Пазопаниб (Pazopanib)

Действующее вещество: пазопаниб.

Пазопаниб, 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит пазопаниба гидрохлорида 216,7 мг (в пересчете на пазопаниб 200 мг)

Пазопаниб, 400 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит пазопаниба гидрохлорида 433,4 мг (в пересчете на пазопаниб 400 мг)

Перечень вспомогательных веществ:

Ядро таблетки:

• натрия крахмалгликолят (тип А)
• магния стеарат
• повидон (К30)
• целлюлоза кристаллическая

Пленочная оболочка (дозировка 200 мг):

Opadry® розовый YS-1-14762-A:

• Гипромеллоза
• Титана диоксид (Е171)
• Макрогол 400
• Полисорбат 80
• Железа оксид красный (Е172)

Пленочная оболочка (дозировка 400 мг):

Opadry® белый YS-1-7706-G:

• Гипромеллоза
• Титана диоксид (Е171)
• Макрогол 400
• Полисорбат 80.

Пазопаниб, 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета

Пазопаниб, 400 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета

Пазопаниб является мощным ингибитором множества тирозинкиназ, в том числе тирозинкиназ рецепторов эндотелиальных факторов роста (VEGFR) -1, 2, 3, рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR)-α и β, рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) -1 и -3, рецептора фактора стволовых клеток (Kit), а также Т-клеточной киназы, индуцируемой интерлейкином 2 (Itk), лейкоцитспецифической протеинтирозинкиназы (Lek) и тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов (c-Fms).

In vitro пазопаниб ингибирует лиганд-индуцируемое аутофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-β. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2 в тканях легких животных, ангиогенез у животных, и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у животных.

Средние IC₅₀ при связывании пазопаниба с рецепторами VEGF, фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.

Абсорбция

Максимальная концентрация (С_mах) пазопаниба, в среднем, достигается через 2-4 часа после приема внутрь.

Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3-, 4-кратному увеличению площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC). При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значения AUC и С_mах составляли 1,037 ч х мкг/мл и 58,1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкмоль/л) соответственно. Существенного увеличения AUC и С_mах не наблюдалось при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.

Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приеме с пищей. Применение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жиров приводит приблизительно к 2- кратному увеличению AUC и С_mах. Таким образом, пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 час до или через 2 часа после приема пищи (см. раздел 4.2.).

Применение 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение AUC_{(0- 72)} и С_mах приблизительно в 2 раза и вызывает уменьшение t_mах (время достижения максимальной концентрации в плазме крови) приблизительно на 1,5 часа по сравнению с применением в виде целой таблетки.

Биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приеме увеличивается при приеме раскрошенной таблетки по сравнению с целой таблеткой. В связи с вышесказанным таблетки пазопаниба не следует измельчать (см. раздел 4.2.).

Распределение

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляло более 99% вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл.

Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени изоферментами CYP1A2 и CYP2C8.

Элиминация

Пазопаниб выводится медленно со средним значением периода полувыведения (t_1/2) 30,9 часа после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется в основном через кишечник, и только менее 4% принятой дозы выводится почками.

Почечная недостаточность

Выведение пазопаниба не зависит от клиренса креатинина (КК) (30-150 мл/мин).

Не ожидается изменения системной экспозиции пазопаниба у пациентов с КК ≥ 30 мл/мин, в связи с чем коррекции дозы у пациентов данной категории не требуется.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (концентрация билирубина в пределах нормы при повышении активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) любой степени или повышение концентрации билирубина менее чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) независимо от активности АЛТ) после однократного приема пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки средние значения фармакокинетических параметров (С_mах 30,9 мкг/мл, (12,5-47,3 мкг/мл) и AUC_(0-24) 841,8 мкг х ч/мл (600,4-1078 мкг х ч/мл)) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (С_mах 49,4 мкг/мл (17,1-85,7 мкг/м) и AUC_(0-24) 888,2 мкг х ч/мл (345,5-1482 мкг х ч/мл)).

Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина от полутора до трех раз выше ВГН независимо от активности АЛТ) составляла 200 мг один раз в сутки. Средние значения С_mах (22,4 мкг/мл (6,4-32,9 мкг/мл)) и AUC_(0-24) (350,0 мкг х ч/мл (131,8-487,7 мкг х ч/мл)) после приема 200 мг пазопаниба один раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляли приблизительно 45% и 39% соответственно по сравнению со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени после приема препарата в дозе 800 мг один раз в сутки.

Недостаточно данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (концентрация общего билирубина более чем в три раза превышает ВГН, независимо от активности АЛТ), в связи с чем применение у пациентов данной категории не рекомендовано (см. раздел 4.3.)

Препарат Пазопаниб показан к применению у взрослых.

• Лечение распространенного почечно-клеточного рака (ПКР).
• Лечение распространённой саркомы мягких тканей (СМТ) (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.

• Гиперчувствительность к пазопанибу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Беременность и период кормления грудью.

Беременность

Противопоказано применение препарата Пазопаниб при беременности.

По данным исследований на животных и исходя из механизма действия, пазопаниб может наносить вред плоду при применении у беременных. В исследованиях у животных пазопаниб вызывал самопроизвольное прерывание беременности и оказывал тератогенный эффект у крыс и кроликов при системной экспозиции меньшей, чем при применении в максимальной рекомендованной дозе у человека - 800 мг (исходя из AUC).

Следует информировать беременных, а также пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о потенциальном риске для плода.

Лактация

Противопоказано применение препарата Пазопаниб в период грудного вскармливания.

Неизвестно, проникает ли пазопаниб или его метаболиты в грудное молоко, нет данных о влиянии пазопаниба на младенцев, получающих грудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока.

В связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко, связанных с воздействием пазопаниба, в период лактации пациентке следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания на время терапии препаратом.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин)

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение 2 недель после приема последней дозы.

При половых контактах мужчинам, в т. ч. с вазэктомией в анамнезе, получающим лечение пазопанибом, и их половым партнерам (беременным, женщинам, вероятность беременности у которых не исключена, или женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом) необходимо использовать презерватив в течение всего периода лечения мужчины, а также в течение 2 недель после приема последней дозы препарата.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Пазопаниб составляет 800 мг внутрь один раз в сутки.

Подбор дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг.

Пропуск дозы

При пропуске приема очередной дозы препарата пропущенную дозу следует принять только в случае, если до следующего запланированного приема осталось более 12 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции режима дозирования и частоты приема у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

В связи с низкой степенью выведения пазопаниба и его метаболитов почками, нарушение функции почек клинически значимо не влияет на фармакокинетику пазопаниба, поэтому коррекции режима дозирования у пациентов с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин не требуется.

Опыт применения пазопаниба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, отсутствует, в связи с чем применение пазопаниба у таких пациентов не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени полностью не установлены. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (определяют по данным активности АЛТ и концентрации билирубина) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени следует снизить дозу пазопаниба до 200 мг в сутки.

Данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени, сопровождающейся повышением концентрации общего билирубина более чем в три раза выше верхней границы нормы (ВГН) (при любой активности АЛТ) недостаточно, в связи с чем применение пазопаниба у таких пациентов не рекомендуется.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Пазопаниб у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Внутрь.

Препарат Пазопаниб следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не нарушая их целостности (не разламывать, не разжевывать).

Табличное резюме нежелательных реакций

Ниже представлены нежелательные лекарственные реакции (НЛР), возникавшие при применении препарата в клинических исследованиях с указанием частоты их возникновения (таблица 1).

НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 1

♦ - в ходе регистрационных клинических исследовании связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена;

¹ - подробная информация приведена в разделе 4.4.;

² - агевзия (утрата вкусовой чувствительности), гипогевзия (понижение вкусовой

чувствительности);

³ - в большинстве случаев пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром);

⁴ - брадикардия определяется на основании частоты сердечного ритма (менее 60 ударов

в минуту). Брадикардия с клиническими проявлениями встречается реже, и ее частота основана на отчетах баз данных о безопасности пазопаниба;

⁵ - для показания ПКР частота встречаемости основана на данных, полученных при проведении дополнительных исследований;

⁶ - периферические отеки, локальные отеки, отеки глаз, лица;

⁷ - периферические отеки, отечность век.

Нейтропения, тромбоцитопения и пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром) чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения.

В таблице 2 представлены отклонения лабораторных показателен, встречавшиеся у ≥ 15% пациентов с ПКР, принимавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации общих критериев терминологии нежелательных явлений (СТСАЕ) Национального института рака.

Таблица 2

В таблице 3 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥ 15% пациентов с СМТ, получавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации СТСАЕ Национального института рака.

Таблица 3