Пассажикс® (Passagix)

1 таблетка содержит:

Действующее вещество: домперидон - 10 мг;

Вспомогательные вещества: аспартам, лактитол, ксилитол, магния стеарат, ментол.

Домперидон - антагонист дофамина, обладающий противорвотными свойствами. Домпе­ридон плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Применение домперидона редко сопровождается экстрапирамидными побочными действиями, особенно у взрослых, но домперидон стимулирует выделение пролактина из гипофиза. Его противорвотное дей­ствие, может быть обусловлено сочетанием периферического (гастрокинетического) дей­ствия и антагонизма к рецепторам дофамина в хеморецепторной триггерной зоне, которая находится за пределами гематоэнцефалического барьера. Исследования на животных и низкие концентрации препарата, выявляемые в головном мозге, свидетельствуют пре­имущественно о периферическом действии домперидона на дофаминовые рецепторы.

При применении внутрь, домперидон увеличивает продолжительность антральных и дуо­денальных сокращений, ускоряет опорожнение желудка и повышает давление сфинктера нижнего отдела пищевода. Домперидон не оказывает действия на желудочную секрецию.

При приеме натощак, домперидон быстро абсорбируется после приема внутрь, пиковые плазменные концентрации достигаются в течение 30-60 минут.

Низкая абсолютная биодоступность домперидона при приеме внутрь (примерно 15 %) связана с интенсивным пресистемным метаболизмом в кишечной стенке и печени. Домперидон следует принимать за 15-30 минут до еды. Снижение кислотности в желудке приводит к ухудшению всасывания домперидона.

Биодоступность при приеме внутрь снижается при предварительном приеме циметидина и натрия бикарбоната. При приеме препарата после еды для достижения максимальной аб­сорбции требуется больше времени, а площадь под фармакокинетической кривой (AUC) несколько увеличивается.

При приеме внутрь домперидон не накапливается и не индуцирует собственный метабо­лизм; пиковый плазменный уровень 21 нг/мл через 90 минут после 2 недель приема пре­парата внутрь в дозе 30 мг в сутки, был практически таким же, как уровень 18 нг/мл после приема первой дозы.

Домперидон связывается с белками плазмы на 91-93 %.

Исследования распределения препарата с радиоактивной меткой у животных показали широкое распределение его в тканях, но низкие концентрации в головном мозге. Неболь­шие количества препарата проникают через плаценту у крыс.

Домперидон подвергается быстрому и интенсивному метаболизму путем гидроксилирования и N-деалкилирования. Исследования метаболизма in vitro с диагностическими инги­биторами показали, что изофермент CYP3A4 является основной формой цитохрома Р450, участвующей в N-деалкилировании домперидона, в то время как изоферменты CYP3A4, CYP1A2 и CYP2E1 участвуют в ароматическом гидроксилировании домперидона. Выведение с мочой и калом составляет 31 % и 66 % от дозы при приеме внутрь, соответ­ственно. Доля препарата, выделяющегося в неизменном виде, является небольшой (10 % с калом и 1 % с мочой). Плазменный период полувыведения после однократного приема внутрь составляет 7-9 часов у здоровых добровольцев, но повышается у пациентов с тя­желой почечной недостаточностью.

У таких пациентов (сывороточный креатинин > 6 мг/100 мл, т. е. > 0,6 ммоль/л) период полувыведения домперидона увеличивается с 7,4 до 20,8 часов, но концентрации препа­рата в плазме ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Малое количество неизмененного препарата (около 1 %) выводится почками.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (оценка 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), AUC и Сmax домперидона были в 2,9 и 1,5 раза выше, чем у здоро­вых добровольцев, соответственно. Доля несвязанной фракции повышалась на 25 % и пе­риод полувыведения увеличивался с 15 до 23 часов. У пациентов с легким нарушением функции печени отмечались несколько сниженные системные уровни препарата в сравне­нии с таковыми у здоровых добровольцев на основе Сmах и AUC, без изменений связыва­ния с белками или периода полувыведения. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени не изучались.

Для облегчения симптомов тошноты и рвоты.

- Повышенная чувствительность к домперидону или любому другому из компонентов препарата;

- пролактин-секретирующая опухоль гипофиза (пролактинома);

- одновременный прием пероральных форм кетоконазола, эритромицина или других мощ­ных ингибиторов изофермента CYP3A4, вызывающих удлинение интервала QTc, таких как кларитромицин, итраконазол, флуконазол, позаконазол, ритонавир, саквинавир, амиодарон, телитромицин, телапревир и вориконазол (см. разделы «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

- желудочно-кишечные кровотечения, механическая непроходимость или перфорация (т.е. когда стимуляция двигательной функции желудка может быть опасной);

- нарушения функции печени средней и тяжелой степени;

- масса тела менее 35 кг;

- детский возраст до 12 лет при массе тела менее 35 кг;

- фенилкетонурия (т.к. препарат содержит аспартам);

- беременность, период грудного вскармливания.

- Нарушения функции почек;

- нарушения ритма проводимости сердца, в том числе удлинение интервала QT, наруше­ния электролитного баланса, застойная сердечная недостаточность.

- одновременное применение препаратов, индуцирующих развитие брадикардии и гипокалиемии, а также макролидов, удлиняющих интервал QT - азитромицина и рокситромицина, одновременное применение с апоморфином.

Препарат Пассажикс® противопоказан к применению при беременности и в период груд­ного вскармливания.

Имеются ограниченные пострегистрационные данные о применении домперидона у бере­менных женщин.

Исследование на животных продемонстрировало репродуктивную токсичность при высо­кой дозе, токсичной для материнского организма.

Возможный риск для человека неизвестен. Домперидон выделяется с грудным молоком у кормящих самок крыс (преимущественно в качестве метаболитов: максимальная концен­трация 40 и 800 мг/мл после приема внутрь или внутривенного введения 2,5 мг/кг соот­ветственно).

Домперидон выделяется с грудным молоком у женщин, и младенцы в период грудного вскармливания могут получать менее 0,1 % материнской дозы, скорректированной по массе тела. Нельзя исключать возможность возникновения нежелательных эффектов, осо­бенно кардиологических, у младенцев в период грудного вскармливания.

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или от- мене/воздержании от терапии домперидоном, оценивая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для матери.

Необходимо соблюдать осторожность в случае наличия факторов риска удлинения интер­вала QTc у младенцев в период грудного вскармливания.

Внутрь. Рекомендуется принимать таблетки Пассажикс® за 15-30 минут до еды, в случае приема препарата после еды абсорбция домперидона может замедляться.

Взрослые и дети старше 12 лет с массой 35 кг и более

По 1 таблетке (10 мг) 3 раза в сутки, максимальная суточная доза составляет 3 таблетки (30 мг).

Дети до 12 лет и с массой тела 35 кг и более

По 1 таблетке (10 мг) 3 раза в сутки, максимальная суточная доза составляет 3 таблетки (30 мг).

Обычно для терапии острой тошноты и рвоты максимальная продолжительность непре­рывного приема препарата не должна превышать одну неделю. Если тошнота и рвота про­должаются дольше одной недели, пациенту следует повторно проконсультироваться со своим врачом. По другим показаниям продолжительность терапии составляет 4 недели. Если симптомы не исчезают в течение 4 недель, необходимо провести повторное обследо­вание пациента и оценить необходимость в продолжении терапии.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Поскольку период полувыведения домперидона при тяжелой почечной недостаточности (при уровне креатинина в сыворотке > 6 мг/100 мл т. е., > 0,6 ммоль/л) увеличивается, ча­стоту приема препарата следует снизить до 1 или 2 раз в сутки, в зависимости от тяжести недостаточности. Необходимо проводить регулярное обследование пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Применение Пассажикс® противопоказано у пациентов со среднетяжелой (7-9) по клас­сификации Чайлд-Пью) или тяжелой (> 9 по классификации Чайлд-Пью) печеночной не­достаточностью (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов с легкой (5-6 по класси­фикации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью коррекции дозы препарат не требу­ются (см. раздел «Фармакологические свойства»).

По данным клинических исследований:

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 1 % пациентов, принимавших домперидон: депрессия, тревога, снижение или отсутствие либидо, головная боль, сонливость, акатизия, сухость в полости рта, диарея, сыпь, зуд, увеличение молочных желез/гинекомастия, боль и чувствительность в области молочных желез, галакторея, нарушения менструаль­ного цикла и аменорея, нарушение лактации, астения.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у <1 % пациентов, принимавших домперидон: гиперчувствительность, крапивница, отек молочных желез, выделения из молочных же­лез.

Приведенные ниже нежелательные эффекты классифицировали следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1, но < 10 %), нечасто (≥0,1 %, но < 1 %), редко (≥ 0,01 %, но < 0,1 %) и очень редко (< 0,01 %), включая отдельные случаи.

По данным спонтанных сообщений о нежелательных явлениях

Нарушения со стороны иммунной системы. Очень редко: анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Психические нарушения. Очень редко: повышенная возбудимость (преимущественно у но­ворожденных и детей), нервозность.

Нарушения со стороны нервной системы. Очень редко: головокружение, экстрапирамидные расстройства и судороги (преимущественно у новорожденных и детей).

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Очень редко: удлинение интерва­ла QT; желудочковая аритмия*, внезапная коронарная смерть*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Очень редко: крапивница, ангионев­ротический отек.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень редко: задержка мочи.

Лабораторные и инструментальные данные. Очень редко: отклонения лабораторных по­казателей функции печени, повышение уровня пролактина крови.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационных клинических исследо­ваний.

Нарушения со стороны иммунной системы. Частота неизвестна: анафилактические реак­ции, включая анафилактический шок.

Психические нарушения. Нечасто: повышенная возбудимость (преимущественно у ново­рожденных и детей), нервозность.

Нарушения со стороны неровной системы. Часто: головокружение. Редко: судороги (пре­имущественно у новорожденных и детей). Частота неизвестна: экстрапирамидные рас­стройства (преимущественно у новорожденных и детей).

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Частота неизвестна: удлинение интервала QT, желудочковая аритмия*, внезапная коронарная смерть*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Частота неизвестна: ангионевротиче­ский отёк.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто: задержка мочи.

Лабораторные и инструментальные данные. Нечасто: отклонения лабораторных показа­телей функции печени. Редко: повышение уровня пролактина крови.

*В некоторых эпидемиологических исследованиях было показано, что применение домперидона может быть связано с повышением риска развития серьезных желудочковых аритмий или внезапной смерти. Риск возникновения данных явлений более вероятен у па­циентов старше 60 лет и у пациентов, принимающих препарат в суточной дозе более 30 мг. Рекомендовано применение домперидона в наименьшей эффективной дозе у взрослых и детей.

Симптомы

Случаи передозировки были отмечены в основном у грудных детей, и детей старшего воз­раста. Симптомы передозировки могут включать повышенную возбудимость, изменение сознания, судороги, дезориентацию, сонливость и экстрапирамидные реакции.

Лечение.

Специфического антидота домперидона не существует. В случае передозировки рекомен­дуется промывание желудка в течение одного часа с момента приема препарата, прием активированного угля, при возникновении экстрапирамидных реакций - антихолинергические, противопаркинсонические средства. Из-за возможного увеличения интервала QT следует мониторировать электрокардиограмму (ЭКГ).

Антихолинергические препараты могут нейтрализовать действие препарата Пассажикс®. Пероральная биодоступность домперидона уменьшается после предшествующего приема циметидина или натрия гидрокарбоната. Не следует принимать антацидные и антисекреторные препараты одновременно с домперидоном, так как они снижают его биодоступ­ность после приема внутрь.

Одновременное применение с парацетамолом и дигоксином не оказывает влияния на кон­центрацию этих лекарственных средств в крови.

Основной путь метаболизма домперидона осуществляется посредством изофермента CYP3A4. Результаты исследований in vitro и накопленный клинический опыт применения домперидона показывают, что сопутствующее применение лекарственных средств, значи­тельно ингибирующих этот изофермент, может сопровождаться увеличением концентра­ций домперидона в плазме.

Сочетанное применение домперидона с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, которые, по полученным данным, вызывают удлинение интервала QT - противопоказано.

Противопоказанные комбинации:

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT:

- антиаритмические препараты класса IA (например, дизопирамид, гидрохинидин, хинидин);

- антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, дофетилид, дронедарон, ибутилид, соталол);

- определенные антипсихотические препараты (например, галоперидол, пимозид, сертиндол);

- определенные антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам);

- определенные антибиотики (эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спирамицин);

- определенные противогрибковые препараты (например, пентамидин);

- определенные противомалярийные препараты (в частности, галофантрин, лумефантрин);

- определенные желудочно-кишечные препараты (например, цизаприд, доласетрон, прукалоприд);

- определенные антигистаминные препараты (например, мехитазин, мизоластин);

- определенные противоопухолевые препараты (например, торемифен, вандетаниб, винкамин);

- некоторые другие лекарственные препараты (например, бепридил, дифеманила метилсульфат, метадон).

Сильные ингибиторы CYP3A4:

- ингибиторы протеазы;

- противогрибковые средства азолового ряда;

- некоторые антибиотики из группы макролидов (эритромицин, кларитромицин и телитромицин).

Не рекомендованные комбинации:

- антагонисты кальция (дилтиазем, верапамил);

- некоторые антибиотики из группы макролидов.

Комбинации, которые следует принимать с осторожностью:

- апоморфин*;

- препараты, вызывающие брадикардию и гипокалиемию;

- азитромицин, рокситромицин.

Вышеуказанный список препаратов является типичным, но не исчерпывающим.

* Домперидон противопоказан при совместном приеме с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, за исключением апоморфина. Применение совместно с апоморфином возможно только в том случае, если преимущество совместного применения домперидона с апоморфином превышает риски, и только, если строго соблюдены реко­мендуемые меры предосторожности для совместного применения препаратов. Одновременное применение с леводопой. При совместном применении может наблюдать­ся повышение концентрации леводопы в плазме крови (3CM0 %), коррекция дозы не тре­буется.

При совместном применении препарата Пассажикс® с антацидными или антисекреторными препаратами, последние следует принимать после еды, а не до еды, т. е. их не следует принимать одновременно с препаратом Пассажикс®.

Препарат Пассажикс®, таблетки жевательные содержит аспартам, поэтому его не следует использовать у пациентов с гиперфенилаланинемией.

Так как только очень небольшое количество домперидона выводится почками в неизме­ненном виде, то вряд ли необходима коррекция разовой дозы у пациентов с почечной не­достаточностью. При повторном применении частота дозирования должна быть снижена до 1-2 раз в сутки в зависимости от тяжести недостаточности, также может потребоваться снижение дозы. При длительной терапии такие пациенты должны находиться под регу­лярным наблюдением.

Прием препарата после еды замедляет его всасывание.

При применении домперидона возможно удлинение интервала QT на электрокардиограм­ме. В период пострегистрационного наблюдения за пациентами, получающими домперидон, поступали сообщения об очень редких случаях удлинения интервала QT и желудоч­ковой тахикардии типа «пируэт». Данные сообщения содержали информацию о пациентах с сопутствующими факторами риска, нарушениями электролитного баланса и о совмест­ной терапии, которая могла способствовать развитию нежелательных явлений. Эпидемиологические исследования продемонстрировали, что применение домперидона было связано с повышенным риском развития серьезных желудочковых аритмий или вне­запной коронарной смерти.

Наиболее высокий риск наблюдался у пациентов старше 60 лет, пациентов, получавших домперидон в суточных дозах, превышающих 30 мг, и у пациентов, параллельно прини­мающих лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT или ингибиторы CYP3A4. Препарат Пассажикс® противопоказан для применения у пациентов с удлинением интер­валов сердечной проводимости в анамнезе, особенно интервала QTc, у пациентов с выра­женными нарушениями электролитного баланса (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия) или брадикардией, или у пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца, например, хронической сердечной недостаточностью, в связи с повышением риска разви­тия желудочковых аритмий. Нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гиперка­лиемия, гипомагниемия) или брадикардия известны как состояния, повышающие проаритмогенный риск.

Домперидон противопоказан при совместном приеме с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, за исключением апоморфина.

Применение совместно с апоморфином возможно только в том случае, если преимуще­ство совместного применения домперидона с апоморфином превышает риски, и только, если строго соблюдаются рекомендуемые меры предосторожности для совместного при­менения препаратов, упомянутые в инструкции по медицинскому применению апоморфина.

Лечение препаратом Пассажикс® необходимо прекратить при возникновении признаков и симптомов, которые могут быть связаны с сердечной аритмией, а пациентам следует про­консультироваться со своим врачом.

Необходимо рекомендовать пациентам немедленно сообщать о любых нарушениях со стороны сердца лечащему врачу.

Домперидон не рекомендуется применять для профилактики тошноты и рвоты после наркоза; при длительной терапии препаратом пациенты должны находиться под регуляр­ным наблюдением врача.

При одновременном применении домперидон усиливает действие нейролептиков. При одновременном применении препарата с агонистами дофаминергических рецепторов (бромокриптин, леводопа) домперидон угнетает нежелательные периферические эффекты последних (такие как нарушения пищеварения, тошнота, рвота), не влияя при этом на их центральные эффекты.

Препарат Пассажикс® рекомендуется принимать в минимальной эффективной дозе.

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и заня­тиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с риском развития побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности.

По 4, 6 или 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1, 2, 3, 4 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.