

Двойная терапия

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель, независимо от генотипа вируса.

Оценка вероятности ответа на лечение у больных с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ

Ранний вирусологический ответ - снижение вирусной нагрузки по крайней мере в 100 раз (снижение на 2 log₁₀) или элиминация РНК вируса через 12 недель - позволяет предсказать устойчивый вирусологический ответ. Отрицательный предсказательный индекс у больных с ко-инфекцией, получавших комбинированную терапию препаратом ПегИнтрон® и рибавирином в клиническом исследовании, составил 99% (67/68), а положительный предсказательный индекс - 50% (52/104).

Продолжительность лечения при повторной терапии

Тройная терапия

См. инструкцию по медицинскому применению боцепревира.

Двойная терапия

Оценка вероятности ответа на лечение: всем пациентам, независимо от генотипа вируса, у которых через 12 недель терапии концентрация вируса РНК в плазме была ниже предела обнаружения, лечение следует продолжить до 48 недель. Пациентам, у которых вирусологический ответ не был достигнут (т.е. концентрация вируса РНК была выше предела обнаружения) через 12 недель лечения, появление устойчивого вирусологического ответа при продолжении лечения до 48 недель маловероятно.

Продолжительность повторной терапии в течение более 48 недель у пациентов с вирусом гепатита генотипа I, у которых ответ не был достигнут, не изучалась для комбинированной терапии пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.

Пациенты детского возраста (3 года и старше) (только двойная терапия)

Дозы для детей и подростков рассчитывают исходя из массы тела (для рибавирина) и площади поверхности тела (для пэгинтерферона альфа-2b). Рекомендуемая доза пэгинтерферона альфа-2b составляет 60 мкг/м² 1 раз в неделю подкожно в комбинации с 15 мг/кг рибавирина в сутки внутрь во время еды в два приема (утром и вечером). Пациенты, которым во время применения комбинированной терапии препаратом ПегИнтрон® и рибавирином исполнилось 18 лет, должны оставаться на детской схеме терапии.

Продолжительность лечения

Генотип 1:

Рекомендуемая продолжительность двойной терапии составляет 1 год. При экстраполяции данных клинических исследований комбинированной терапии, включающей стандартный интерферон, у детей (отрицательный предсказательный индекс составил 96% для комбинации интерферон альфа-2b/рибавирин) можно предположить, что у пациентов, не достигших вирусологического ответа через 12 недель, вероятность получения устойчивого вирусологического ответа крайне мала. Таким образом, у детей и подростков, получающих комбинированную терапию препаратом ПегИнтрон® и рибавирином, рекомендуется прекратить лечение, если через 12 недель снижение уровня РНК ВГС составляет менее 2 log₁₀ (в 100 раз) в сравнении с исходным уровнем, либо при выявлении РНК вируса через 24 недели лечения.

Генотип 2 или 3:

Рекомендуемая продолжительность двойной терапии составляет 24 недели.

Генотип 4:

В клиническом исследовании только 5 детей и подростков с вирусом гепатита генотипа 4 получали комбинированную терапию препаратом ПегИнтрон® и рибавирином. Рекомендуемая продолжительность двойной терапии составляет 1 год. У детей и подростков, получающих комбинированную терапию препаратом ПегИнтрон® и рибавирином, рекомендуется прекратить лечение, если через 12 недель снижение уровня РНК ВГС составляет менее 2 log₁₀ (в 100 раз) в сравнении с исходным уровнем, либо при выявлении в крови РНК ВГС через 24 недели лечения.

МОНОТЕРАПИЯ (ВЗРОСЛЫЕ)

Препарат ПегИнтрон® вводят в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю. Наименьшая доступная дозировка препарата ПегИнтрон® составляет 50 мкг/0,5 мл. Пациентам, которым назначена доза 0,5 мкг/кг, следует подобрать объем препарата согласно таблице 2.1 или 2.2. Пациентам, которым назначена доза 1,0 мкг/кг, следует подобрать объем или дозировку препарата согласно таблице 2.1 или 2.2. Монотерапия препаратом ПегИнтрон® у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ не изучалась.

Таблица 2.1. Дозы для монотерапии при использовании шприц-ручки CLEARCLICK

* Минимальный доставляемый объем шприц-ручки CLEARCLICK 0,2 мл. Следует использовать флаконы.

** Для пациентов с массой тела более 120 кг дозу препарата следует рассчитать в зависимости от массы тела пациента. Может потребоваться комбинация различных дозировок и объемов препарата.

Таблица 2.2. Дозы для монотерапии при использовании шприц-ручки REDIPEN

* Минимальный доставляемый объем шприц-ручки REDIPEN 0,3 мл. Следует использовать флаконы.

** Для пациентов с массой тела более 120 кг дозу препарата следует рассчитать в зависимости от массы тела пациента. Может потребоваться комбинация различных дозировок и объемов препарата.

Продолжительность лечения

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО КОРРЕКЦИИ ДОЗЫ (ДЛЯ МОНОТЕРАПИИ И КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ)

При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения препарата ПегИнтрон^® или его комбинации с рибавирином следует скорректировать дозу препаратов до прекращения нежелательных явлений. Уменьшение дозы боцепревира не рекомендуется. Боцепревир не следует принимать без препарата ПегИнтрон^® и рибавирина.

Так как приверженность терапии очень важна для результата лечения, дозы препарата ПегИнтрон^® и рибавирина следует сохранять как можно более близкими к рекомендованным. Во время клинических исследований было разработано руководство по коррекции дозы.

РУКОВОДСТВО ПО КОРРЕКЦИИ ДОЗЫ ПРИ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ

Таблица 3. Руководство по коррекции дозы при комбинированной терапии на основании лабораторных показателей

*- верхняя граница нормы.

Примечание 1. У взрослых пациентов первое снижение дозы рибавирина составляет 200 мг/сут (за исключением пациентов, получающих препарат в дозе 1400 мг, у которых следует снижать дозу на 400 мг/сут). При необходимости проводят второе снижение дозы препарата еще на 200 мг/сут. Пациенты, у которых доза рибавирина была снижена до 600 мг/сут, должны принимать 200 мг утром и 400 мг вечером.

У детей и подростков первое снижение дозы рибавирина проводят до 12 мг/кг в день, второе снижение дозы рибавирина производят до 8 мг/кг в день.

Примечание 2. У взрослых пациентов первое снижение дозы препарата ПегИнтрон® производят до 1 мкг/кг в неделю. При необходимости дозу препарата ПегИнтрон® дополнительно снижают до 0,5 мкг/кг в неделю. У детей и подростков первое снижение дозы препарата ПегИнтрон® проводят до 40 мкг/м² в неделю, второе снижение дозы проводят до 20 мкг/м² в неделю.

Снижение дозы препарата ПегИнтрон® у взрослых осуществляют путем уменьшения объема вводимого раствора или применением препарата с меньшей дозировкой, как показано в таблице 4.1 или 4.2. Снижение дозы препарата ПегИнтрон® у детей и подростков осуществляют в два этапа от исходной дозы (60 мкг/м² в неделю) до 40 мкг/м² в неделю, а затем до 20 мкг/м² в неделю при необходимости.

Таблица 4.1. Уменьшение дозы препарата ПегИнтрон® при комбинированной терапии у взрослых в два этапа при использовании шприц-ручки CLEARCLICK

Таблица 4.2. Уменьшение дозы препарата ПегИнтрон® при комбинированной терапии у взрослых в два этапа при использовании шприц-ручки REDIPEN

* Минимальный доставляемый объем шприц-ручки REDIPEN 0,3 мл. Следует использовать флаконы.

РУКОВОДСТВО ПО КОРРЕКЦИИ ДОЗЫ ПРИ МОНОТЕРАПИИ У ВЗРОСЛЫХ

Руководство по коррекции дозы при монотерапии препаратом ПегИнтрон® у взрослых пациентов представлено в таблице 5.

Таблица 5. Руководство по коррекции дозы при монотерапии на основании лабораторных показателей

У взрослых пациентов, которым назначена монотерапия препаратом ПегИнтрон® в дозе 0,5 мкг/кг, уменьшения дозы можно достигнуть уменьшением вводимого объема в 2 раза. При необходимости введения объема менее 0,3 мл вместо шприц-ручки REDIPEN следует применять препарат во флаконе с дозировкой 50 мкг/0,5 мл.

Рекомендации по уменьшению дозы препарата ПегИнтрон® до 0,25 мкг/кг при использовании шприц-ручки CLEARCLICK приведены в таблице 6.

Таблица 6. Уменьшение дозы препарата до 0,25 мкг/кг (при монотерапии у взрослых в дозе 0,5 мкг/кг) при использовании шприц-ручки CLEARCLICK

* Минимальный доставляемый объем шприц ручки 0,2 мл. Следует использовать флаконы.

** Для пациентов с массой тела более 120 кг дозу препарата следует рассчитать в зависимости от массы тела пациента. Может потребоваться комбинация различных дозировок и объемов препарата.

У взрослых пациентов, которым назначена монотерапия препаратом ПегИнтрон® в дозе 1,0 мкг/кг, уменьшения дозы можно достигнуть уменьшением вводимого объема в 2 раза или применением меньшей дозировки препарата, как показано в таблицах 7.1 и 7.2.

Таблица 7.1. Уменьшение дозы препарата до 0,5 мкг/кг (при монотерапии у взрослых в дозе 1,0 мкг/кг) при использовании шприц-ручки CLEARCLICK

* Минимальный доставляемый объем шприц-ручки CLEARCLICK 0,2 мл. Следует использовать флаконы.

** Для пациентов с массой тела более 120 кг дозу препарата следует рассчитать в зависимости массы тела пациента. Может потребоваться комбинация различных дозировок и объемов препарата.

Таблица 7.2. Уменьшение дозы препарата до 0,5 мкг/кг (при монотерапии у взрослых в дозе 1,0 мкг/кг) при использовании шприц-ручки REDIPEN

* Минимальный доставляемый объем шприц-ручки REDIPEN 0,3 мл. Следует использовать флаконы.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА У ОСОБЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ

Коррекция дозы при почечной недостаточности

Монотерапия

Препарат ПегИнтрон® следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) начальная доза препарата ПегИнтрон® должна быть снижена на 25%. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), включая пациентов, которым проводится гемодиализ, начальная доза препарата ПегИнтрон® должна быть снижена на 50%. Данные о использовании препарата ПегИнтрон® у пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин отсутствуют. Следует тщательно наблюдать за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью, в том числе за пациентами на гемодиализе. Если во время лечения функция почек снижается, терапию препаратом ПегИнтрон® следует прекратить.

Комбинированная терапия

Пациентам, клиренс креатинина у которых составляет менее 50 мл/мин, комбинированная терапия препаратами ПегИнтрон® и рибавирином противопоказана. Следует тщательно наблюдать за пациентами с нарушением функции почек на предмет развития анемии. Применение при печеночной недостаточности

Эффективность и безопасность терапии препаратом ПегИнтрон® не изучалась у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности, следовательно, препарат ПегИнтрон® не следует использовать у данной группы пациентов.

Применение у пожилых пациентов (> 65 лет)

Видимое влияние возраста на фармакокинетику отсутствует. Данные, полученные при однократном введении пожилым пациентам препарата ПегИнтрон®, не предполагают необходимость корректировки дозы препарата ПегИнтрон® в зависимости от возраста.

Применение у пациентов детского возраста

Препарат ПегИнтрон® можно применять в комбинации с рибавирином у детей с 3 лет.

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИГОТОВЛЕНИЮ РАСТВОРА ДЛЯ ИНЪЕКЦИИ

Препарат ПегИнтрон® в шприц-ручках. Лиофилизат и растворитель находятся в шприц-ручке и смешиваются перед введением (методика описана в листке-вкладыше).

Препарат ПегИнтрон® во флаконах. Лиофилизат препарата ПегИнтрон® следует разводить только прилагаемым растворителем. Препарат ПегИнтрон® нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами. С помощью стерильного шприца во флакон с препаратом ПегИнтрон® вводят 0,7 мл воды для инъекций. Флакон осторожно переворачивают вверх- вниз до полного растворения порошка. Время растворения не должно превышать 10 минут (обычно порошок растворяется быстрее). Необходимую дозу набирают в стерильный шприц. Для введения используют до 0,5 мл раствора. Готовый раствор следует осмотреть перед введением. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать видимых частиц. В случае изменения цвета или появления видимых частиц раствор использовать не следует. Готовый раствор следует использовать немедленно. При невозможности сразу использовать приготовленный раствор, его можно хранить не более 24 ч при температуре от 2 °С до 8 °С. Раствор, оставшийся после введения, дальнейшему применению не подлежит и его необходимо утилизировать в соответствии с действующим порядком.

Взрослые пациенты

Тройная терапия

См. инструкцию по медицинскому применению боцепревира.

Монотерапия и двойная терапия

Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с лечением, наблюдавшимися в клинических исследованиях при применении препарата ПегИнтрон® в комбинации с рибавирином у более половины всех пациентов, были усталость, головная боль и реакции в месте инъекции. У более чем 25% наблюдались тошнота, озноб, бессонница, анемия, повышение температуры тела, миалгия, астения, боль, алопеция, анорексия, снижение массы тела, депрессия, сыпь и раздражительность. Наиболее часто сообщались нежелательные реакции легкой или умеренной степени тяжести, которые не требовали снижения дозы или отмены терапии. Усталость, алопеция, зуд, тошнота, анорексия, снижение массы тела, раздражительность и бессонница у пациентов, получавших монотерапию препаратом ПегИнтрон®, наблюдались значительно реже, по сравнению с пациентами, получавшими комбинированную терапию.

Следующие связанные с лечением нежелательные реакции сообщали в клинических исследованиях или в пострегистрационный период у взрослых пациентов, получавших как монотерапию, так и комбинированную с рибавирином терапию препаратом ПегИнтрон®. Эти реакции перечислены в таблице 8 в соответствии с системно-органными классами и частотой (очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных)). В каждом ряду нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности.

Таблица 8. Нежелательные реакции, сообщенные в клинических исследованиях и пострегистрационный период, у взрослых пациентов, получавших как монотерапию, так и комбинированную с рибавирином терапию препаратом ПегИнтрон®

*Данные нежелательные реакции были частыми у пациентов, получавших монотерапию препаратом ПегИнтрон®при проведении клинических исследований.

Большинство случаев нейтропении и тромбоцитопении были легкой степени тяжести (1 или 2 степени по классификации ВОЗ). Наблюдалось несколько случаев нейтропении большей степени тяжести у пациентов, получавших рекомендованные дозы препарата ПегИнтрон® в комбинации с рибавирином (3 степень по классификации ВОЗ - 21% (39 из 186 пациентов), 4 степень - 7% (13 из 186)).

В клинических исследованиях примерно у 1,2% пациентов, получавших интерферон альфа-2b или препарат ПегИнтрон® в комбинации с рибавирином, сообщалось об угрожающих жизни психиатрических состояниях во время лечения. Данные состояния включали мысли о самоубийстве и попытки самоубийства.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС), в частности аритмия, скорее всего, связаны с предшествующим заболеванием ССС или ранее проводившейся терапией средствами, обладающими кардиотоксическим действием. Редко у пациентов, не имевших заболевания ССС в анамнезе, отмечалась кардиомиопатия, которая могла быть обратимой после прекращения терапии интерфероном альфа. Офтальмологические нарушения, которые редко сообщались на фоне терапии интерферонами альфа, включали ретинопатии (включая отек диска зрительного нерва), кровоизлияние в сетчатку глаза, закупорку вен или артерий сетчатки, очаговые изменения сетчатки, снижение остроты зрения или ограничение полей зрения, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва.

При применении альфа-интерферонов сообщалось о широком спектре аутоиммунных и опосредованных иммунной системой организма нарушений, включая нарушения щитовидной железы, системную красную волчанку, развитие или ухудшение течения ревматоидного артрита, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, васкулит, нейропатии (включая мононейропатии и синдром Фогта-Коянаги-Харада (ФКХ)).

Хронический гепатит С у ВИЧ-инфицированных больных

У ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С, получавших препарат ПегИнтрон® в комбинации с рибавирином в крупных исследованиях, наблюдались следующие нежелательные эффекты с частотой выше 5%, которые отсутствовали у пациентов с моноинфекцией: кандидоз полости рта (14%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение числа CD4 клеток (8%), снижение аппетита (8%), повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы (9%), боль в спине (5%), повышение активности амилазы в крови (6%), повышение концентрации молочной кислоты в крови (5%), гепатит с цитолизом (6%), повышение активности липазы (6%) и боль в конечностях (6%).

Митохондриальная токсичность

У ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С, получавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы в сочетании с рибавирином, описаны случаи митохондриальной токсичности и лактатацидоза.

Лабораторные показатели

Хотя нейтропения, тромбоцитопения и анемия встречались чаще у ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С, в большинстве случаев изменения со стороны системы крови удавалось устранить путем снижения дозы, поэтому они редко приводили к досрочному прекращению лечения. При лечении препаратом ПегИнтрон® в комбинации с рибавирином изменения со стороны системы крови развивались чаще, чем при лечении интерфероном альфа-2b и рибавирином. В клиническом исследовании снижение абсолютного числа нейтрофилов <500/мм³ наблюдалось у 4% (8/194) пациентов, получавших препарат ПегИнтрон® и рибавирин, снижение числа тромбоцитов <50000/mm³ - у 4% (8/194), анемия (гемоглобин <9,4 г/дл) - у 12% (23/194).

Снижение числа СD4-лимфоцитов

Лечение препаратом ПегИнтрон® в комбинации с рибавирином сопровождалось обратимым снижением абсолютного числа CD4+ клеток в течение первых 4 недель, без уменьшения процентного содержания этих клеток. Число CD4+ клеток увеличивалось после снижения дозы или прекращения терапии. Комбинированная терапия препаратом ПегИнтрон® и рибавирином не оказывала явного негативного влияния на виремию ВИЧ как во время лечения, так и после его завершения. Данные о безопасности лечения у ВИЧ- инфицированных пациентов с гепатитом С с числом CD4+ клеток <200/мкл ограничены (N=25).

Следует ознакомиться с инструкциями по применению антиретровирусных препаратов для предотвращения и контроля специфичных токсических эффектов каждого препарата, и потенциальных перекрестных токсичных эффектов при комбинированной терапии антиретровирусными препаратами с препаратом ПегИнтрон® и рибавирином.

Пациенты детского возраста

В клиническом исследовании, в котором приняло участие 107 пациентов детского возраста и подростков (от 3 до 17 лет), получавших комбинированную терапию препаратом ПегИнтрон® и рибавирином, изменение дозы потребовалось у 25% пациентов. Наиболее частыми причинами были анемия, нейтропения и снижение массы тела. В целом профиль нежелательных реакций у детей и подростков был сопоставим с таковым у взрослых, однако для детей существует специфичная проблема - задержка роста. Во время комбинированной терапии в течение до 48 недель наблюдалась задержка роста, обратимость которой остается неясной. Снижение массы тела и задержка роста очень часто регистрировались во время терапии (к концу терапии среднее уменьшение массы тела и роста от исходного уровня составило 15 и 8 процентилей соответственно). Рост был замедлен (< 3-го процентиля) у 70% пациентов.

На 24 неделе наблюдения после окончания терапии среднее уменьшение массы тела и роста от исходного уровня продолжало оставаться на уровне 3 и 7 процентилей соответственно, и у 20% детей рост был еще замедлен (скорость роста < 3-го процентиля). На основании промежуточных данных последующего долгосрочного наблюдения у 22% (16/74) детей уменьшение роста было на >15 процентилей, из которых у 3 (4%) детей уменьшение было на >30 процентилей, несмотря на то, что с момента прекращения лечения прошло более 1 года. В частности, уменьшение среднего процентиля роста через год после долгосрочного наблюдения было наиболее выражено у детей препубертатного возраста.

В данном клиническом исследовании наиболее частыми нежелательными реакциями у всех пациентов были повышение температуры тела (80%), головная боль (62%), нейтропения (33%), усталость (30%), анорексия (29%), эритема в месте введения (29%). Только у одного пациента потребовалось прекращение терапии в связи с нежелательной реакцией (тромбоцитопения). Большинство сообщенных нежелательных реакций были от легкой до умеренной степени тяжести. Нежелательные реакции тяжелой степени сообщались у 7% (8/107) пациентов. Они включали боль в месте введения (1%), боль в конечности (1%), головную боль (1%), нейтропению (1%) и повышение температуры тела (4%). Серьезными реакциями, потребовавшими срочных мер терапии, были нервозность (8%), агрессия (3%), гнев (2%), депрессия/подавленное настроение (4%) и гипотиреоз (3%); 5 пациентов получили левотироксин для лечения гипотиреоза/повышенного содержания ТТГ.

Следующие связанные с лечением нежелательные реакции сообщались в клиническом исследовании у пациентов детского возраста, получавших комбинированную с рибавирином терапию препаратом ПегИнтрон®. Эти реакции перечислены в таблице 9 в соответствии с системно-органными классами и частотой (очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных)). В каждом ряду нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности.

Таблица 9. Нежелательные реакции, сообщенные в клинических исследованиях, у пациентов детского возраста, получавших комбинированную с рибавирином терапию препаратом ПегИнтрон®

* Эффект группы препаратов, содержащих интерферон альфа, сообщался при стандартной терапии интерферонами у детей и взрослых; на фоне терапии препаратом ПегИнтрон'¹ сообщался у взрослых.

Большинство изменений лабораторных показателей у пациентов, получавших рибавирин и препарат ПегИнтрон®, были незначительными или умеренными. Снижение уровня гемоглобина, числа лейкоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов, повышение уровня билирубина могут потребовать снижения дозы или отмены терапии (см. "Способ применения и дозы"). Наблюдавшиеся в клиническом исследовании изменения лабораторных показателей у пациентов, получавших рибавирин и пэгинтерферон альфа-2b , возвращались к исходным значениям в течение нескольких недель после окончания терапии.

Сообщались случаи применения препарата ПегИнтрон® в дозах, превосходящих рекомендованную в 10,5 раз. Максимальная суточная доза составляла 1200 мкг. В целом наблюдаемые при передозировке нежелательные явления согласуются с имеющимися данными о профиле безопасности препарата, однако степень тяжести нежелательных явлений может быть увеличена.

Стандартные методы увеличения скорости элиминации препарата (например, диализ) были неэффективны. Так как специфический антидот для препарата ПегИнтрон® отсутствует, в случаях передозировки рекомендовано симптоматическое лечение и тщательное наблюдение за состоянием пациента. При возможности рекомендована консультация со специалистами токсикологического центра.

В исследовании применения повторных доз для оценки влияния на субстраты системы изоферментов цитохрома Р450 у пациентов с хроническим гепатитом С, получающих препарат ПегИнтрон® один раз в неделю в дозе 1,5 мкг/кг в течение 4 недель, наблюдалось увеличение активности изоферментов CYP2D6 и CYP2C8/9. Не наблюдалось изменение активности изоферментов CYP1А2, CYP3A4 и N-ацетилтрансферазы.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении пэгинтерферона альфа-2b с препаратами, которые метаболизируются посредством изоферментов CYP2D6 и CYP2C8/9, особенно с препаратами с узким окном терапевтического действия, такими как варфарин и фенитоин (CYP2C9) или флекаинид (CYP2D6).

Данные явления могут быть связаны с улучшением метаболической функции печени в результате уменьшения воспаления у пациентов, получающих препарат ПегИнтрон®. Следовательно, следует соблюдать осторожность при терапии препаратом ПегИнтрон® у пациентов с хроническим гепатитом, получающих терапию препаратами с узким окном терапевтического действия и чувствительных к легким нарушениям метаболической функции печени.

В фармакокинетическом исследовании при многократном совместном применении препарата ПегИнтрон® и рибавирина признаков фармакокинетического взаимодействия между ними не выявлено.

Метадон

У пациентов с хроническим гепатитом С, получающих постоянную поддерживающую терапию метадоном и не леченных пэгинтерфероном альфа-2b , терапия препаратом ПегИнтрон® подкожно в дозе 1,5 мг/кг в неделю в течение 4 недель увеличивала AUC R-метадона приблизительно на 15% (95% ДИ AUC: 103-128%). Клиническая значимость этого изменения неизвестна, однако у данных пациентов следует наблюдать за признаками и симптомами увеличения седативного эффекта и угнетения дыхания. У пациентов, получающих высокую дозу метадона, следует тщательно оценить риск удлинения интервала QTc.

Хронический гепатит С у ВИЧ-инфицированных пациентов

Нуклеозидные аналоги: Применение нуклеозидных аналогов по отдельности или в комбинации с другими нуклеозидами приводило к развитию лактатацидоза. In vitro рибавирин вызывал увеличение уровней фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может способствовать повышению риска развития лактатацидоза под действием аналогов пуриновых нуклеозидов (например, диданозина или абакавира). Одновременное применение рибавирина и диданозина не рекомендуется. Сообщалось о развитии митохондриальной токсичности, в частности лактатацидоза и панкреатита, в некоторых случаях с летальным исходом (см. инструкцию по применению рибавирина).

Ухудшение течения анемии, связанное с приемом рибавирина, наблюдалось на фоне терапии ВИЧ с применением зидовудина, хотя точный механизм данного влияния не изучен. Совместное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется, так как приводит к повышенному риску развития анемии. Следует рассмотреть возможность замены зидовудина в комбинированной антиретровирусной терапии, если она уже проводится. Это особенно важно у пациентов с анемией, связанной с приемом зидовудина, в анамнезе.

Телбивудин

Клиническое исследование, в котором изучали комбинированное применение телбивудина (600 мг ежедневно) с пэгилированным интерфероном альфа-2а (180 мкг подкожно, 1 раз в неделю), показало, что применение данной комбинации связано с повышенным риском развития периферической нейропатии. Механизм данного явления неизвестен. Кроме того, безопасность и эффективность телбивудина в комбинации с интерферонами для лечения хронического гепатита В не были подтверждены. Совместное применение препарата ПегИнтрон® и телбивудина противопоказано.

Психические расстройства и нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС)

Серьезные нарушения со стороны ЦНС, в особенности депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида, наблюдались у некоторых пациентов на фоне терапии препаратом ПегИнтрон®, а также после прекращения терапии (в основном в течение 6 месяцев). Другие нарушения со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение (в некоторых случаях направленное на других людей, например, мысли об убийстве), биполярные расстройства, мании, спутанность сознания и изменение психического статуса, наблюдались у пациентов, получавших терапию интерфероном альфа. Следует тщательно наблюдать за пациентами для выявления любых признаков или симптомов психических расстройств. При появлении таких симптомов следует оценить потенциальную опасность и рассмотреть необходимость лекарственной терапии данных состояний. При сохранении или ухудшении симптомов психических расстройств или появлении суицидальных мыслей или мыслей об убийстве рекомендуется прекратить терапию препаратом ПегИнтрон® и продолжить наблюдение за пациентом. В случае необходимости обеспечить консультацию психиатра.

Пациенты с тяжелыми психическими расстройствами, в том числе в анамнезе

Если терапия с применением пэгинтерферона альфа-2b признана необходимой у взрослых пациентов с серьезными психическими расстройствами (в том числе в анамнезе), ее следует начинать только после тщательной оценки и, при необходимости, коррекции психического расстройства.

Применение препарата ПегИнтрон® у детей и подростков с тяжелыми расстройствами психики (в том числе в анамнезе) противопоказано. Среди детей и подростков, получавших комбинированную терапию интерфероном альфа-2b и рибавирином, суицидальные мысли или попытки суицида наблюдались чаще по сравнению со взрослыми пациентами (2,4 и 1% соответственно) во время терапии и в течение 6 месяцев после прекращения терапии. Так же как и у взрослых, у детей и подростков наблюдались другие расстройства психики (например, депрессия, эмоциональная неустойчивость, сонливость).

Пациенты, употребляющие наркотические вещества

У пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, употребляющих наркотические вещества (алкоголь, марихуана и пр.), риск развития расстройств психики (или ухудшения текущих) повышается при терапии интерфероном альфа. Если у таких пациентов терапия с применением интерферона альфа необходима, то перед началом терапии следует тщательно оценить наличие сопутствующих психических заболеваний и риск употребления наркотических веществ и провести адекватную терапию. При необходимости показано наблюдение психиатра или нарколога для проведения обследования, терапии и ведения таких пациентов. Необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами во время и после завершения терапии интерфероном. Рекомендуется принять своевременные меры для предотвращения рецидива или усугубления психических расстройств, а также возобновления употребления наркотиков.

Дети и подростки: влияние на рост и развитие

При проведении курса терапии в течение до 48 недель у пациентов в возрасте от 3 до 18 лет частыми нежелательными явлениями были снижение массы тела и замедление скорости роста. Данные длительного наблюдения за детьми, получавшими комбинированную терапию интерфероном и рибавирином, также указывали на существенное замедление роста (снижение скорости роста более чем на 15 процентилей по сравнению с базовым уровнем) у 21% пациентов детского возраста, несмотря на то, что лечение было прекращено более 5 лет назад.

Оценка соотношения польза/риск у детей в каждом случае

Ожидаемая польза лечения должна быть тщательно взвешена с учетом всех рисков применения у детей и подростков, выявленных в клинических исследованиях.

- Важно учитывать, что комбинированная терапия вызывает замедление роста, обратимость которого неизвестна.

- Следует оценить риск с учетом особенностей течения заболевания у ребенка, таких как признаки прогрессирования заболевания (особенно фиброз), наличие сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на прогрессирование заболевания (например, коинфекция ВИЧ), а также факторы, влияющие на прогноз ответа на терапию (генотип вируса гепатита С, вирусная нагрузка). По возможности лечение ребенка следует начинать после пубертатного скачка роста, чтобы уменьшить риск замедления роста. Нет данных о долгосрочном влиянии на половое созревание.

Перед включением в клинические исследования всем пациентам с хроническим гепатитом С проводили биопсию печени. Однако в определенных случаях (у пациентов с генотипами 2 и 3 вируса гепатита) лечение может быть начато без гистологического подтверждения диагноза. При решении вопроса о необходимости предварительного проведения биопсии следует руководствоваться существующими стандартами лечения таких пациентов.

Нарушение сознания, кома, энцефалопатия

У некоторых пациентов, обычно у пожилых, получавших препарат в высоких дозах для терапии онкологического заболевания, наблюдались нарушение сознания, кома, включая случаи развития энцефалопатии. Хотя эти нарушения, как правило, были обратимы, у некоторых пациентов для их полного обратного развития требовалось до 3 недель. Очень редко при применении интерферона альфа в высоких дозах у пациентов развивались эпилептические судороги.

Реакции гиперчувствительности

Редко терапия интерфероном альфа-2b осложнялась реакциями гиперчувствительности немедленного типа (например, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия). В случае развития таких реакций на фоне терапии препаратом ПегИнтрон® следует немедленно отменить препарат и назначить соответствующее лечение. Преходящая кожная сыпь не требует прекращения лечения.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Так же, как и при терапии интерфероном альфа-2b , пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе (например, инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, аритмиями) требуется тщательное медицинское наблюдение при применении препарата ПегИнтрон®. Пациентам с заболеваниями сердца рекомендуется проведение ЭКГ до и во время терапии. Возникающие аритмии (в основном наджелудочковые) как правило поддаются стандартной терапии, но могут потребовать отмены препарата ПегИнтрон®. Нет данных о применении препарата у подростков и детей с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе.

Печеночная недостаточность

При применении препарата ПегИнтрон® увеличивается риск развития декомпенсации функции печени и смерти у пациентов с циррозом печени. Как и для других интерферонов, следует прекратить применение препарата ПегИнтрон® при ухудшении показателей свертываемости крови (увеличение времени кровотечения), которое может указывать на декомпенсацию функции печени. Следует контролировать функцию печени с определением сывороточного билирубина, АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) на 2-ой, 8-ой и 12-ой неделях лечения и далее каждые 6 месяцев во время терапии препаратом ПегИнтрон®. Следует полностью прекратить терапию препаратом ПегИнтрон® в случае выявления тяжелого повреждения печени (3 степени согласно модифицированным критериям ВОЗ (повышение активности АЛТ и/или ACT. и/или ЩФ в 5,1-10 раз от исходных значений и/или повышение сывороточной концентрации билирубина в 5,1-10 раз от верхней границы нормы)) или декомпенсации функции печени (индекс Чайлд-Пью >6 (класс В и С)).

Лихорадка

Лихорадка может быть проявлением гриппоподобного синдрома, часто встречающегося при применении интерферона, однако следует исключить другие причины ее возникновения.

Необходимость адекватной гидратации

При терапии препаратом ПегИнтрон® необходимо обеспечить адекватную гидратацию организма, т.к. в некоторых случаях артериальная гипотензия развивалась в результате уменьшения объема циркулирующей крови при применении интерферонов альфа. Может потребоваться дополнительное введение жидкости.

Заболевания дыхательной системы

У пациентов, получавших терапию интерфероном альфа, в редких случаях наблюдались легочные инфильтраты, пневмониты и пневмонии (в некоторых случаях с летальным исходом). Каждому пациенту с кашлем, лихорадкой, одышкой или другими симптомами со стороны дыхательной системы необходимо провести рентгенологическое исследование грудной клетки. При выявлении инфильтрата или других нарушений функции легких за пациентом следует тщательно наблюдать и при необходимости отменить терапию интерфероном альфа. Своевременная отмена интерферона альфа и назначение глюкокортикостероидов (ГКС) способствует исчезновению побочных эффектов со стороны дыхательной системы.

Аутоиммунные заболевания

При лечении интерферонами альфа отмечались появление аутоантител и возникновение аутоиммунных заболеваний. Риск развития этих явлений выше у пациентов с имеющейся предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям. При появлении симптомов, схожих с проявлениями аутоиммунных заболеваний, следует провести тщательное обследование пациента и оценить возможность продолжения терапии интерфероном. У пациентов с хроническим гепатитом С, получавших терапию интерферонами, сообщались случаи развития синдрома ФКХ. Данный синдром является гранулематозным воспалительным заболеванием, влияющим на орган зрения, орган слуха, мягкие мозговые оболочки и кожу. В случае подозрения на синдром ФКХ следует прекратить антивирусную терапию и рассмотреть необходимость применения ГКС.

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения со стороны органа зрения (включая кровоизлияние в сетчатку, экссудаты в сетчатке, серозную отслойку сетчатки, обструкцию вен или артерий сетчатки) сообщались в редких случаях после терапии интерферонами альфа. Всем пациентам необходимо провести офтальмологическое обследование до начала терапии. Каждому пациенту, получающему терапию препаратом ПегИнтрон®, следует провести офтальмологическое обследование в случае появления жалоб на изменение остроты или поля зрения. Пациентам с заболеваниями, при которых могут происходить изменения сетчатки, например, сахарным диабетом или артериальной гипертензией, рекомендуется во время терапии препаратом ПегИнтрон® регулярно проходить офтальмологический осмотр. При появлении или усугублении расстройств зрения следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии препаратом ПегИнтрон®.

Нарушения со стороны щитовидной железы

На фоне терапии интерфероном альфа хронического гепатита С у взрослых пациентов редко наблюдались нарушения со стороны щитовидной железы - гипотиреоз или гипертиреоз. Примерно у 21% детей, получавших комбинированную терапию препаратом ПегИнтрон® и рибавирином, увеличивалась концентрация ТТГ, у 2% наблюдалось преходящее уменьшение концентрации ниже нижней границы нормы. Перед началом терапии препаратом ПегИнтрон ® следует определить концентрацию ТТГ и при выявлении любого нарушения провести соответствующую терапию. Если во время терапии возникает подозрение на нарушение функции щитовидной железы, следует определить концентрацию ТТГ. При нарушенной функции щитовидной железы терапия препаратом ПегИнтрон® может быть продолжена, если концентрацию ТТГ удается поддерживать в пределах нормы при помощи лекарственной терапии. У детей и подростков следует определять концентрацию ТТГ каждые три месяца.

Нарушения метаболизма

В связи с тем, что сообщались случаи развития гипертриглицеридемии или прогрессирования гипертриглицеридемии (в некоторых случаях тяжелой степени), рекомендуется контроль за концентрацией липидов.

Ко-инфекция вирусом гепатита С и ВИЧ

Митохондриальная токсичность и лактатацидоз

У пациентов, инфицированных одновременно вирусами гепатита С и ВИЧ и получающих ВААРТ, может быть повышен риск развития лактатацидоза. В связи с этим при применении препарата ПегИнтрон® и рибавирина в дополнение к ВААРТ следует проявлять повышенную осторожность.

Декомпенсация функции печени

При наличии выраженного цирроза печени риск декомпенсации функции печени и летального исхода у пациентов, инфицированных одновременно вирусом гепатита С и ВИЧ и получающих ВААРТ, повышен. Применение интерферонов альфа (без рибавирина или в комбинации с рибавирином) в дополнение к проводимой терапии может увеличить этот риск у данной группы пациентов. К другим факторам риска декомпенсации функции печени у ВИЧ-инфицированных пациентов относится лечение диданозином и повышенные сывороточные концентрации билирубина.

Необходимо постоянно наблюдать за пациентами с ко-инфекцией, получающими антиретровирусную терапию и лечение по поводу гепатита С, и периодически оценивать индекс Чайлд-Пью. При декомпенсации функции печени следует немедленно прекратить лечение гепатита С и пересмотреть антиретровирусную терапию.

Изменения со стороны системы крови

У ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С, получающих комбинированную терапию пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином одновременно с ВААРТ, риск развития изменений со стороны системы крови (таких как нейтропения, тромбоцитопения и анемия) выше, чем у пациентов, инфицированных только ВГС. Эти нарушения в большинстве случаев удается устранить путем снижения дозы, однако у данной категории пациентов следует тщательно контролировать показатели крови. У пациентов, получающих препарат ПегИнтрон® и рибавирин в сочетании с зидовудином, повышен риск развития анемии. Поэтому совместное применение комбинированной терапии и зидовудина не рекомендовано.

Пациенты с низким числом СD4-клеток

Сведения об эффективности и безопасности лечения ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом С с числом СD4-клеток менее 200 на мкл ограничены, поэтому в таких случаях необходимо соблюдать осторожность.

За информацией о токсических эффектах антиретровирусных препаратов, которые планируется применять в сочетании с препаратом ПегИнтрон® и рибавирином, и возможных перекрестных токсических реакциях следует обратиться к инструкциям по применению соответствующих препаратов.

Нарушения со стороны зубов и периодонта

Нарушения со стороны зубов и периодонта, которые могут привести к потере зубов, сообщались у пациентов, получавших комбинированную терапию препаратом ПегИнтрон® и рибавирином. Сухость в полости рта может привести к повреждению зубов и слизистой оболочки рта во время длительной комбинированной терапии препаратом ПегИнтрон® и рибавирином. Пациентам следует тщательно чистить зубы 2 раза в день и проходить регулярный стоматологический осмотр. У некоторых пациентов возможно появление рвоты, в случае ее появления пациентам следует тщательно прополоскать рот.

Пересадка органов

Эффективность и безопасность применения препарата ПегИнтрон® (в комбинации с рибавирином или при монотерапии) для терапии гепатита С у реципиентов при пересадке органов не изучались. Предварительные данные свидетельствуют о том, что терапия интерфероном альфа может повысить риск отторжения трансплантата почки. Сообщалось также об отторжении трансплантата печени.

Псориаз и саркоидоз

В связи с сообщениями об обострении течения псориаза или саркоидоза у пациентов, получавших терапию интерфероном альфа, применение препарата ПегИнтрон® у пациентов с данными заболеваниями рекомендовано только в случаях, когда предполагаемая польза от лечения оправдывает потенциальный риск.

Лабораторные исследования

Всем пациентам до начала и во время лечения препаратом ПегИнтрон® рекомендуется проводить общий и биохимический анализы крови и исследование функции щитовидной железы. Допустимыми являются следующие исходные значения показателей крови:

- Тромбоциты >100000/мм³

- Нейтрофилы >1500/мм³

- ТТГ в пределах нормы

Последующие лабораторные исследования рекомендуется проводить на 2-ой и 4-ой неделях лечения и далее регулярно по мере необходимости. Периодически на фоне лечения следует определять уровень РНК вируса гепатита С.

Долгосрочная поддерживающая терапия

Данные клинических исследований показали, что пэгинтерферон альфа-2b в низких дозах (0,5 мкг/кг в неделю) не эффективен в качестве долгосрочной поддерживающей монотерапии (средняя продолжительность 2,5 года) для предотвращения прогрессирования заболевания у пациентов с компенсированным циррозом печени, не ответивших на предыдущий курс противовирусной терапии. Не наблюдалось статистически значимого влияния на период до развития первого клинического признака (декомпенсации функции печени, печеночно-клеточного рака, летального исхода и/или необходимости трансплантации) по сравнению с отсутствием лечения. ПегИнтрон® не следует применять в качестве долгосрочной поддерживающей монотерапии.

Дополнительная информация о вспомогательных веществах

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями (непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы) применение препарата ПегИнтрон® противопоказано.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 0,7 мл раствора, то есть практически "не содержит натрий".

Необходимо предупредить пациентов о возможности развития слабости, сонливости, нарушения сознания на фоне терапии препаратом ПегИнтрон® и рекомендовать избегать управления транспортными средствами и механизмами.

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения по 50, 80, 100, 120 мкг в стеклянных флаконах типа I, герметично укупоренных пробкой из серого бутилового каучука с алюминиевым колпачком и полипропиленовой крышечкой. Растворитель - вода для инъекций - по 0,7 мл* в стеклянных ампулах вместимостью 2 мл.

По 1 флакону с препаратом и 1 ампуле с растворителем в контурной ячейковой упаковке с инструкцией по применению в пачке картонной.

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения по 50, 80, 100, 120, 150 мкг и растворитель (вода для инъекций 0,7 мл*) в стеклянном двухкамерном картридже, помещенном в шприц-ручку двухкамерную типа REDIPEN или шприц-ручку двухкамерную типа CLEARCLICK. Двухкамерный картридж выполнен из бесцветного стекла типа 1; камеры разделены плунжером серого цвета из бромбутилового каучука. Другой плунжер, идентичный первому, закрывает двухкамерный картридж с одной стороны. С другой стороны, где прикрепляется игла, двухкамерный картридж закрыт резиновым диском, заключенным в пластиковое кольцо.

По 1 шприц-ручке в контурной ячейковой упаковке, состоящей из двух частей - поддона и крышечки, в комплекте со стерильной иглой с защитным пластиковым наконечником в пластиковом кожухе, закрытом мембраной с язычком, двумя салфетками в запаянных пакетиках, листком-вкладышем (рекомендации по использованию шприц-ручки) и инструкцией по применению в пачке картонной.

* Первичная упаковка содержит 0,2 мл избытка для компенсации потерь при растворении лиофилизата.

При температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.