Пэгинтерферон альфа-2b (Peginterferon alfa-2b)

Механизм действия. Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что биологическая активность пэгинтерферона альфа-2b обусловлена интерфероном альфа-2b. Клеточные эффекты интерферонов основаны на их связывании со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Исследования ряда интерферонов продемонстрировали их видоспецифичность. Однако у определённых видов обезьян, например, макаки-резус, наблюдался фармакодинамический ответ при введении человеческих интерферонов 1 типа.

Пэгинтерферон альфа-2b представляет собой пэгилированное производное интерферона альфа-2b, которое получают путём ковалентной конъюгации рекомбинантного интерферона альфа-2b и монометоксиполиэтиленгликоля. Связываясь с клеточной оболочкой, интерферон инициирует последовательность внутриклеточных реакций, которые включают в себя индукцию определённых ферментов. Полагают, что этот процесс, по крайней мере частично, опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая подавление репликации вируса в инфицированных клетках, ингибирование пролиферации клеток и иммуномодулирующие свойства, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфической цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней. Любые или все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона. Рекомбинантный интерферон альфа-2b также подавляет репликацию вируса in vitro и in vivo. Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2b неизвестен, тем не менее полагают, что препарат изменяет метаболизм клеток организма. Это приводит к подавлению репликации вируса; если она всё же происходит, то образующиеся вирионы не способны выйти из клетки. Фармакодинамические эффекты. Фармакодинамику пэгинтерферона альфа-2b в возрастающих дозах изучали при однократном применении у здоровых добровольцев, определяя изменения температуры в полости рта, концентраций эффекторных белков, таких как сывороточный неоптерин и 2'5'-олигоаденилатсинтетаза, а также числа лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов, получавших пэгинтерферон альфа-2b, наблюдалось небольшое дозозависимое повышение температуры тела. После однократного введения пэгинтерферона альфа-2b в дозе от 0,25 до 2,0 мкг/кг в неделю отмечено дозозависимое увеличение концентрации сывороточного неоптерина. Снижение числа нейтрофилов и лейкоцитов к концу 4-й недели коррелировало с дозой пэгинтерферона альфа-2b. Неоптерин является маркером активации клеточного иммунитета человека. После однократного подкожного введения здоровым добровольцам в дозе 1,5 мкг/кг массы тела максимальное значение концентрации неоптерина (C_max) достигалось через 48 часов.

Всасывание. Пэгинтерферон является хорошо изученным пегилированным (т.е. соединённым с полиэтиленгликолем) производным интерферона альфа-2b и состоит в основном из монопегилированных молекул. Период полувыведения пэгинтерферона альфа-2b из плазмы превышает период полувыведения непегилированного интерферона альфа-2b. Пэгинтерферон альфа-2b может депегилироваться с высвобождением интерферона альфа-2b. Биологическая активность пегилированных изомеров в качественном отношении сходна с таковой свободного интерферона альфа-2b, но выражена слабее.

Распределение. После подкожного введения сывороточная концентрация достигает максимума через 15–44 ч и сохраняется в течение 48–72 ч. Максимальная концентрация (C_max) и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) увеличиваются пропорционально дозе. Средний кажущийся объём распределения составляет 0,99 л/кг. При повторном применении происходит кумуляция иммунореактивных интерферонов, однако биологическая активность увеличивается незначительно. При однократном подкожном введении в дозе 1,5 мкг/кг здоровым добровольцам C_max достигалась в среднем через 16,5 часов и составляла порядка 579 нг/мл; объём распределения (Vd) составлял в среднем 2,84 л/кг.

Элиминация. Средний период полувыведения пэгинтерферона альфа-2b составляет примерно 40 ч (стандартное отклонение 13,3 ч), кажущийся клиренс — 22,0 мл/ч/кг. Механизмы клиренса интерферонов до конца не изучены, однако известно, что выведение почками составляет небольшую часть (около 30 %) от кажущегося клиренса пэгинтерферона альфа-2b. При однократном подкожном введении препарата в дозе 1,5 мкг/кг период полувыведения (T₁/₂) составлял в среднем 26,9 часов, константа элиминации (Kel) — 0,03 ч⁻¹, клиренс (Cl) — в среднем 90,43 мл/ч/кг.

Особые группы. Почечная недостаточность. При однократном применении в дозе 1,0 мкг/кг у пациентов с нарушенной функцией почек выявлено увеличение C_max, AUC и периода полувыведения пропорционально степени почечной недостаточности. При применении в дозе 1,0 мкг/кг в течение 4 недель отмечено снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2b на 17 % у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) и на 44 % — у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Печёночная недостаточность. Фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2b у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не изучалась.

Лица пожилого возраста. Фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2b при однократном подкожном введении в дозе 1,0 мкг/кг не зависит от возраста, поэтому изменение дозы у пожилых пациентов не требуется. Фармакокинетика у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Дети. У детей и подростков, получающих пэгинтерферон альфа-2b в дозе 60 мкг/м² в неделю, ожидается, что рассчитанный преобразованный логарифм экспозиции будет на 58 % выше, чем у взрослых, получающих дозу 1,5 мкг/кг в неделю.

Нейтрализующие антитела. Частота обнаружения нейтрализующих антител к интерферону у пациентов, получавших препарат в дозе 1,5 мкг/кг, составила 1,9 %.

• Лечение пациентов с хроническим гепатитом В в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени (Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения)
• Лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с боцепревиром и рибавирином у взрослых пациентов (18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавших противовирусную терапию или при её неэффективности (тройная терапия) (Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения)
• Лечение хронического вирусного гепатита С у взрослых пациентов (18 лет и старше), серопозитивных к РНК вируса гепатита С, в том числе с компенсированным циррозом печени и/или с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией, в комбинации с рибавирином или в виде монотерапии (двойная терапия и монотерапия) (Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения)
• Лечение хронического гепатита С у пациентов детского возраста (от 3 лет), серопозитивных к РНК вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, ранее не получавших лечения (двойная терапия) (Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения)

• Гиперчувствительность к интерферону или любому из вспомогательных веществ.
• Тяжёлое заболевание сердечно-сосудистой системы в анамнезе, в том числе нестабильное или неконтролируемое, в течение предыдущих 6 месяцев.
• Тяжёлые истощающие состояния.
• Аутоиммунный гепатит или другое аутоиммунное заболевание в анамнезе.
• Нарушение функции печени тяжёлой степени или декомпенсированный цирроз печени.
• Нарушение функции щитовидной железы, которое не удаётся поддерживать на нормальном уровне путём медикаментозной терапии.
• Эпилепсия и/или нарушение функции центральной нервной системы.
• Цирроз печени с наличием печёночной недостаточности у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ (индекс Чайлд-Пью ≥6).
• Одновременное применение с телбивудином.
• Тяжёлое психическое заболевание, в том числе в анамнезе, в частности тяжёлая депрессия, суицидальные мысли или попытки самоубийства у пациентов детского возраста.
• Нарушение функции почек — клиренс креатинина менее 50 мл/мин (при применении в комбинации с рибавирином).
• Беременность, в том числе беременность у женщины — партнёрши мужчины, которому предполагается лечение препаратом в комбинации с рибавирином.
• Грудное вскармливание.
• Детский возраст до 3 лет (двойная терапия при хроническом гепатите С).
• Детский возраст до 18 лет (тройная терапия и монотерапия при хроническом гепатите С, терапия хронического гепатита В).

• Почечная недостаточность средней и тяжёлой степени (в случае монотерапии).
• Одновременное применение с препаратами, которые метаболизируются посредством изоферментов CYP2D6 и CYP2C8/9, особенно с препаратами с узким окном терапевтического действия (варфарин, фенитоин, флекаинид).
• Двойная терапия в дополнение к высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ).
• У ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом С с числом CD4-клеток менее 200 на мкл.

Беременность. Достаточные данные о применении интерферона альфа-2b во время беременности отсутствуют. В исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на репродуктивность; в исследовании на приматах интерферон альфа-2b обладал абортивным действием. Вероятно, препарат обладает таким же действием. Возможный риск для людей не изучен. Препарат противопоказан во время беременности. Поскольку рибавирин вызывает серьёзные пороки развития при применении во время беременности, комбинированная терапия с рибавирином противопоказана во время беременности. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надёжный способ контрацепции во время терапии и в течение 4 месяцев после её завершения; пациенты мужского пола или их партнёрши — в течение 7 месяцев после завершения терапии.

Лактация. Неизвестно, выделяются ли компоненты препарата с грудным молоком. Из-за возможного риска развития нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при необходимости применения препарата у матери следует прекратить кормление грудью.

Данные о влиянии препарата на репродуктивную функцию у мужчин и женщин отсутствуют. В исследованиях на животных выявлено токсическое действие на репродуктивную функцию; в исследовании на приматах интерферон альфа-2b обладал абортивным действием.

Подкожно. Терапия должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения пациентов с гепатитом В или С, и в дальнейшем проводиться под его контролем. Рекомендуется чередовать места инъекции.

Хронический гепатит В (взрослые от 18 лет): препарат применяют подкожно в дозе от 1,0 до 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю в течение от 24 до 52 недель. Дозу выбирают индивидуально, исходя из ожидаемой эффективности и безопасности. Пациентам с трудно поддающимся лечению гепатитом В (генотип C или D) могут потребоваться более высокие дозы и более длительный курс.

Хронический гепатит С — комбинированная терапия (взрослые): вводят 1 раз в неделю в дозе 1,5 мкг/кг в комбинации с рибавирином (двойная терапия) или с рибавирином и боцепревиром (тройная терапия, только генотип 1). Доза рибавирина зависит от массы тела (800–1400 мг/сут). Продолжительность лечения зависит от генотипа вируса и вирусологического ответа (24–48 недель).

Хронический гепатит С — монотерапия (взрослые): вводят в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю. Монотерапия показана в основном при наличии противопоказаний или непереносимости рибавирина. У пациентов с вирусологическим ответом через 12 недель лечение продлевают как минимум ещё на 3 месяца (всего 6 месяцев); при необходимости — до 48 недель.

Хронический гепатит С — комбинированная терапия (дети от 3 лет): рекомендуемая доза составляет 60 мкг/м² 1 раз в неделю подкожно в комбинации с рибавирином 15 мг/кг в сутки внутрь в два приёма. Продолжительность лечения зависит от генотипа (24 недели или 1 год).

Особые группы (коррекция дозы): при монотерапии у пациентов с почечной недостаточностью средней степени (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) начальную дозу снижают на 25 %, при тяжёлой (клиренс креатинина 15–29 мл/мин, включая гемодиализ) — на 50 %. При комбинированной терапии с рибавирином клиренс креатинина менее 50 мл/мин является противопоказанием. При возникновении серьёзных нежелательных явлений или отклонений лабораторных показателей дозу корректируют согласно соответствующим руководствам.

Инфекции и инвазии

Вирусные инфекции, фарингит — Очень часто

Бактериальные инфекции (включая сепсис), грибковые инфекции, грипп, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, синусит, средний отит, ринит — Часто

Инфекции в месте введения, инфекции нижних дыхательных путей — Нечасто

Реактивация гепатита В у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВГВ — Неизвестно

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, нейтропения — Очень часто

Гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия — Часто

Апластическая анемия — Очень редко

Истинная эритроцитарная аплазия — Неизвестно

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности к лекарственному препарату — Нечасто

Саркоидоз — Редко

Реакции гиперчувствительности немедленного типа (ангионевротический отёк, анафилаксия, анафилактический шок), идиопатическая и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, системная красная волчанка — Неизвестно

Нарушения со стороны эндокринной системы

Гипотиреоз, гипертиреоз — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Очень часто

Гипокальциемия, гиперурикемия, дегидратация, повышение аппетита — Часто

Сахарный диабет, гипертриглицеридемия — Нечасто

Диабетический кетоацидоз — Редко

Нарушения психики

Депрессия, тревожность, эмоциональная лабильность, нарушение концентрации, бессонница — Очень часто

Агрессия, возбуждение, гнев, изменение настроения, изменение поведения, нервозность, нарушения сна, снижение либидо, апатия, необычные сновидения, плаксивость — Часто

Самоубийство, попытки самоубийства, мысли о самоубийстве, психоз, галлюцинации, панические атаки — Нечасто

Биполярные расстройства — Редко

Мысли об убийстве, мания — Неизвестно

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение — Очень часто

Амнезия, расстройства памяти, синкопе, мигрень, атаксия, спутанность сознания, невралгия, парестезия, гипестезия, гиперестезия, гипертонус мышц, сонливость, нарушение внимания, тремор, дисгевзия — Часто

Нейропатия, периферическая нейропатия — Нечасто

Судороги — Редко

Цереброваскулярное кровотечение, цереброваскулярная ишемия, энцефалопатия — Очень редко

Паралич лицевого нерва, мононейропатия — Неизвестно

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения, нечёткость зрения, светобоязнь, конъюнктивит, раздражение глаз, нарушения слезоотделения, боль в глазах, сухость глаз — Часто

Экссудат в сетчатке — Нечасто

Потеря остроты зрения или ограничение полей зрения, кровоизлияние в сетчатку, ретинопатия, закупорка артерий и вен сетчатки, неврит зрительного нерва, отёк диска зрительного нерва, отёк жёлтого пятна — Редко

Серозная отслойка сетчатки — Неизвестно

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нарушение/потеря слуха, шум в ушах, вертиго — Часто

Боль в ухе — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения, тахикардия — Часто

Инфаркт миокарда — Нечасто

Застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, аритмия, перикардит — Редко

Ишемия сердца — Очень редко

Перикардиальный выпот — Неизвестно

Нарушения со стороны сосудов

Понижение артериального давления, повышение артериального давления, приливы — Часто

Васкулит — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, кашель — Очень часто

Дисфония, кровотечение из полости носа, нарушения дыхания, непроходимость дыхательных путей, отёк слизистой оболочки придаточных пазух носа, заложенность носа, ринорея, увеличение секреции слизистой верхних дыхательных путей, боль в глотке и гортани — Часто

Интерстициальная лёгочная болезнь — Очень редко

Фиброз лёгких — Неизвестно

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Рвота, тошнота, боль в животе, диарея, сухость во рту — Очень часто

Диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, стоматит, язвенный стоматит, глоссодиния, кровоточивость дёсен, запор, метеоризм, геморрой, хейлит, вздутие живота, гингивит, глоссит, нарушения со стороны зубов — Часто

Панкреатит, боль в полости рта — Нечасто

Ишемический колит — Редко

Язвенный колит — Очень редко

Пигментация языка — Неизвестно

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия, гепатомегалия — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь — Очень часто

Псориаз, реакции фоточувствительности, макулопапулёзная сыпь, дерматит, эритематозная сыпь, экзема, ночная потливость, гипергидроз, акне, фурункул, эритема, крапивница, нарушение структуры волос, нарушения со стороны ногтей — Часто

Кожная форма саркоидоза — Редко

Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная экссудативная эритема — Очень редко

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Миалгия, артралгия, мышечно-скелетные боли — Очень часто

Артрит, боль в спине, мышечные спазмы, боль в конечностях — Часто

Боль в костях, мышечная слабость — Нечасто

Рабдомиолиз, миозит, ревматоидный артрит — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Изменение частоты мочеиспусканий, полиурия, нарушение показателей мочи — Часто

Почечная недостаточность — Редко

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Аменорея, боль в молочной железе, меноррагия, нарушение менструального цикла, нарушение со стороны яичников, нарушение со стороны влагалища, сексуальная дисфункция, простатит, эректильная дисфункция — Часто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Реакция в месте введения, воспаление в месте введения, усталость, астения, чувствительность, озноб, повышение температуры тела, гриппоподобный синдром, боль — Очень часто

Боль в груди, дискомфорт в груди, боль в месте инъекции, недомогание, отёк лица, периферический отёк, чувство дискомфорта, жажда — Часто

Некроз в месте введения — Редко

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Очень часто

Повышение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в крови, повышение уровня тиреоглобулина, замедление скорости роста (у детей) — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Симптомы. Случаев передозировки при назначении препарата не было. Описан случай превышения рекомендуемой дозы пэгинтерферона альфа-2b более чем в 10,5 раз; максимальная суточная доза, о которой было получено сообщение, составляла 1200 мкг. В целом наблюдаемые при передозировке нежелательные явления согласуются с имеющимися данными о профиле безопасности пэгинтерферона альфа-2b, однако их выраженность может быть выше.

Лечение. Стандартные методы увеличения скорости элиминации препарата (например, диализ) были неэффективны. Специфический антидот отсутствует. В случаях передозировки рекомендованы симптоматическое лечение и тщательное наблюдение за состоянием пациента. При возможности рекомендована консультация со специалистами токсикологического центра.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами изучали только у взрослых пациентов.

Телбивудин

Комбинированное применение телбивудина с пэгинтерфероном альфа связано с повышенным риском развития периферической нейропатии. Кроме того, безопасность и эффективность телбивудина в комбинации с интерферонами для лечения хронического гепатита В не были подтверждены. Совместное применение противопоказано.

Метадон

У пациентов с хроническим гепатитом С, получающих поддерживающую терапию метадоном, терапия пэгинтерфероном альфа-2b увеличивала AUC R-метадона приблизительно на 15 %. Клиническая значимость неизвестна, однако следует наблюдать за признаками увеличения седативного эффекта и угнетения дыхания. У пациентов, получающих высокую дозу метадона, следует оценить риск удлинения интервала QTc.

Субстраты изофермента CYP1A2 (теофиллин)

Совместное применение теофиллина с пэгинтерфероном альфа-2b может увеличивать концентрацию теофиллина в крови вследствие ингибирования изофермента CYP1A2. Рекомендуется тщательный контроль при совместном применении.

Субстраты изофермента CYP2D6 (тиоридазин)

Совместное применение тиоридазина с пэгинтерфероном альфа-2b может увеличивать концентрацию тиоридазина в крови вследствие ингибирования изофермента CYP2D6. Рекомендуется тщательный контроль при совместном применении.

Препараты с узким окном терапевтического действия (антипирин, варфарин)

Сообщалось о повышении концентрации этих препаратов в крови при совместном применении с другими препаратами интерферона вследствие снижения их метаболизма в печени. При совместном применении должны быть приняты меры предосторожности.

Зидовудин

При совместном применении с препаратами интерферона супрессивное действие на функцию костного мозга может быть усилено, в результате чего возможно снижение числа клеток крови (например, лейкоцитов). У пациентов, получающих препарат и рибавирин в сочетании с зидовудином, повышен риск развития анемии, поэтому совместное применение не рекомендовано.

Иммуносупрессивная терапия

При совместном применении с препаратами интерферона эффект иммуносупрессивной терапии может быть ослаблен у пациентов, перенёсших трансплантацию (почки, костного мозга и т.д.); могут быть индуцированы реакции отторжения трансплантата.

Психические расстройства и нарушения со стороны ЦНС. Серьёзные нарушения со стороны ЦНС, в особенности депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида, наблюдались у некоторых пациентов на фоне терапии, а также после её прекращения (в основном в течение 6 месяцев). Следует тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков психических расстройств. При сохранении или ухудшении симптомов либо появлении суицидальных мыслей рекомендуется прекратить терапию. Применение у детей и подростков с тяжёлыми психическими расстройствами (в том числе в анамнезе) противопоказано.

Нарушение сознания, кома, энцефалопатия. У некоторых пациентов, обычно пожилых, получавших препарат в высоких дозах, наблюдались нарушение сознания, кома, включая случаи энцефалопатии. Очень редко развивались эпилептические судороги.

Реакции гиперчувствительности. Редко терапия осложнялась реакциями гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, ангионевротический отёк, бронхоспазм, анафилаксия). В случае их развития следует немедленно отменить препарат. Преходящая кожная сыпь не требует прекращения лечения.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе требуется тщательное наблюдение; рекомендуется проведение ЭКГ до и во время терапии.

Печёночная недостаточность. При применении препарата увеличивается риск декомпенсации функции печени и смерти у пациентов с циррозом печени. Следует контролировать функцию печени (билирубин, АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, ЛДГ) на 2-й, 8-й и 12-й неделях лечения и далее каждые 6 месяцев. При выявлении тяжёлого повреждения печени или декомпенсации (индекс Чайлд-Пью >6) терапию следует полностью прекратить.

Необходимость адекватной регидратации. В некоторых случаях артериальная гипотензия развивалась в результате уменьшения объёма циркулирующей крови; может потребоваться дополнительное введение жидкости.

Заболевания дыхательной системы. В редких случаях наблюдались лёгочные инфильтраты, пневмониты и пневмонии (в некоторых случаях с летальным исходом). При появлении кашля, лихорадки, одышки необходимо провести рентгенологическое исследование грудной клетки.

Аутоиммунные заболевания. При лечении интерферонами альфа отмечались появление аутоантител и возникновение аутоиммунных заболеваний, включая синдром Фогта-Коянаги-Харада (ФКХ).

Нарушения со стороны органа зрения. Сообщались редкие случаи кровоизлияния в сетчатку, экссудатов, серозной отслойки сетчатки, обструкции вен или артерий сетчатки. Всем пациентам необходимо офтальмологическое обследование до начала терапии.

Нарушения со стороны щитовидной железы. Перед началом терапии следует определить концентрацию ТТГ. У детей и подростков концентрацию ТТГ определяют каждые три месяца.

Нарушения метаболизма. Рекомендуется контроль за концентрацией липидов в связи с риском гипертриглицеридемии.

Ко-инфекция ВГС/ВИЧ. У пациентов, получающих ВААРТ, повышен риск лактатацидоза, декомпенсации функции печени и изменений со стороны системы крови. Совместное применение с зидовудином не рекомендовано.

Нарушения со стороны зубов и периодонта. При длительной комбинированной терапии с рибавирином возможны нарушения со стороны зубов и периодонта; рекомендуется тщательная гигиена полости рта.

Дети. При терапии у пациентов от 3 до 18 лет частыми нежелательными явлениями были снижение массы тела и замедление скорости роста (обратимость неизвестна). Препарат не следует применять в качестве долгосрочной поддерживающей монотерапии.

Необходимо предупредить пациентов о возможности развития слабости, сонливости, нарушения сознания на фоне терапии и рекомендовать избегать управления транспортными средствами и механизмами.