Этелкальцетид (Etelcalcetide)

Паращитовидная железа и минеральный обмен. Основным регулятором секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) является кальций-чувствительный рецептор (CaSR), расположенный на поверхности главных клеток паращитовидной железы. Этелкальцетид представляет собой синтетический пептид, кальцимиметик II типа, который вызывает снижение секреции ПТГ посредством связывания и активации кальций-чувствительного рецептора. Механизм действия этелкальцетида отличается от механизма действия цинакальцета: этелкальцетид связывается непосредственно с внеклеточным доменом CaSR, тогда как цинакальцет является аллостерическим модулятором, действующим через трансмембранный домен рецептора. Снижение концентрации ПТГ сопровождается сопутствующим снижением концентраций кальция и фосфатов в сыворотке крови. Динамика подавления ПТГ. После однократного внутривенного болюсного введения этелкальцетида в дозе 5 мг происходит быстрое (в течение 30 минут) снижение концентрации ПТГ. Концентрация ПТГ остаётся максимально низкой в течение 1 часа, а затем возвращается к исходному значению. Выраженность и продолжительность снижения ПТГ усиливаются с увеличением дозы препарата. У пациентов, находящихся на гемодиализе, снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией этелкальцетида в плазме крови. При внутривенном болюсном введении этелкальцетида 3 раза в неделю снижение концентрации ПТГ сохранялось в течение 6 месяцев. Кальций и фосфор. Препарат снижает концентрацию ПТГ независимо от исходного значения концентрации ПТГ, продолжительности диализа и применения стероловых форм витамина D. Этелкальцетид также снижал концентрации кальция, фосфатов и произведения кальций–фосфор (Ca × P) в двух 6-месячных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Маркеры костного метаболизма. Препарат вызывает снижение концентрации маркеров костного метаболизма — костно-специфической щелочной фосфатазы и С-концевого телопептида коллагена I типа (CTX), а также фактора роста фибробластов 23 (FGF-23) по сравнению с плацебо. Сердечно-сосудистая система. Снижение концентрации кальция в сыворотке крови вследствие применения этелкальцетида может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ и, как следствие, к развитию желудочковой аритмии. В объединённых плацебо-контролируемых исследованиях доля пациентов с максимальным удлинением интервала QTcF более 60 мс относительно исходного уровня составила 1,2 % в группе лечения и 0 % в группе плацебо. Доля пациентов с максимальным значением QTcF > 500 мс составила 4,8 % и 1,9 % соответственно. Снижение функции миокарда, артериальная гипотензия и декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ХСН) могут быть обусловлены значительным уменьшением концентрации кальция в сыворотке крови. Нервно-мышечная система. Гипокальциемия, вызванная этелкальцетидом, может приводить к нейромышечным проявлениям: парестезиям, миалгиям, мышечным спазмам, судорогам. Порог судорожной готовности может быть снижен при значительном снижении концентрации кальция в сыворотке крови. Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкции.

Всасывание. Этелкальцетид вводится внутривенно болюсно через венозный катетер диализной системы. Путь парентерального введения исключает стадию всасывания из желудочно-кишечного тракта.

Распределение. В популяционной фармакокинетической модели объём распределения в равновесном состоянии составил приблизительно 796 л. Этелкальцетид преимущественно связывается с альбумином в плазме крови посредством обратимого ковалентного связывания. Способность этелкальцетида к нековалентному связыванию с белками плазмы низкая, коэффициент несвязанной фракции препарата составляет 0,53. Соотношение между концентрациями меченого [¹⁴C]-этелкальцетида в крови и в плазме крови составляет приблизительно 0,6.

Биотрансформация. Этелкальцетид не метаболизируется ферментами CYP450. В крови этелкальцетид биотрансформируется посредством обратимого дисульфидного обмена с эндогенными тиолами с преимущественным образованием конъюгатов сывороточного альбумина. Экспозиция продуктов биотрансформации в плазме крови приблизительно в 5 раз выше, чем экспозиция самого этелкальцетида, а кривая зависимости концентрации продуктов биотрансформации от времени сопоставима с кривой для этелкальцетида. Основной продукт биотрансформации (связанный с альбумином) обладал минимальной активностью в условиях in vitro.

Элиминация. При внутривенном введении препарата 3 раза в неделю в конце процедуры гемодиализа эффективный период полувыведения составил от 3 до 5 дней. У пациентов с нормальной функцией почек этелкальцетид выводится быстро; у пациентов с ХБП, которым требовалось проведение гемодиализа, гемодиализ становился основным путём элиминации. Клиренс гемодиализа составлял 7,66 л/час. После введения одной дозы меченого [¹⁴С]-этелкальцетида пациентам с ХБП и ВГПТ на гемодиализе в диализате обнаружено приблизительно 60 % введённой дозы; суммарно в моче и кале — приблизительно 7 % за период сбора продолжительностью 175 дней. Вариабельность системного клиренса между пациентами составляет приблизительно 70 %.

Линейность. У пациентов с ХБП и ВГПТ на гемодиализе фармакокинетика этелкальцетида характеризовалась линейностью как после внутривенного введения одной дозы (от 5 до 60 мг), так и после внутривенного введения нескольких доз (от 2,5 до 20 мг). При введении 3 раза в неделю концентрации достигали практически равновесного состояния спустя 4 недели после начала лечения, при этом наблюдаемая кумуляция увеличивалась в 2–3 раза.

Особые группы пациентов. Специальные фармакокинетические исследования у пациентов с почечной недостаточностью от средней до тяжёлой степени не проводились; этелкальцетид предназначен для применения у пациентов с ХБП на гемодиализе. Специальные исследования у пациентов с печёночной недостаточностью не проводились. Масса тела, пол, возраст и расовая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику этелкальцетида у взрослых пациентов.

• Лечение вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) у взрослых пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), находящихся на гемодиализе (Раствор для внутривенного введения)

• Гиперчувствительность к этелкальцетиду и/или к любому из вспомогательных веществ.
• Концентрация корректированного кальция в сыворотке крови ниже нижнего предела нормальных значений (< 8,3 мг/дл; < 2,08 ммоль/л) перед началом терапии.

• Пациенты с риском гипокальциемии или уже имеющими погранично низкие значения кальция в сыворотке крови.
• Пациенты с врождённым синдромом удлинения интервала QT, удлинением интервала QT в анамнезе, удлинением интервала QT или внезапной сердечной смертью в семейном анамнезе, а также другими состояниями — предикторами удлинения интервала QT и развития желудочковой аритмии.
• Пациенты с судорогами в анамнезе.
• Пациенты с хронической сердечной недостаточностью в анамнезе, при которой может наблюдаться снижение концентрации кальция в сыворотке крови.
• Одновременное применение препаратов, снижающих концентрацию кальция в сыворотке крови (таких как деносумаб), требует тщательного контроля уровня кальция.
• Пациенты, принимающие цинакальцет: одновременное применение этелкальцетида и цинакальцета противопоказано (может привести к тяжёлой гипокальциемии).

Беременность. Данные о применении этелкальцетида у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных не отмечено прямого или опосредованного неблагоприятного воздействия на репродуктивную функцию. В исследованиях пренатального и постнатального развития у крыс выявлено минимальное увеличение перинатальной смертности детёнышей и увеличение числа случаев задержки родов и обратимого замедления постнатального роста при дозах, в 1,8 раза превышающих клинические; эти явления были обусловлены токсическим действием на беременных самок (гипокальциемия, тремор, снижение массы тела). В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать применения препарата во время беременности.

Лактация. Неизвестно, проникает ли этелкальцетид в грудное молоко у человека. Согласно данным исследований на крысах, меченый [¹⁴C]-этелкальцетид выделяется с молоком в концентрациях, равных концентрации в плазме. Нельзя исключить риск для новорождённых и младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Решение об отмене препарата должно быть принято с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии этелкальцетидом для матери.

Отсутствуют данные о влиянии этелкальцетида на фертильность у человека. В исследованиях на животных применение этелкальцетида в дозе, в 1,8 раза превышающей клиническую (15 мг 3 раза в неделю), не оказывало влияния на репродуктивную функцию самцов и самок крыс.

Начальная доза: рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг внутривенно болюсно 3 раза в неделю.

Перед введением первой дозы, увеличением дозы или повторным назначением после временного прекращения лечения концентрация кальция, корректированного на альбумин (сСа), в сыворотке крови должна находиться на уровне нижнего предела нормальных значений или превышать его (≥ 8,3 мг/дл; ≥ 2,08 ммоль/л). Препарат не следует вводить чаще, чем 3 раза в неделю.

Подбор дозы: дозу следует подбирать индивидуально в диапазоне от 2,5 мг до 15 мг. Для достижения целевой концентрации ПТГ дозу можно повышать до максимальной — 15 мг 3 раза в неделю — с шагом 2,5 или 5 мг, но не чаще чем каждые 4 недели.

Коррекция дозы по ПТГ:

• Определение ПТГ — через 4 недели после начала или изменения дозы, затем приблизительно каждые 1–3 месяца при поддерживающей терапии.
• При снижении ПТГ ниже 100 пг/мл (10,6 пмоль/л) — уменьшить дозу или временно прекратить применение.
• После снижения дозы, если ПТГ не восстанавливается до > 100 пг/мл — прекратить применение.
• Возобновление: при ПТГ > 150 пг/мл (15,9 пмоль/л) и сСа ≥ 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л) перед диализом.
• Если последняя доза составляла 2,5 мг: можно возобновить с 2,5 мг при ПТГ > 300 пг/мл (31,8 пмоль/л) и сСа ≥ 8,3 мг/дл.

Коррекция дозы по кальцию:

• Определение кальция — в течение 1 недели после начала или изменения дозы; при поддерживающей терапии — приблизительно каждые 4 недели.
• сСа < 8,3 и ≥ 7,5 мг/дл (< 2,08 и ≥ 1,88 ммоль/л): при клинических показаниях — начать или увеличить дозу добавок кальция, фосфат-связывающих препаратов с кальцием и/или стероловых форм витамина D; увеличить концентрацию кальция в диализате; рассмотреть снижение дозы этелкальцетида.
• сСа < 7,5 мг/дл (< 1,88 ммоль/л) или появление симптомов гипокальциемии: прекратить терапию; при клинических показаниях — начать или увеличить дозу кальция, фосфат-связывающих препаратов с кальцием и/или стероловых форм витамина D; увеличить концентрацию кальция в диализате. Возобновить этелкальцетид в дозе на 5 мг ниже последней введённой дозы (при последней дозе 2,5 мг или 5 мг — возобновить с 2,5 мг после восстановления сСа ≥ 8,3 мг/дл и разрешения симптомов).

Примечание: для концентрации альбумина < 4 г/дл: сСа (мг/дл) = Общий Ca (мг/дл) + (4 − альбумин [г/дл]) × 0,8.

Перевод с цинакальцета на этелкальцетид: терапию этелкальцетидом следует начинать не раньше, чем через 7 дней после приёма последней дозы цинакальцета, при сСа ≥ 8,3 мг/дл.

Пропуск дозы: при пропуске запланированной процедуры гемодиализа пропущенную дозу не вводить; ввести ту же дозу во время следующего гемодиализа. При пропуске введения в течение более 2 недель — возобновить с дозы 5 мг (или 2,5 мг, если таковой была последняя) и титровать.

Особые группы:

• Пациенты пожилого возраста: рекомендации аналогичны рекомендациям для взрослых.
• Дети и подростки (< 18 лет): безопасность и эффективность не установлены; данные отсутствуют.

Способ введения: для внутривенного введения. Препарат не требует разведения. Перед введением раствор необходимо осмотреть на предмет наличия инородных частиц и изменения цвета.

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (в том числе анафилактические реакции) — Частота неизвестна (Раствор для в/в введения [1])

Нарушения метаболизма и питания

Снижение концентрации кальция в крови (бессимптомное или клинически значимое бессимптомное) — Очень часто (Раствор для в/в введения [1])

Гипокальциемия (с клиническими проявлениями) — Часто (Раствор для в/в введения [1])

Гиперкалиемия — Часто (Раствор для в/в введения [1])

Гипофосфатемия — Часто (Раствор для в/в введения [1])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто (Раствор для в/в введения [1])

Парестезия — Часто (Раствор для в/в введения [1])

Судороги — Нечасто (Раствор для в/в введения [1])

Нарушения со стороны сердца

Декомпенсация хронической сердечной недостаточности — Часто (Раствор для в/в введения [1])

Удлинение интервала QT — Часто (Раствор для в/в введения [1])

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия — Часто (Раствор для в/в введения [1])

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто (Раствор для в/в введения [1])

Рвота — Очень часто (Раствор для в/в введения [1])

Диарея — Очень часто (Раствор для в/в введения [1])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные спазмы — Очень часто (Раствор для в/в введения [1])

Миалгия — Часто (Раствор для в/в введения [1])

Классификация частот: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100, < 1/10; нечасто — ≥ 1/1000, < 1/100; редко — ≥ 1/10 000, < 1/1000; очень редко — < 1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы. Передозировка этелкальцетида может привести к гипокальциемии с клиническими проявлениями или без них.

Лечение. При передозировке необходимо контролировать сывороточную концентрацию кальция и наблюдать пациентов для выявления симптомов гипокальциемии и своевременного проведения соответствующих мер (см. раздел 18). Хотя этелкальцетид выводится при диализе, применение гемодиализа в качестве терапии при передозировке специально не изучалось.

Введение препарата в однократной дозе до 60 мг или в многократных дозах до 22,5 мг 3 раза в неделю в конце процедуры диализа в рамках клинических исследований у пациентов на гемодиализе было безопасным.

Цинакальцет (H05BX01). Одновременное применение с этелкальцетидом может привести к развитию тяжёлой гипокальциемии (фармакодинамический механизм: аддитивное подавление кальций-чувствительного рецептора). Клиническая значимость: существенная (ВЗЛКЗ ID 1). Рекомендация: применение противопоказано (ВЗЛВСИ ID 5). При переводе с цинакальцета на этелкальцетид — начинать не ранее чем через 7 дней после последней дозы цинакальцета.

Деносумаб и другие ЛС, снижающие концентрацию кальция. Одновременное применение повышает риск развития гипокальциемии (фармакодинамический механизм: аддитивное снижение концентрации кальция). Клиническая значимость: существенная (ВЗЛКЗ ID 1). Рекомендация: допустимо только при тщательном мониторировании концентрации кальция в сыворотке крови (ВЗЛВСИ ID 2).

Фосфат-связывающие препараты, содержащие кальций. Совместное применение в составе схем лечения допустимо; повышают уровень кальция в сыворотке крови и могут нивелировать гипокальциемию, вызванную этелкальцетидом (фармакодинамический механизм). Клиническая значимость: минимальная (ВЗЛКЗ ID 3). Рекомендация: рационально при гипокальциемии на фоне терапии этелкальцетидом (ВЗЛВСИ ID 1).

Стероловые формы витамина D. Совместное применение в составе схем лечения ВГПТ допустимо; повышают всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте (фармакодинамический механизм). Клиническая значимость: минимальная (ВЗЛКЗ ID 3). Рекомендация: рационально (ВЗЛВСИ ID 1); при чрезмерном подавлении ПТГ — рассмотреть снижение дозы стероловых форм витамина D и/или этелкальцетида.

Исследования по изучению лекарственных взаимодействий с этелкальцетидом не проводились. In vitro этелкальцетид не ингибировал и не индуцировал ферменты CYP450, не являлся субстратом или ингибитором распространённых белков-транспортёров.

Гипокальциемия. Терапию этелкальцетидом не следует начинать у пациентов, если сСа ниже нижнего предела нормальных значений. Возможные клинические проявления гипокальциемии: парестезии, миалгии, мышечные спазмы, судороги. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью в случае появления симптомов гипокальциемии. Контроль концентрации кальция в сыворотке крови — перед началом терапии, в течение одной недели после начала или коррекции дозы, а также каждые 4 недели.

Желудочковая аритмия и удлинение интервала QT. Снижение кальция может приводить к удлинению интервала QT и желудочковой аритмии. У пациентов с факторами риска удлинения QT необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция.

Судороги. У пациентов с судорогами в анамнезе необходим тщательный контроль кальция в сыворотке крови.

Декомпенсация ХСН. Снижение функции миокарда, артериальная гипотензия и ХСН могут быть обусловлены значительным уменьшением концентрации кальция. У пациентов с ХСН в анамнезе необходим тщательный контроль кальция.

Адинамическая болезнь кости. При длительном подавлении ПТГ ниже 100 пг/мл возможно развитие адинамической болезни кости. При снижении ПТГ ниже рекомендуемого целевого диапазона необходимо уменьшить дозу или отменить стероловые формы витамина D и/или этелкальцетид. После отмены можно возобновить в более низких дозах.

Иммуногенность. В клинических исследованиях у 7,1 % пациентов с ВГПТ, получавших этелкальцетид в период до 6 месяцев, выявлены связывающие антитела; у 80,3 % из них антитела присутствовали уже при исходном обследовании. Наличие антител не изменяло фармакокинетический профиль, клинический ответ или профиль безопасности.

Одновременное применение с другими ЛС. Этелкальцетид следует с осторожностью применять у пациентов, получающих любые другие лекарственные средства, снижающие концентрацию кальция в сыворотке крови. Пациенты, которым проводится терапия этелкальцетидом, не должны получать цинакальцет.

Доклиническая безопасность. В исследованиях канцерогенности на мышах и крысах не было выявлено случаев возникновения опухолей, связанных с применением этелкальцетида. Этелкальцетид оказывал мутагенное действие на некоторые штаммы бактерий (по результатам теста Эймса), однако не оказывал генотоксического действия в условиях in vitro и in vivo у млекопитающих и не считается генотоксичным для человека.

Препарат не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее некоторые возможные проявления гипокальциемии (парестезии, мышечные спазмы, судороги) могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.