Паклитаксел (Paclitaxel)

Прозрачная, бесцветная или слегка желтоватого цвета вязкая жидкость.

При внутривенном (в/в) введении в течение 3 часов в дозе 135 мг/мл максимальная концентрация (Сmах) составляет 2170 нг/мл, площадь под кривой “концентрация-время” (AUC) - 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 часов - 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл, соответственно. Сmах и AUC дозозависимы: при 3 часовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/м² приводит к повышению этих параметров на 68% и 89%, соответственно, при 24 часовом - на 87% и 26%, соответственно.

Связь с белками плазмы крови - 88-98%. Средний объем распределения - 198-688 л/м². Время полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2C8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксела) и CYP3CA4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксела и 6-альфа, 3-пара- дигидроксипаклитаксела). Выводится преимущественно с желчью - 90%. При повторных инфузиях не кумулирует.

Период полувыведения и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м², соответственно. После в/в инфузии (1-24 ч) общее выведение почками составляет 1.3-12.6% от дозы (15-275 мг/м²), что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса.

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным должна проводиться

премедикация с использованием глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов. Например, 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 часов до введения препарата ПАКЛИТАКСЕЛ, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) внутривенно и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30-60 минут до введения препарата ПАКЛИТАКСЕЛ. При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

ПАКЛИТАКСЕЛ вводится внутривенно в виде 3-х часовой или 24-х часовой инфузии в дозе 175 мг/м² или 135 мг/м² с интервалом между введениями 3 недели. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (рак яичников и немелкоклеточный рак легкого) или доксорубицином (рак молочной железы).

Рекомендуемая доза препарата ПАКЛИТАКСЕЛ для лечения саркомы Калоши у больных СПИДом составляет 100 мг/м² в виде 3-х часовой инфузии каждые 2 недели.

- Рак яичников (терапия первой линии больных с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью (более 1 см) после хирургического вмешательства (в комбинации с цисплатином) и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата).

- Рак молочной железы (наличие пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии (адъювантное лечение); после рецидива заболевания, в течение 6 мес после начала адъювантной терапии - терапия первой линии; метастатический рак молочной железы после неэффективной стандартной терапии - терапия второй линии).

- Немелкоклеточный рак легкого (терапия первой линии больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии (в комбинации с цисплатином).

- Саркома Капоши у больных СПИДом (терапия второй линии).

- Повышенная чувствительность к паклитакселу или другим составным частям препарата (в том числе к полиоксиэтилированному касторовому маслу).

- Исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями.

- Исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши у больных СПИДом.

- Беременность и период кормления грудью.

- Детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).

Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), крайне редко (<1/10000).

Со стороны органов кроветворения

Очень часто: выраженная нейтропения, выраженная лейкопения, тромбоцитопения, анемия;

Часто: фебрильная нейтропения;

Нечасто: выраженная анемия;

Очень редко: острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром. Подавление функции костного мозга, главным образом, гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение уровня нейтрофилов обычно наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает на 22 день.

Со стороны иммунной системы

Очень часто: реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся в основном кожными высыпаниями и “приливами” крови к лицу;

Нечасто: гиперчувствительность замедленного типа, выраженные реакции гиперчувствительности, требующие дополнительного лечения (напр. снижение артериального давления, ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, генерализованная крапивница);

Редко: анафилактические реакции;

Очень редко: анафилактический шок, включая летальные случаи;

Описаны единичные случаи озноба и болей в спине.

Со стороны нервной системы

Очень часто: периферическая нейропатия (главным образом, парестезии), сонливость;

Часто: тяжелая нейропатия (главным образом, периферическая), головокружение, повышенная возбудимость, бессонница, нарушение мышления, депрессия, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, изменение вкуса, головная боль;

Редко: периферическая моторная нейропатия (приводящая к дистальной слабости);

Очень редко: судорожные припадки типа grand mal, атаксия, острая энцефалопатия, спутанность сознания, поражение зрительного нерва, вегетативная нейропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотонией.

Со стороны органов чувств

Часто: звон в ушах;

Нечасто: сухость глаз, амблиопия, дефекты поля зрения;

Очень редко: расстройства зрения (мерцающая скотома), в частности, у пациентов, получающих дозы превышающие рекомендованные, снижение остроты зрения, конъюнктивит, повышенное слезотечение, снижение слуха по нейросенсорному типу, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто: снижение артериального давления (АД);

Часто: тахикардия, сердцебиение, брадикардия, обморок, вазодилатация (приливы);

Нечасто: кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, желудочковая бигеминия, атриовентрикулярная блокада, инфаркт миокарда, тромбофлебит, повышение АД, тромбоз венозных сосудов;

Редко: нарушение ритма, изменения на ЭКГ;

Очень редко: шок.

Со стороны дыхательной системы

Часто: одышка, носовое кровотечение;

Редко: интерстициальная пневмония, фиброз легких;

Очень редко: кашель, легочная гипертензия, эмболия легочной артерии,' а также более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, мукозит, запор, стоматит, боль в животе;

Часто: сухость во рту, изъязвления слизистой ротовой полости, мелена, диспепсия;

Очень редко: анорексия, острый панкреатит, эзофагит, асцит, увеличение активности "печеночных" трансаминаз (чаще аспартат аминотрансферазы), щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови.

Имеются единичные сообщения об острой кишечной непроходимости, перфорации кишечника, тромбозе брыжеечной артерии, ишемическом колите.

Описаны случаи развития гепатонекроза и печеночной энцефалопатии.

Со стороны кожи и кожных придатков

Очень часто: алопеция;

Часто: обратимые изменения кожи, сухость кожных покровов, эксфолиативный дерматит, псориаз, сыпь, акне, умеренно выраженные нарушения ногтевой пластины;

Нечасто: нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа;

Редко: эритема;

Очень редко: мультиформная экссудативная эритема, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница, онихолизис.

Со стороны костно-мышечной системы

Очень часто: артралгия, миалгия;

Часто: боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине.

Местные реакции

Часто: умеренно выраженные явления в месте инъекции (болевые ощущения, отек, эритема, индурация и пигментация кожи, экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки).

Прочие

Очень часто: астения, отеки (включая периферические и отеки лица), снижение толерантности к инфекциям (любой этиологии);

Часто: гриппоподобный синдром, недомогание, боль в груди, озноб, подъем температуры;

Нечасто: дегидратация, снижение или повышение массы тела, тяжелые инфекции, септический шок.

Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая нейропатия, мукозиты.

Лечение: симптоматическое. Антидот к паклитакселу не известен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

При введении паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20%, при этом наблюдается более выраженная миелосупрессия, в связи с чем, цисплатин рекомендуется вводить после паклитаксела.

Одновременное назначение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связь паклитаксела с белками плазмы крови.

При применении паклитаксела в комбинации с доксорубицином может наблюдаться повышение содержания доксорубицина и его активного метаболита доксорубицинола в плазме крови.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав паклитаксела, может вызывать экстракцию ДЭГФ [ди-(2-диэтилгексил)фталата] из пластифицированных поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров, причем степень вымывания ДЭГФ увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.

2 года.

Препарат не следует использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.