Парсабив (Parsabiv)

1 флакон 0,5 мл содержит:

Действующее вещество:

3,1 мг этелкальцетида гидрохлорида (2,5 мг в пересчете на этелкальцетид) в 0,5 мл раствора (5 мг/мл).

Вспомогательные вещества: натрия хлорид - 4,3 мг, янтарная кислота - 0,6 мг, хлористоводородная кислота - до pH 3,3, натрия гидроксид - до pH 3,3, вода для инъекций - до 0,5 мл.

1 флакон 1,0 мл содержит

Действующее вещество:

6,2 мг этелкальцетида гидрохлорида (5 мг в пересчете на этелкальцетид) в 1 мл раствора (5 мг/мл).

Вспомогательные вещества: натрия хлорид - 8,5 мг, янтарная кислота - 1,2 мг, хлористоводородная кислота - до pH 3,3, натрия гидроксид - до pH 3,3, вода для инъекций - до 1,0 мл.

1 флакон 2,0 мл содержит

Действующее вещество:

12,3 мг этелкальцетида гидрохлорида (10 мг в пересчете на этелкальцетид) в 2 мл раствора (5 мг/мл)

Вспомогательные вещества: натрия хлорид - 17,0 мг, янтарная кислота - 2,4 мг, хлористоводородная кислота - до pH 3,3, натрия гидроксид - до pH 3,3, вода для инъекций - до 2,0 мл.

Прозрачная бесцветная жидкость, свободная от механических включений.

Основным регулятором секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) является кальций-чувствительный рецептор, расположенный на поверхности главных клеток паращитовидной железы. Этелкальцетид представляет собой синтетический пептид, кальцимиметик, который вызывает снижение секреции ПТГ посредством связывания и активации кальций-чувствительного рецептора. Снижение концентрации ПТГ сопровождается сопутствующим снижением концентраций кальция и фосфатов в сыворотке крови.

После однократного внутривенного болюсного введения этелкальцетида в дозе 5 мг происходит быстрое (в течение 30 минут) снижение концентрации ПТГ. Концентрация ПТГ остается максимально низкой в течение 1 часа, а затем возвращается к исходному значению. Выраженность и продолжительность снижения Г1ТГ усиливаются с увеличением дозы препарата. У пациентов, находящихся на гемодиализе, снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией этелкальцетида в плазме крови. При внутривенном болюсном введении этелкальцетида 3 раза в неделю снижение концентрации ПТГ сохранялось в течение 6 месяцев.

Клиническая эффективность и безопасность

Согласно результатам проведенных двух 6-месячных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, препарат Парсабив демонстрировал снижение концентрации ПТГ, а также концентрации кальция, фосфатов и произведения кальций-фосфор (Са х Р).

Препарат Парсабив вызывал снижение концентрации ПТГ независимо от исходного значения параметра, продолжительности диализа, а также применения стероловых форм витамина D. Вероятность достижения концентрации ПТГ ≤ 300 пг/мл на протяжении периода оценки эффективности была выше у пациентов с более низкими концентрациями ПТГ на момент скрининга.

Препарат Парсабив вызывал снижение маркеров костного метаболизма (костно­специфической щелочной фосфатазы и тип I коллагена с телопептида), а также 23 фактора роста фибробластов в конце исследования по сравнению с плацебо.

Согласно результатам исследования по оценке изменения концентрации кальция, корректированного на альбумин, в сыворотке крови при переводе пациентов с цинакальцета на препарат Парсабив, лечение препаратом Парсабив в начальной дозе 5 мг безопасно начинать через 7 дней после отмены цинакальцета при концентрации кальция, корректированного на альбумин, в сыворотке крови ≥ 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л) на момент перевода.

Распределение

В популяционной фармакокинетической модели объем распределения в равновесном состоянии составлял приблизительно 796 л. Этелкальцетид преимущественно связывается с альбумином сыворотки крови посредством обратимого ковалентного связывания. Способность этелкальцегида к нековалентному связыванию с протеинами плазмы крови низкая, а коэффициент несвязанной фракции составляет 0,53. Соотношение между концентрациями [^|4С]-этелкальцетида в крови и в плазме крови составляет примерно 0,6.

Метаболизм

Этелкальцетид не метаболизируется ферментами системы цитохромов CYP450. В крови этелкальцетид метаболизируется посредством обратимого дисульфидного обмена с эндогенными тиолами с преимущественным образованием конъюгатов с сывороточным альбумином. Экспозиция продуктов метаболизма в плазме крови была приблизительно в 5 раз выше, чем экспозиция этелкальцетида, а кривая концентрация-время продуктов метаболизма была параллельна с этелкальцетидом. Основной продукт метаболизма (связанный с альбумином) обладал минимальной активностью in vitro.

Выведение

При внутривенном введении препарата 3 раза в неделю в конце процедуры гемодиализа эффективный период полувыведения составил от 3 до 5 дней. У пациентов с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение этелкальцетида, в то время как у пациентов с ХБП, которым требовалось проведение гемодиализа, гемодиализ становился основным путем элиминации этелкальцетида. Эффективное выведение этелкальцетида происходило при значении клиренса гемодиализа 7,66 л/час. После введения одной дозы этелкальцетида, меченного радиоактивным изотопом, пациентам с ХБП и ВГПТ, находящимся на гемодиализе, в диализате обнаружено примерно 60% введенного [¹⁴С]-этелкальцетида, а суммарно в моче и кале - примерно 7% в течение 175 дней периода сбора. Вариабельность системного клиренса между пациентами составляет приблизительно 70%.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

У пациентов с ХБП и ВГПТ, находящихся на гемодиализе, фармакокинетика этелкальцетида характеризовалась линейностью и не изменялась с течением времени как после внутривенного введения одной дозы (от 5 до 60 мг), так и после внутривенного (в/в) введения нескольких доз (от 2,5 до 20 мг). На фоне внутривенного введения 3 раза в неделю в конце 3-4 часов процедуры гемодиализа у пациентов с ХБП концентрации этелкальцетида в плазме крови достигали практически равновесного состояния спустя 4 недели после начала лечения, при этом наблюдаемая кумуляция увеличивалась в 2-3 раза.

Почечная недостаточность

Специальные фармакокинетические исследования по применению этелкальцетида у пациентов с почечной недостаточностью от средней до тяжелой степени тяжести не проводились. Характеристика фармакокинетики этелкальцетида была составлена по пациентам с ХБП, находящихся на гемодиализе. Этелкальцетид предназначен для применения у пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе.

Печеночная недостаточность

Специальные исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Масса тела, пол, возраст и расовая принадлежность

Согласно результатам выполненных исследований, масса тела, пол, возраст и расовая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику этелкальцетида у взрослых пациентов.

Препарат Парсабив показан для лечения вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) у взрослых пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), находящихся на гемодиализе.

Гиперчувствительность к этелкальцетиду и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата.

Не следует начинать лечение препаратом Парсабив при концентрации корригированного кальция в сыворотке крови ниже нижнего предела нормальных значений (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности этелкальцетида в данной возрастной популяции).

Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Беременность

Данные о применении этелкальцетида у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных не отмечено прямого или опосредованного неблагоприятного воздействия на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать применения препарата Парсабив во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли этелкальцетид в грудное молоко. Данные доклинических исследований на животных показали, что этелкальцетид проникает в молоко лактирующих крыс.

Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата Парсабив должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом Парсабив для матери.

Отсутствуют данные о влиянии этелкальцетида на фертильность у человека. В исследованиях на животных не отмечено прямого или опосредованного неблагоприятного воздействия на фертильность.

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза этелкальцетида у взрослых составляет 5 мг в виде болюсного введения 3 раза в неделю. Перед введением первой дозы, увеличением дозы или повторным назначением после временного прекращения лечения препаратом Парсабив концентрация кальция, корректированного на альбумин, в сыворотке крови должна находиться на уровне нижнего предела нормальных значений или превышать его (см. также «Коррекция дозы в зависимости от концентрации кальция в сыворотке крови»). Препарат Парсабив не следует вводить чаще, чем 3 раза в неделю.

Подбор дозы

Дозу препарата Парсабив следует подбирать индивидуально в диапазоне от 2,5 мг до 15 мг. Для достижения целевой концентрации ПТГ дозу препарата можно увеличивать до максимальной дозы 15 мг 3 раза в неделю с шагом 2,5 или 5 мг, но не чаще чем каждые 4 недели.

Коррекция дозы в зависимости от концентрации ПТГ

Определение концентрации ПТГ следует проводить через 4 недели после начала применения препарата Парсабив или изменения дозы, и приблизительно каждые 1- 3 месяца после определения поддерживающей дозы. Коррекция дозы может потребоваться в любой момент в процессе лечения, в том числе и в период поддерживающей терапии.

В случае снижения концентрации ПТГ ниже 100 пг/мл (10,6 пмоль/л) дозу препарата следует уменьшить или временно прекратить его применение. Если после снижения дозы препарата, концентрация ПТГ не восстанавливается до значения >100 пг/мл, его применение следует прекратить. Пациентам, прекратившим применение, лечение препаратом Парсабив следует возобновлять с использованием более низких доз и до восстановления ПТГ до концентрации >150 пг/мл (15,9 пмоль/л) и кальция, корректированного на альбумин (сСа) (определение необходимо провести перед процедурой диализа) в сыворотке крови до концентрации ≥ 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л). Если последняя доза препарата, назначенная пациенту, составляла 2,5 мг, лечение препаратом Парсабив можно возобновить с дозы 2,5 мг, при условии, что концентрация ПТГ превышает > 300 пг/мл (31,8 пмоль/л), а концентрация сСа в сыворотке крови перед процедурой диализа по данным последнего определения составляет > 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л). Дополнительные рекомендации, касающиеся тактики ведения пациентов с низкой концентрацией кальция, приведены в таблице ниже.

При необходимости препарат Парсабив можно применять в составе схем лечения, включающих фосфат-связывающие препараты и/или стероловые формы витамина D (см. раздел «Фармакодинамика»).

Коррекция дозы в зависимости от концентрации кальция в сыворотке крови

Определение концентрации кальция в сыворотке крови следует проводить в течение 1 недели после начала применения или изменения дозы препарата Парсабив. После установления поддерживающей дозы для пациента определение кальция, корректированного на альбумин, в сыворотке крови следует производить приблизительно каждые 4 недели. В ходе исследований концентрацию общего кальция в сыворотке крови определяли с помощью модульного анализатора Roche. Нижний предел нормальных значений концентрации кальция, корректированного на альбумин, в сыворотке крови составлял 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л). Для других методов лабораторного анализа могут быть характерны иные нижние пределы нормальных значений.

В случае клинически значимого снижения концентрации кальция, корректированного на альбумин, в сыворотке крови с пределом ниже нижнего предела нормальных значений и/или появления симптомов гипокальциемии, рекомендуется следующая тактика ведения:

* Концентрацию общего кальция в сыворотке крови определяли с помощью модульного анализатора Roche. Для концентрации альбумина < 4 г/дл сСа (мг/дл) = Общий Са (мг/дл) + (4 - альбумин [г/дл])*0,8.

Перевод с цинакальцета на этелкальцетид

Терапию этелкальцетидом следует начинать не раньше чем через 7 дней после приема последней дозы цинакальцета, и при концентрации кальция, корректированного на альбумин, равной нижнему пределу нормальных значений или превышающей его (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пропуск дозы

В случае пропуска запланированной процедуры гемодиализа не следует вводить пропущенную дозу. Введение препарата Парсабив следует осуществить в аналогичной дозе во время следующей процедуры гемодиализа. Если введение препарата было пропущено в течение более 2 недель, то терапию препаратом Парсабив следует возобновить с дозы 5 мг (или 2,5 мг, если таковой была последняя введенная доза) и титровать дозу до достижения желаемой концентрации ПТГ.

Применение препарата в особых клинических группах пациентов

У детей и подростков

В связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности этелкальцетида у детей и подростков в возрасте до 18 лет, применение препарата Парсабив противопоказано.

У пожилых пациентов

Коррекции дозы этелкальцетида у пожилых пациентов не требуется.

Способ применения

Препарат Парсабив вводят через венозный катетер диализной системы в конце процедуры гемодиализа во время промывания, либо внутривенно после промывания катетера. Если препарат вводится в период промывания катетера, после инъекции препарата, следует ввести как минимум 150 мл раствора для промывания катетера. Если промывание катетера окончено и препарат Парсабив не был введен, его можно ввести внутривенно с последующим введением не менее 10 мл раствора хлорида натрия 9мг/мл (0,9%) для инъекций, используемого для промывания катетера.

Препарат Парсабив не требует разведения.

Перед введением раствор с препаратом необходимо осмотреть на предмет наличия каких-либо инородных частиц и изменения цвета.

Резюме профиля безопасности

На фоне лечения препаратом Парсабив очень часто наблюдаются следующие нежелательные реакции: снижение концентрации кальция в крови (64%), рвота (13%), мышечные спазмы (12%), диарея (11%) и тошнота (11%). У большинства пациентов эти явления были легкой или средней степени тяжести и носили временный характер. Прекращение лечения, обусловленное нежелательными реакциями, происходило преимущественно в связи со снижением концентрации кальция в крови, тошнотой и рвотой.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции перечислены ниже согласно следующей классификации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в контролируемых клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения препарата

¹ См. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций».

² Термин «гиперкалиемия» включал такие предпочтительные термины, как гиперкалиемия и увеличение концентрации калия в крови.

³ Термин «парестезия» включал такие предпочтительные термины, как парестезия и гипестезия.

⁴ Бессимптомное снижение концентрации кальция ниже 7,5 мг/дл (1,88 ммоль/л) или клинически значимое бессимптомное снижение концентрации сСа в сыворотке крови в диапазоне 7,5 мг/дл-< 8,3 мг/дл (1,88 ммоль/л и < 2,08 ммоль/л) (которое требовало лечения).

⁵ Снижение концентрации сСа в сыворотке крови < 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л), сопровождающееся клиническими проявлениями.

⁶ См. раздел «Особые указания».

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипокальциемия

Большинство событий бессимптомного снижения концентрации кальция в крови и гипокальциемии с клиническими проявлениями были легкой или средней степени тяжести.

В объединенных плацебо-контролируемых исследованиях в группе лечения препаратом Парсабив по сравнению с группой плацебо была выше доля пациентов, у которых, по меньшей мере, однократно регистрировалась концентрация сСа в сыворотке крови < 7,0 мг/дл (1,75 ммоль/л) (7,6% - в группе лечения препаратом Парсабив; 3,1% - в группе плацебо), < 7,5 мг/дл (1.88 ммоль/л) (27,1%- в группе лечения препаратом Парсабив; 5,5% - в группе плацебо) и < 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л) (78,6% - в группе лечения препаратом Парсабив; 19,4% - в группе плацебо). В этих исследованиях 1% пациентов в группе лечения препаратом Парсабив и 0% пациентов в группе плацебо прекратили лечение из-за нежелательного явления «низкая концентрация кальция в сыворотке крови». Для получения дополнительной информации о возможных проявлениях гипокальциемии и о контроле уровня кальция в сыворотке крови, см. разделы «Особые указания» и «Способ применения и дозы».

Удлинение интервала QTc, обусловленное гипокальциемией

В объединенных плацебо-контролируемых исследованиях в группе лечения препаратом Парсабив по сравнению с группой плацебо была выше доля пациентов с максимальным удлинением интервала QTcF более 60 мсек относительно исходного уровня (1,2% - в группе лечения препаратом Парсабив; 0% - в группе плацебо). Доля пациентов, у которых после исходного обследования было зарегистрировано максимальное значение QTcF > 500 мсек (измерение проводилось перед процедурой диализа), составила в группе лечения 4,8%, а в группе плацебо - 1,9%.

Декомпенсация хронической сердечной недостаточности

В объединенных плацебо-контролируемых исследованиях доля пациентов, у которых наблюдалась декомпенсация хронической сердечной недостаточности, потребовавшая госпитализации, составила 2,2% в группе лечения препаратом Парсабив и 1,2% в группе плацебо.

Передозировка этелкальцетида может привести к гипокальциемии с клиническими проявлениями или без них и может потребовать лечения. При передозировке необходимо контролировать сывороточную концентрацию кальция и наблюдать пациентов для выявления симптомов гипокальциемии (см. раздел «Особые указания») и своевременного проведения соответствующих мер (см. раздел «Способ применения и дозы»). Хотя этелкальцетид выводится при диализе, не проводилось изучения гемодиализа в качестве терапии при передозировке. Введение препарата в однократной дозе до 60 мг или в многократных дозах до 22,5 мг 3 раза в неделю в конце процедуры диализа в рамках клинических исследований у пациентов, получавших гемодиализ, было безопасным.

Исследования по изучению лекарственных взаимодействий не проводилось. Отсутствуют данные о риске фармакокинетических взаимодействий с этелкальцетидом.

In vitro этелкальцетид не ингибировал или не индуцировал активность ферментов системы цитохромов CYP450, и не являлся субстратом для метаболизма ферментов CYP450. In vitro этелкальцетид не являлся субстратом эффлюксных белков транспортеров и белков-транспортеров захвата и не демонстрировал способность ингибировать распространенные белки-транспортеры.

Одновременное применение других лекарственных средств, снижающих концентрацию кальция в сыворотке крови (таких как цинакальцет и деносумаб), и этелкальцетида может привести к повышению риска развития гипокальциемии (см. раздел «Особые указания»). Пациенты, которым проводится терапия этелкальцетидом, не должны получать препарат цинакальцета (см. раздел «Особые указания»).

Фармацевтическая несовместимость

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Гипокальциемия

Лечение этелкальцетидом не следует начинать у пациентов, если концентрация кальция, корректированного на альбумин, в сыворотке крови ниже нижнего предела нормальных значений (см. раздел «Противопоказания»).

Возможные клинические проявления гипокальциемии включают парестезии, миалгии, мышечные спазмы и судороги.

В связи с тем, что этелкальцетид снижает сывороточную концентрацию кальция, пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью в случае появления симптомов гипокальциемии. Следует наблюдать за пациентом для выявления гипокальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Контроль концентрации кальция в сыворотке крови следует осуществлять перед началом терапии, в течение одной недели после начала терапии или коррекции дозы, а также каждые 4 недели лечения этелкальцетидом. При клинически значимом снижении концентрации кальция, корректированного на альбумин, в сыворотке крови необходимо провести мероприятия, направленные на повышение концентрации кальция в сыворотке крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Желудочковая аритмия и удлинение интервала QT, обусловленное гипокальциемией

Снижение концентрации кальция в сыворотке крови может привести к удлинению интервала QT, что, в свою очередь, может сопровождаться развитием желудочковой аритмии (см. раздел «Побочное действие»), У пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT, удлинением интервала QT в анамнезе, удлинением интервала QT или внезапной сердечной смертью в семейном анамнезе, а также другими состояниями- предикторами удлинения интервала QT и развития желудочковой аритмии необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови во время лечения этелкальцетидом.

Судороги

У пациентов, получавших этелкальцетид, были зарегистрированы случаи развития судорог (см. раздел «Побочное действие»). Порог судорожной готовности может быть снижен при значительном уменьшении концентрации кальция в сыворотке крови. У пациентов с наличием судорог в анамнезе необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови во время лечения этелкальцетидом.

Декомпенсация хронической сердечной недостаточности

Снижение функции миокарда, артериальная гипотензия и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) могут быть связаны со значительным уменьшением концентрации кальция в сыворотке крови. У пациентов с ХСН в анамнезе, которая может сопровождаться уменьшением концентрации кальция в сыворотке крови, необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови во время лечения этелкальцетидом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Адинамическая болезнь кости

При длительном подавлении концентрации ПТГ ниже 100 пг/мл возможно развитие адинамической болезни кости. При снижении концентрации ПТГ ниже рекомендуемого целевого диапазона необходимо уменьшить дозу или отменить терапию стероловыми формами витамина D и/или этелкальцетидом. После отмены терапию можно возобновить в более низких дозах для поддержания концентрации ПТГ в пределах диапазона целевых значений (см. раздел «Способ применения и дозы»),

Иммуногенность

В клинических исследованиях у 7,1% пациентов с ВГПТ, получавших лечение этелкальцетидом в период до 6 месяцев, обнаруживались связывающие антитела, у 80,3% из них антитела были выявлены при исходном обследовании. Не отмечено изменение фармакокинетического профиля, клинического ответа или профиля безопасности, в связи с наличием антител к этелкальцетиду, изначально присутствовавших, или выработанных во время лечения.

Вспомогательные вещества с известными свойствами

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одном флаконе, то есть может расцениваться как не содержащий натрия.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Этелкальцетид следует с осторожностью назначать пациентам, получающим любые другие лекарственные средства, снижающие концентрацию кальция в сыворотке крови. Следует обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты, которым проводится терапия этелкальцетидом, не должны получать препарат цинакальцета. Одновременное применение данных препаратов может привести к развитию тяжелой гипокальциемии.

Препарат Парсабив не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, некоторые возможные проявления гипокальциемии могут влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).

По 0,5 мл, 1,0 мл или 2,0 мл раствора во флаконе объемом 3 мл из стекла 1 гидролитического класса с эластомерной пробкой, ламинированной фторполимером, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком. 6 флаконов помещают в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную. Одну прозрачную защитную этикетку для контроля первого вскрытия наклеивают на пачку.

В случае вторичной упаковки на ООО "Добролек", Россия

По 0,5 мл раствора во флаконе объемом 3 мл из стекла I гидролитического класса с эластомерной пробкой, ламинированной фторполимером, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком. 6 флаконов помещают в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную. Одну прозрачную защитную этикетку для контроля первого вскрытия наклеивают на пачку.

Хранить при температуре от 2°С до 8°С в оригинальной упаковке для защиты от света.

Не замораживать.

Не встряхивать.

Хранить в недоступном для детей месте!

При изъятии из холодильной камеры возможно хранение лекарственного препарата при температуре не выше 25°С в течение 7 дней в оригинальной упаковке (картонной пачке), в случае хранения флакона без картонной пачки - в течение 4 часов, избегая воздействия прямых солнечных лучей.

Только для однократного применения.

Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с требованиями, изложенными в действующих документах.

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.