Домперидон (Domperidone)

Домперидон — антагонист дофамина, обладающий противорвотными свойствами. Домперидон плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Применение домперидона редко сопровождается экстрапирамидными побочными действиями, особенно у взрослых, но домперидон стимулирует выделение пролактина из гипофиза. Его противорвотное действие может быть обусловлено сочетанием периферического (гастрокинетического) действия и антагонизма к рецепторам дофамина в хеморецепторной триггерной зоне, которая находится за пределами гематоэнцефалического барьера [1,2,3,4,5]. Исследования на животных и низкие концентрации препарата, выявляемые в головном мозге, свидетельствуют о преимущественно периферическом действии домперидона на дофаминовые рецепторы [1,2]. При применении внутрь домперидон увеличивает продолжительность антральных и дуоденальных сокращений, ускоряет опорожнение желудка и повышает давление сфинктера нижнего отдела пищевода. Домперидон не оказывает действия на желудочную секрецию [1,2,12]. Домперидон может вызывать удлинение интервала QT на ЭКГ. В ходе постмаркетинговых исследований у пациентов, принимающих домперидон, в редких случаях отмечалось увеличение интервала QT и возникновение желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Данные нежелательные реакции были отмечены, в основном, у пациентов с факторами риска, с выраженными электролитными нарушениями или одновременно принимающих препараты, увеличивающие интервал QT [1,2,5]. В ходе некоторых исследований было показано, что применение домперидона может привести к увеличению риска желудочковой аритмии или внезапной коронарной смерти (в особенности у пациентов старше 60 лет или при применении разовой дозы более 30 мг, а также у пациентов, одновременно принимающих препараты, увеличивающие интервал QT, или ингибиторы CYP3A4) [1,2,5].

Всасывание. При приеме натощак домперидон быстро абсорбируется после приема внутрь, пиковые плазменные концентрации достигаются в течение 30–60 минут. Низкая абсолютная биодоступность домперидона при приеме внутрь (примерно 15%) связана с интенсивным пресистемным метаболизмом в кишечной стенке и печени [1,2,5]. Домперидон следует принимать за 15–30 минут до еды. Снижение кислотности в желудке приводит к ухудшению всасывания домперидона. Биодоступность при приеме внутрь снижается при предварительном приеме циметидина и натрия бикарбоната. При приеме препарата после еды для достижения максимальной абсорбции требуется больше времени, а площадь под фармакокинетической кривой (AUC) несколько увеличивается [1,2,5].

Распределение. При приеме внутрь домперидон не накапливается и не индуцирует собственный метаболизм; пиковый плазменный уровень 21 нг/мл через 90 минут после 2 недель приема препарата внутрь в дозе 30 мг в сутки был практически таким же, как уровень 18 нг/мл после приема первой дозы. Домперидон связывается с белками плазмы на 91–93% [1,2]. Исследования распределения препарата с радиоактивной меткой у животных показали широкое распределение его в тканях, но низкие концентрации в головном мозге. Небольшие количества препарата проникают через плаценту у крыс [1,2].

Биотрансформация. Домперидон подвергается быстрому и интенсивному метаболизму путем гидроксилирования и N-деалкилирования. Исследования метаболизма in vitro с диагностическими ингибиторами показали, что изофермент CYP3A4 является основной формой цитохрома Р450, участвующей в N-деалкилировании домперидона, в то время как изоферменты CYP3A4, CYP1A2 и CYP2E1 участвуют в ароматическом гидроксилировании домперидона [1,2,5].

Элиминация. Выведение с мочой и калом составляет 31% и 66% от дозы при приеме внутрь соответственно. Доля препарата, выделяющегося в неизмененном виде, является небольшой (10% — с калом и приблизительно 1% — с мочой). Плазменный период полувыведения после однократного приема внутрь составляет 7–9 часов у здоровых добровольцев, но повышается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью [1,2].

Особые группы пациентов.

• Почечная недостаточность: у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (сывороточный креатинин > 6 мг/100 мл, т.е. > 0,6 ммоль/л) период полувыведения домперидона увеличивается с 7,4 до 20,8 часа, но концентрации препарата в плазме ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Малое количество неизмененного препарата (около 1%) выводится почками [1,2].
• Печеночная недостаточность: у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (оценка 7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC и Cmax домперидона были в 2,9 и 1,5 раза выше, чем у здоровых добровольцев, соответственно. Доля несвязанной фракции повышалась на 25% и период полувыведения увеличивался с 15 до 23 часов. У пациентов с легким нарушением функции печени отмечались несколько сниженные системные уровни препарата в сравнении с таковыми у здоровых добровольцев на основе Cmax и AUC, без изменений связывания с белками или периода полувыведения. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени не изучались [1].

• Гиперчувствительность к домперидону [1–14].
• Пролактин-секретирующая опухоль гипофиза (пролактинома) [1–14]
• Одновременное применение пероральных форм кетоконазола, эритромицина или других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, вызывающих удлинение интервала QT (таких как кларитромицин, итраконазол, флуконазол, позаконазол, ритонавир, саквинавир, амиодарон, телитромицин, телапревир и вориконазол), за исключением апоморфина [1–8]
• Удлинение интервала QT, выраженные электролитные нарушения или заболевания сердца, такие как хроническая сердечная недостаточность [1–8]
• Желудочно-кишечные кровотечения, механическая непроходимость или перфорация (т.е. когда стимуляция двигательной функции желудка может быть опасной) [1–14]
• Нарушения функции печени средней и тяжелой степени [1–8]
• Масса тела менее 35 кг [1–6,8]
• Детский возраст до 12 лет [1–6,8]
• Беременность [1–8]
• Период грудного вскармливания [1–8]

• Нарушение функции почек [1–8]

Беременность. Домперидон противопоказан к применению при беременности [1–8].

Лактация. Домперидон противопоказан к применению в период грудного вскармливания. Домперидон выделяется с грудным молоком [1–8,13,14].

Данные по фертильности у людей отсутствуют [1,2]. Воздействие на фертильность у людей не оценивалось [2].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг; таблетки 10 мг; таблетки жевательные 10 мг; таблетки, диспергируемые в полости рта, 10 мг; таблетки-лиофилизат (таблетки для рассасывания) 10 мг (взрослые и дети старше 12 лет с массой тела 35 кг и более):

• Внутрь, по 1 таблетке (10 мг) 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 30 мг. Рекомендуется принимать за 15–30 минут до еды. Максимальная продолжительность непрерывного приема — не более 1 недели [1–9,14].
• Таблетки-лиофилизат следует положить на язык; в течение нескольких секунд она распадается на поверхности языка, ее можно проглотить со слюной, не запивая водой. Таблетки-лиофилизат не следует продавливать сквозь фольгу: необходимо снять фольгу за край и осторожно извлечь таблетку [1].

Суспензия для приема внутрь 1 мг/мл (взрослые и дети старше 12 лет с массой тела 35 кг и более): Внутрь, по 10 мл (10 мг) 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 30 мл (30 мг). Максимальная продолжительность непрерывного приема — не более 1 недели [5].

Сироп 1 мг/мл (взрослые): Внутрь, по 10 мл (10 мг) 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 30 мл (30 мг) [13].

Пациенты с нарушением функции почек: При тяжелой почечной недостаточности (сывороточный креатинин > 6 мг/100 мл, т.е. > 0,6 ммоль/л) частоту приема следует снизить до 1–2 раз в сутки в зависимости от тяжести недостаточности. Может потребоваться снижение дозы. При длительной терапии — регулярное наблюдение [1,2,5].

Пациенты с нарушением функции печени: Применение противопоказано при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени (7–9 и > 9 баллов по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется [1,2,5].

Пациенты пожилого возраста: Коррекция дозы не требуется [2].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Случаи передозировки были отмечены, в основном, у грудных детей и детей старшего возраста. Симптомы передозировки могут включать повышенную возбудимость, изменение сознания, судороги, дезориентацию, сонливость и экстрапирамидные реакции [1,2,5].

Лечение. Специфического антидота домперидона не существует. В случае передозировки рекомендуется промывание желудка в течение одного часа с момента приема препарата и применение активированного угля. Рекомендуется внимательно следить за состоянием пациента и проводить поддерживающую терапию. Антихолинергические средства и препараты, применяемые для лечения паркинсонизма, могут оказаться эффективными для купирования возникших экстрапирамидных реакций. Из-за возможного увеличения интервала QT следует мониторировать электрокардиограмму (ЭКГ) [1,2,5].

Антихолинергические препараты. Антихолинергические препараты (например, декстрометорфан, дифенгидрамин) могут нейтрализовать действие домперидона, препятствуя развитию его антидиспептических эффектов [1,2,5]. Рекомендация: избегать одновременного применения. При необходимости совместного применения — мониторинг эффективности прокинетической терапии.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, удлиняющие интервал QT (противопоказанная комбинация). Одновременное применение противопоказано. К ним относятся: азольные противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол, флуконазол, вориконазол, позаконазол), антибиотики-макролиды (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, саквинавир, телапревир), амиодарон. При одновременном приеме 10 мг домперидона 4 раза в сутки и 200 мг кетоконазола 2 раза в сутки отмечалось удлинение интервала QT в среднем на 9,8 мс. При одновременном приеме 10 мг домперидона 4 раза в сутки и 500 мг эритромицина 3 раза в сутки отмечалось удлинение интервала QT в среднем на 9,9 мс. В каждом из этих исследований Cmax и AUC домперидона увеличивались примерно в три раза [1,2,5].

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, не удлиняющие интервал QT. К ним относятся: ингибиторы протеазы ВИЧ (ампренавир, атазанавир, фосампренавир, индинавир, нелфинавир), антагонисты кальция (дилтиазем, верапамил), апрепитант, нефазодон [1,2,5]. Рекомендация: необходимо соблюдать осторожность, тщательный мониторинг пациентов на предмет возникновения нежелательных реакций.

Препараты, удлиняющие интервал QT. К ним относятся: антиаритмические препараты класса IA (дизопирамид, гидрохинидин, хинидин), антиаритмические препараты класса III (амиодарон, дофетилид, дронедарон, ибутилид, соталол), антипсихотические средства (галоперидол, пимозид, сертиндол), антидепрессанты (циталопрам, эсциталопрам), антибиотики (левофлоксацин, моксифлоксацин, спирамицин), противогрибковые препараты (пентамидин), антималярийные препараты (галофантрин, лумефантрин), желудочно-кишечные препараты (цизаприд, доласетрон, прукалоприд), антигистаминные препараты (мехитазин, мизоластин), противоопухолевые препараты (торемифен, вандетаниб, винкамин), другие препараты (бепридил, дифеманила метилсульфат, метадон) [2,5]. Рекомендация: не рекомендовано одновременное применение. При необходимости — мониторинг ЭКГ и уровня электролитов.

Антацидные и антисекреторные препараты. Циметидин, натрия гидрокарбонат, другие антацидные и антисекреторные препараты снижают биодоступность домперидона при приеме внутрь. Не следует принимать антацидные и антисекреторные препараты одновременно с домперидоном [1,2,5]. Антацидные и антисекреторные препараты следует принимать после, а не до еды.

Агонисты дофаминергических рецепторов Домперидон совместим с приемом агонистов дофаминергических рецепторов (бромокриптин, леводопа): угнетает их нежелательные периферические эффекты (нарушение пищеварения, тошнота и рвота), не влияя при этом на их центральные эффекты [1,2,5,12]. Рекомендация: совместное применение рационально для купирования периферических побочных эффектов дофаминергических средств.

Нейролептики. Домперидон совместим с приемом нейролептиков, действие которых он не усиливает [1,2,5].

Апоморфин. Домперидон противопоказан при совместном приеме с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, за исключением апоморфина. Применение совместно с апоморфином возможно только в том случае, если преимущество совместного применения превышает риски. Строго соблюдать рекомендуемые меры предосторожности из инструкции по медицинскому применению апоморфина. [1,2,5].

Парацетамол и дигоксин. Применение домперидона у пациентов на фоне приема парацетамола или дигоксина не влияло на уровень этих препаратов в крови [1,2,5].

Применение при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Домперидон может вызывать удлинение интервала QT на ЭКГ. В ходе постмаркетинговых исследований в редких случаях отмечалось увеличение интервала QT и возникновение желудочковой тахикардии по типу «пируэт». В некоторых исследованиях было показано, что применение домперидона может привести к увеличению риска желудочковой аритмии или внезапной коронарной смерти (в особенности у пациентов старше 60 лет или при применении разовой дозы более 30 мг). Применение домперидона и других препаратов, способных вызвать удлинение интервала QT, не рекомендовано у пациентов с выраженными электролитными нарушениями (гипо- и гиперкалиемия, гипомагнезиемия) или у пациентов с брадикардией. Прием домперидона следует прекратить при возникновении любых симптомов, которые могут быть ассоциированы с нарушением ритма сердца [1,2,5].

Применение при заболеваниях почек. Так как очень небольшой процент препарата выводится почками в неизмененном виде, то коррекция разовой дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Однако при повторном применении частота приема должна быть снижена до 1–2 раз в сутки. При длительной терапии пациенты должны находиться под регулярным наблюдением [1,2,5].

Применение совместно с апоморфином. Применение совместно с апоморфином возможно только в том случае, если преимущество совместного применения превышает риски и строго соблюдаются рекомендуемые меры предосторожности [1,2,5].

Применение у детей. Домперидон в редких случаях может вызывать неврологические побочные эффекты. Следует строго придерживаться рекомендованной дозы. Неврологические нежелательные эффекты могут быть вызваны передозировкой препарата, но необходимо принимать во внимание и другие возможные причины [1,2,5].

Профилактика тошноты и рвоты. Домперидон не рекомендуется применять для профилактики тошноты и рвоты после наркоза. При длительной терапии препаратом пациенты должны находиться под регулярным наблюдением врача [1].

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с риском развития побочных реакций, которые могут влиять на указанные способности [1,2,5].