Осимертиниб-АМЕДАРТ (Osimertinib-AMEDART)

Действующее вещество: осимертиниб.

Осимертиниб-АМЕДАРТ, 40 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 40 мг осимертиниба (в виде ме­зилата).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий (см. раздел 4.4.).

Осимертиниб-АМЕДАРТ, 80 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 80 мг осимертиниба (в виде ме­зилата).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий (см. раздел 4.4.).

Перечень вспомогательных веществ:

• Маннитол
• Целлюлоза микрокристаллическая
• Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения
• Натрия стеарилфумарат

Пленочная оболочка

• Поливиниловый спирт (Е1203)
• Тальк (Е553b)
• Титана диоксид (Е171)
• Глицерина монокаприлокапрат (тип 1)
• Натрия лаурилсульфат.

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Осимертиниб является ингибитором тирозинкиназы. Это необратимый ингибитор тирозинки­назы рецептора EGFR, эффективный при наличии сенсибилизирующих мутаций гена EGFR и мутации Т790М, связанной с развитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что осимертиниб обладает высокой ак­тивностью и ингибирующим действием в отношении EGFR во всех клинически значимых кле­точных линиях немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), несущих сенсибилизирующие мута­ции EGFR и мутацию резистентности Т790М (кажущиеся полумаксимальные ингибирующие концентрации (IC₅₀) 6-54 нмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). Это приводит к подавлению клеточного роста, при этом значительно меньшая активность наблюдается в от­ношении клеточных линий, имеющих дикий тип EGFR (кажущиеся IC₅₀ 480 нмоль - 1,9 мкмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). In vivo пероральный прием осимер­тиниба сопровождается уменьшением размера опухоли как в ксенографтах НМРЛ с активиру­ющими мутациями EGFR и мутацией Т790М, так и в моделях опухолей легкого у трансгенных мышей.

Параметры фармакокинетики осимертиниба определялись у здоровых добровольцев и паци­ентов с НМРЛ.

По результатам анализа популяционной фармакокинетики кажущийся плаз­менный клиренс осимертиниба составляет 14,3 л/час, кажущийся объем распределения - 918 л и период полувыведения примерно 44 часа.

Фармакокинетика у пациентов, получавших оси­мертиниб в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины, сходна с фармакокинетикой у пациентов, получавших осимертиниб в качестве монотерапии. Значения площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) и максимальная концентрация (С_mах) увеличивались пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 20 до 240 мг.

Прием осимертиниба один раз в сутки каждый день приводит к приблизительно трехкратному накоплению с достижением равновесного состояния к 15 дню приема. В равновесном состоя­нии плазменные концентрации обычно поддерживались в 1,6-кратном диапазоне в течение 24­часового междозового интервала.

Абсорбция

После приема внутрь медиана времени достижения максимальной концентрации осимерти­ниба в плазме (min-max) t_max составляет 6 (3-24) часов, а у некоторых больных максимальные концентрации достигались в течение первых 24 часов.

Абсолютная биодоступность осимер­тиниба составляет 70% (90% доверительный интервал (ДИ) 67-73).

Согласно данным клини­ческого фармакокинетического исследования у пациентов, получавших осимертиниб в дозе 80 мг, прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимерти­ниба (AUC повышается на 6% (90% ДИ 5-19), а С_mах снижается на 7% (90% ДИ -19-6)).

У здоровых добровольцев повышение pH желудочного сока за счет приема омепразола в течение 5 дней не влияло на экспозицию осимертиниба, принятого в форме таблетки 80 мг (AUC и С_mах увеличились на 7% и 2%, соответственно), а 90% ДИ для соотношения экспозиций уклады­вался в границы 80-125%.

Распределение

По данным популяционного анализа, средний объем распределения в равновесном состоянии (V_ss/F) осимертиниба составляет 918 л, что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Связь осимертиниба с белками плазмы по данным исследований in vitro составляет 94,7%. Было показано, что осимертиниб также может образовывать ковалентную связь с бел­ками плазмы крысы и человека, сывороточным альбумином человека и гепатоцитами крысы и человека.

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что осимертиниб метаболизируется, преимущественно, изоферментами цитохрома CYP3A4 и CYP3A5. В исследованиях in vitro, на доклинических мо­делях и при пероральном приеме осимертиниба у человека в плазме были обнаружены два фармакологически активных метаболита: AZ7550 и AZ5104; AZ7550 продемонстрировал сходный с осимертинибом фармакологический профиль, в то время как AZ5104 обладал боль­шей активностью по отношению как к мутированному, так и к дикому типу EGFR.

Оба метаболита медленно появлялись в плазме крови пациентов после приема осимертиниба, и медиана (min-max) t_max составила 24 (4-72) и 24 (6-72) часа, соответственно. В плазме крови человека неизмененный осимертиниб составляет 0,8%, а два его метаболита 0,08% и 0,07% общей радиоактивности, при этом основная доля радиоактивности ковалентно связана с бел­ками плазмы крови. Среднее геометрическое экспозиции AZ5104 и AZ7550 на основе AUC составляло приблизительно 10% от экспозиции осимертиниба в равновесном состоянии для каждого метаболита.

Основным путем метаболизма осимертиниба является окисление и деалкилирование. В образ­цах мочи и кала человека было обнаружено не менее 12 соединений, при этом на долю 5 со­единений приходится более 1% принятой дозы, из которых неизмененный осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 составляют приблизительно 1,9%, 6,6% и 2,7% дозы, соответственно, в то время как аддукт цистеинила (М21) и неизвестный метаболит (М25) составляют 1,5% и 1,9% дозы, соответственно.

По результатам исследований in vitro осимертиниб в клинически значимых концентрациях яв­ляется конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4/5, но не CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Согласно данным исследований in vitro, осимертиниб в клинически зна­чимых концентрациях не подавляет UGT1A1 и UGT2B7 в печени. Возможно подавление ак­тивности UGT1A1 в кишечнике, однако клиническое значение этого процесса неизвестно.

Элиминация

После однократного приема осимертиниба в дозе 20 мг, 67,8% дозы выводилось через кишеч­ник (1,2% в виде неизмененного вещества), а 14,2% принятой дозы (0,8% в виде неизменен­ного вещества) определялось в моче после сбора образцов мочи в течение 84 дней. Примерно 2% осимертиниба выводится в неизмененном виде - 0,8% почками и 1,2% - через кишечник.

Взаимодействие с транспортными белками

Исследования in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. In vitro осимертиниб в клинически значимых концентрациях не ингибирует глико­протеин Р (P-gp), ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3, МАТЕ1, ОСТ2 и МАТЕ2К.

Влияние осимертиниба на P-gp и белок резистентности рака молочной железы (BCRP)

По результатам исследований in vitro осимертиниб является субстратом P-gp и BCRP, но ма­ловероятно, что осимертиниб в клинически значимых дозах вступает в клинически значимое лекарственное взаимодействие с действующими веществами. По данным исследований in vitro, осимертиниб является ингибитором BCRP (см. раздел 4.5).

Особые группы пациентов

В анализах популяционной фармакокинетики (n = 1367) не выявлено клинически значимых связей между рассчитанной равновесной экспозицией (AUC_SS) и возрастом пациентов (диапа­зон: 25-91 год), полом (65% женщины), этническим происхождением (включая пациентов европейской, азиатской популяции, в том числе, японцев, китайцев и пациентов, не относя­щихся к указанным группам), линией терапии и курением (n = 34 активные курильщики, n = 419 бывшие курильщики). Анализ популяционной фармакокинетики показал, что масса тела явля­лась существенной ковариатой; изменение AUC_SS осимертиниба ожидается в пределах 20% в диапазоне массы тела пациентов от 88 кг до 43 кг, соответственно (от 95% до 5% квантилей), по сравнению с AUC_SS при медиане массы тела 61 кг. Принимая во внимание предельные зна­чения массы тела от < 43 кг до > 89 кг, доля метаболита AZ5104 варьировала от 11,8% до 9,6%, а метаболита AZ7550 от 12,8% до 8,1%, соответственно. Анализ популяционной фармакоки­нетики показал, что концентрация альбумина в сыворотке крови являлась существенной кова­риатой; изменение AUC_SS осимертиниба ожидается в пределах 30% в диапазоне концентрации альбумина от 29 до 46 г/л, соответственно (от 95% до 5% квантилей), по сравнению с AUC_SS при медиане исходной концентрации альбумина 39 г/л. Эти изменения экспозиции в зависи­мости от массы тела и исходной концентрации альбумина в сыворотке крови не считаются клинически значимыми.

Печеночная недостаточность

Осимертиниб элиминируется, в основном, печенью. В клиническом исследовании у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью, n = 7) и средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью, n = 5) не было отмечено увеличения экспозиции после однократного приема осимертиниба в дозе 80 мг по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n = 10). По результатам анализа данных популяционной фармакокинетики отсутствует связь между маркерами функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспар­татаминотрансфераза (ACT), билирубин) и экспозицией осимертиниба. Такой показатель функции печени как сывороточный альбумин влияет на фармакокинетические параметры оси­мертиниба. В клинические исследования не включались пациенты, у которых активность ACT или АЛТ превышала верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2,5 раза, а также пациенты, у которых активность ACT или АЛТ превышала ВГН за счет опухолевого поражения печени более чем в 5 раз, а также пациенты, у которых концентрация общего билирубина превышала ВГН более чем в 1,5 раза. По результатам фармакокинетического анализа экспозиция осимер­тиниба у 134 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина не превышает ВГН, активность ACT превышает ВГН, или концентрация общего билирубина превышает ВГН, но менее 1,5 ВГН при любом значении активности ACT), 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (концентрация общего билирубина составляет от 1,5 до 3 ВГН при любом значении активности ACT) и 1216 пациентов с нормальной функцией печени (концентрация общего билирубина и значение активности ACT не превышают ВГН) была схожей. Данные о применении осимертиниба у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести отсутствуют (см. раздел 4.2).

Почечная недостаточность

В клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина (КК), рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, от 15 до менее 30 мл/мин; n = 7) после однократного приема осимертиниба в дозе 80 мг было отмечено увели­чение AUC и С_mах в 1,85 и 1,19 раза, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК не менее 90 мл/мин; n = 8). Кроме того, по данным популяционного фар­макокинетического анализа, включавшего данные 593 пациента с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК от 60 мл/мин до менее 90 мл/мин), 254 пациента с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК от 30 мл/мин до менее 60 мл/мин), 5 пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (КК от 15 мл/мин до менее 30 мл/мин) и 502 пациентов с нормальной функцией почек (КК не менее 90 мл/мин), во всех подгруппах экспозиция осимертиниба была сходной.

Пациенты с КК не более 10 мл/мин в клинические исследования не включались.

Пациенты с метастазами в головной мозг

В исследовании с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) после внутри­венного введения микродоз осимертиниба пациентам с НМРЛ с мутацией гена EGFR (n = 4) и метастазами в головной мозг проникновение осимертиниба в головной мозг и распределение осимертиниба достигли медианы t_max, равной 22 мин, а среднее значение С_mах в головном мозге соответствовало 1,5% введенной дозы. Эти данные были аналогичны результатам, получен­ным в исследовании с участием здоровых добровольцев (n = 7; t_max - 11 мин; С_max в головном мозге соответствовала 2,2% введенной дозы осимертиниба).

Препарат Осимертиниб-АМЕДАРТ показан к применению у взрослых пациентов.

Препарат Осимертиниб-АМЕДАРТ показан к применению в качестве монотерапии для:

• адъювантной терапии немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов после радикальной хирургической операции в случае наличия в опухолевых клетках мутации в гене ре­цептора эпидермального фактора роста (EGFR) (делеции в экзоне 19 или замены L858R в эк­зоне 21);
• первой линии терапии местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого в случае наличия в опухолевых клетках мутации в гене EGFR (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) у взрослых пациентов;
• лечения местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с мутацией Т790М в гене EGFR у взрослых пациентов;
• лечения местно-распространенного, нерезектабельного немелкоклеточного рака легкого в случае наличия в опухолевых клетках мутации в гене EGFR (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) у взрослых пациентов, у которых не выявлено прогрессирование заболевания во время или после химиолучевой терапии на основе препаратов платины.

Препарат Осимертиниб-АМЕДАРТ показан к применению в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины для:

• первой линии терапии местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого в случае наличия в опухолевых клетках мутации в гене EGFR (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) у взрослых пациентов.

• Гиперчувствительность к осимертинибу или к любому из вспомогательных веществ, пере­численных в разделе 6.1.
• Прием препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии препаратом Осимертиниб-АМЕДАРТ противопоказан.
• Совместное применение мощных индукторов изофермента CYP3A (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин).

Беременность

Отсутствуют данные о применении осимертиниба у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности (эмбриолетальность, задержка раз­вития плода, смерть новорожденных). Учитывая механизм действия и доклинические данные, применение осимертиниба в период беременности может причинить вред плоду.

Не следует применять препарат Осимертиниб-АМЕДАРТ во время беременности и у женщин с сохранен­ным репродуктивным потенциалом, не использующих средства контрацепции.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли осимертиниб или его метаболиты в грудное молоко. Недостаточно сведений об экскреции осимертиниба или его метаболитов в молоко животных. Однако оси­мертиниб и его метаболиты обнаруживались у детенышей, получавших грудное вскармлива­ние, и было отмечено отрицательное влияние на их рост и выживание. Нельзя исключать риск для детей, получающих грудное вскармливание.

Необходимо прекратить грудное вскармли­вание во время терапии препаратом Осимертиниб-АМЕДАРТ.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин)

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны избегать наступления бере­менности во время терапии препаратом Осимертиниб-АМЕДАРТ. Пациентам следует реко­мендовать использовать эффективную контрацепцию и после завершения лечения данным препаратом: в течение как минимум 6 недель после окончания терапии для женщин и 4 меся­цев для мужчин.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии осимертиниба на фертильность человека. Согласно результа­там исследований, проведенных на животных, осимертиниб влияет на мужские и женские ре­продуктивные органы и может снижать фертильность.

Терапию препаратом Осимертиниб-АМЕДАРТ следует начинать под контролем врача, имею­щего опыт лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами.

До назначения препарата Осимертиниб-АМЕДАРТ следует подтвердить статус мутации в гене EGFR с помощью валидированного теста:

- делеция в экзоне 19 или замена L858R в экзоне 21:

• в образцах ткани опухоли в случае адъювантной терапии;
• в образцах ткани опухоли в случае терапии местно-распространенного нерезектабельного немелкоклеточного рака легкого;
• в образцах ткани опухоли или свободно циркулирующей дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) опухоли, выделенной из плазмы крови, в случае терапии первой линии;

- мутация Т790М (в образцах ткани опухоли или свободно циркулирующей ДНК опухоли, вы­деленной из плазмы крови, в случае прогрессирования заболевания во время или после тера­пии ингибитором тирозинкиназы EGFR).

Режим дозирования

Препарат следует принимать ежедневно в одно и то же время вне зависимости от приема пищи.

Монотерапия

Рекомендуемая доза осимертиниба - 80 мг один раз в сутки.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза осимертиниба - 80 мг один раз в сутки при применении в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины.

Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пеметрекседа, цисплатина или карбоплатина для получения информации о дозировании соответствующего лекарствен­ного препарата.

Продолжительность терапии

Монотерапия

В случае адъювантной терапии рекомендуемая продолжительность лечения составляет 3 года. Терапия длительностью более 3 лет не была изучена. При наступлении рецидива заболевания или развитии неприемлемой токсичности прием препарата следует прекратить.

В случае местно-распространенного или метастатического рака легкого лечение препаратом Осимертиниб-АМЕДАРТ продолжают до наступления прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Комбинированная терапия

В случае местно-распространенного или метастатического рака легкого, по поводу которого проводится лечение препаратом Осимертиниб-АМЕДАРТ в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины, лечение препаратом Осимертиниб-АМЕДАРТ продол­жают до наступления прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсично­сти.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема препарата пропущенную дозу следует принять в том случае, если до времени приема следующей дозы осталось не менее 12 часов.

Коррекция дозы препарата

В зависимости от индивидуальной переносимости препарата и нежелательных реакций, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы препарата.

Рекомендуемая сниженная доза препарата составляет 40 мг один раз в сутки.

В Таблице 1 приведены рекомендации по коррекции дозы препарата в случае нежелательных реакций.

Таблица 1. Коррекция дозы препарата Осимертиниб-АМЕДАРТ в случае нежелательных реакций

¹ Степень тяжести нежелательных явлений указана согласно общим терминологическим критериям нежелатель­ных явлений (СТСАЕ) Национального института рака (NCI) версии 5.0.

² Также см. раздел «Особые указания».

³ Указания по коррекции режима дозирования у пациентов с лучевым пневмонитом после радикальной химиолучевой терапии с использованием препаратов платины (см. раздел 4.4.).

Комбинированная терапия

При применении препарата Осимертиниб-АМЕДАРТ в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины коррекцию дозы любого из препаратов, применяемых в комбинации, следует проводить соответствующим образом. Рекомендации по коррекции дозы препарата Осимертиниб-АМЕДАРТ приведены в Таблице 1.

Для приостановки терапии, сни­жения дозы или отмены пеметрекседа, цисплатина или карбоплатина следует руководство­ваться инструкциями по медицинскому применению пеметрекседа, цисплатина или карбопла­тина, соответственно.

Особые группы пациентов

Не требуется корректировать дозу препарата в зависимости от возраста, массы тела, пола, эт­нической принадлежности и статуса курения (см. раздел 5.2).

Пациенты с печеночной недостаточностью

По результатам клинических исследований, пациентам с нарушением функции печени лёгкой (класс А по Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Аналогично, по данным популяционного фармакокинетического анализа, паци­ентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация общего билиру­бина не превышает верхнюю границу нормы (ВГН), активность аспартатаминотрансферазы (ACT) превышает ВГН, или концентрация общего билирубина превышает ВГН, но менее 1,5 ВГН при любом значении активности ACT) или средней степени тяжести (концентрация об­щего билирубина составляет от 1,5 до 3 ВГН при любом значении активности ACT) коррекция дозы не рекомендуется.

Эффективность и безопасность осимертиниба у пациентов с наруше­нием функции печени тяжелой степени тяжести не изучалась, поэтому применение препарата Осимертиниб-АМЕДАРТ у таких пациентов не рекомендуется (см. раздел 5.2).

Пациенты с почечной недостаточностью

На основании результатов клинических исследований и по данным популяционного фармако­кинетического анализа, пациентам с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность осимертиниба не были установлены у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (кли­ренс креатинина (КК) менее 15 мл/мин) или получающих диализ, поэтому применение препа­рата Осимертиниб-АМЕДАРТ у таких пациентов не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Осимертиниб-АМЕДАРТ у па­циентов с нарушением функции почек тяжелой степени (см. раздел 5.2).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Осимертиниб-АМЕДАРТ у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Осимертиниб-АМЕДАРТ предназначен для приема внутрь.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Не следует делить, дробить или раз­жевывать таблетки.

Если пациенту сложно проглатывать таблетку, ее можно диспергировать в 50 мл негазирован­ной воды. Не следует использовать другие жидкости. Таблетку необходимо опустить в воду, не измельчая, помешивать до полного разрушения и тут же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительными 100 мл воды и выпить полученную суспензию.

Резюме профиля безопасности

Исследования у пациентов с НМРЛ с мутацией в гене EGFR

Сведения о безопасности осимертиниба в монотерапии основаны на объединенных данных 1813 пациентов с НМРЛ с мутацией в гене EGFR. Все эти пациенты принимали препарат в дозе 80 мг в сутки в четырех рандомизированных исследованиях III фазы (адъювантная тера­пия в исследовании ADAURA, первая линия терапии в исследовании FLAURA, FLAURA 2 (группа монотерапии), вторая линия терапии в исследовании AURA 3), двух исследованиях II фазы, проводимых в одной группе (вторая или последующие линии терапии в исследованиях AURAex и AURA 2) и в одном исследовании I фазы (первая или последующие линии терапии в исследовании AURA 1).

Большинство нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее частыми не­желательными лекарственными реакциями были диарея (47%), сыпь (46%), паронихия (34%), сухость кожи (32%) и стоматит (24%). Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести составили 9,2% и 0,2%, соответственно. У 3,6% пациентов, получавших осимертиниб в дозе 80 мг в сутки, потребовалось снижение дозы из-за развития нежелательных лекарственных реакций. У 4,7% пациентов терапия была прекращена из-за развития нежелательных реакций.

Сведения о безопасности осимертиниба (в дозе 80 мг в сутки), применяемого после химиолучевой терапии препаратами платины, включают данные 143 пациентов с НМЛР с мутацией в гене EGFR, демонстрируют контролируемый профиль безопасности и соответствуют данным по безопасности препарата Осимертиниб-АМЕДАРТ, применяемого в качестве монотерапии, а также установленным профилям безопасности при терапии после химиолучевой терапии с использованием препаратов платины. Большинство нежелательных реакций были 1 или 2 сте­пени тяжести и не приводили к снижению дозы или прекращению терапии.

Сведения о безопасности осимертиниба, применяемого в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины, основаны на данных 276 пациентов с НМРЛ с мутацией в гене EGFR, и соответствуют данным по безопасности препарата Осимертиниб-АМЕДАРТ, применяемого в качестве монотерапии, а также установленным профилям безопасности пеметрекседа и препаратов платины.

В клинические исследования не включались пациенты с наличием в анамнезе интерстициаль­ной болезни легких; интерстициальной болезни легких, вызванной применением лекарствен­ных средств; лучевого пневмонита, требовавшего применения глюкокортикостероидов; а также с признаками клинически активной интерстициальной болезни легких. Пациенты с кли­нически значимыми нарушениями сердечного ритма и проводимости, выявленными при реги­страции ЭКГ (например, значение интервала QTc более 470 мсек) не включались в клиниче­ские исследования. На этапе отбора в исследование и затем каждые 12 недель во время участия в исследовании у пациентов оценивали фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции были распределены по категориям частоты в таблице 2, где было воз­можно, на основании частоты зарегистрированных сопоставимых нежелательных явлений по объединенным данным 1813 пациентов с НМРЛ с мутацией в гене EGFR, которые получали осимертиниб в качестве монотерапии в дозе 80 мг в сутки в исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA 2, AURA 3, AURAex, AURA 2 и AURA 1.

Нежелательные лекарственные реакции сгруппированы по классам систем и органов в соот­ветствии с Медицинским словарем нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и внутри каждого класса распределены по частоте встречаемости, при этом первыми указаны наиболее частые реакции. Внутри каждой группы частоты встречаемости нежелательные лекарствен­ные реакции представлены в порядке убывания серьёзности.

Кроме того, соответствующие категории частоты каждой нежелательной лекарственной реак­ции определяются следующим образом:

• очень часто (≥ 1/10);
• часто (≥ 1/100, но < 1/10);
• нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100);
• редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000);
• очень редко (< 1/10 000);
• частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 2. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (группа монотерапии) и AURA¹

¹ Объединенные данные из исследований ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (группа монотерапии) и AURA (AURA 3, AURAex, AURA 2 и AURA 1); приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших,

как минимум, одну дозу осимертиниба в качестве рандомизированной терапии.

² Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 5.0.

³ Включает: эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы, кератит, точечный кератит.

⁴ Включает: интерстициальная болезнь легких, пневмонит и организующаяся пневмония.

⁵ Зарегистрировано 7 явлений 5 степени тяжести по CTCAE (с летальным исходом).

⁶ Включает: изъязвление ротовой полости, стоматит.

⁷ Включает: акне, дерматит, акнеформный дерматит, лекарственная сыпь, эритема, фолликулит, пустула, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулёзная сыпь, зудящая сыпь, пустулёзная сыпь, везикулярная сыпь, эрозия кожи.

⁸ Включает: заболевание ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, обесцвечивание ногтей, заболевание ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, пигментация ногтей, бугристость ногтей, токсическое поражение ногтей, онихалгия, онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, онихомаляция, паронихия.

⁹ Включает: сухость кожи, экзема, трещины на коже, ксеродерма, ксероз.

¹⁰ Включает: зуд век, зуд.

¹¹ Случаи стойкой дисхромической эритемы были зарегистрированы в пострегистрационный период.

¹² Мультиформная эритема была отмечена у 6 из 1813 пациентов в исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (группа монотерапии), AURA. Также были получены пострегистрационные сообщения о случаях мультиформной эритемы, в том числе, 7 сообщений в исследовании пострегистрационного наблюдения (N = 3578).

¹³ Расчетная частота. Верхний предел 95 % ДИ для расчетного значения составляет 3/1813 (0,17 %). Сообщений из клинических исследований получено не было.

¹⁴ Один случай был отмечен в пострегистрационном исследовании; частота была оценена по данным исследований ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (группа монотерапии), AURA и пострегистрационного исследованияm(N = 5391).

¹⁵ Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.

¹⁶ Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

Таблица 3. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследовании ADAURA¹

В исследовании ADAURA медиана продолжительности исследуемой терапии составила 22,5 месяца у пациентов, получавших осимертиниб, и 18,7 месяца в группе плацебо.

¹ Приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших хотя бы одну дозу в качестве рандомизированной терапии.

² Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0.

³ Все реакции были 3 степени тяжести. Летальных исходов не отмечено.

⁴ Включает: кератит, точечный кератит, эрозия роговицы и эпителиальный дефект роговицы.

⁵ Включает: интерстициальная болезнь легких, пневмонит.

⁶ Включает: стоматит, изъязвление полости рта.

⁷ Включает: акне, дерматит, акнеформный дерматит, лекарственная сыпь, эритема, фолликулит, пустула, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, везикулярная сыпь, эрозия кожи.

⁸ Включает: заболевание ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, обесцвечивание ногтей, заболевание ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, пигментация ногтей, бугристость ногтей, токсическое поражение ногтей, онихалгия, онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, онихомаляция, паронихия.

⁹ Включает: сухость кожи, экзема, трещины на коже, ксеродерма, ксероз.

¹⁰ Включает: зуд век, зуд, генерализованный зуд.

¹¹ Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.

¹² Отражают частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

Таблица 4. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследовании FLAURA¹

В исследовании FLAURA медиана продолжительности исследуемой терапии составила 24,0 месяца у пациентов, получавших осимертиниб, и 8,3 месяца у пациентов в группе плацебо.

¹ Приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших как минимум одно введение исследуемой терапии.

² Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 5.0.

³ Включает: эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы, кератит, точечный кератит.

⁴ Включает: интерстициальная болезнь легких, пневмонит, организующаяся пневмония.

⁵ Зарегистрировано 1 явление 5 степени тяжести по СТСАЕ (с летальным исходом).

⁶ Включает: изъязвление полости рта, стоматит.

⁷ Включает: акне, дерматит, акнеформный дерматит, лекарственная сыпь, эритема, фолликулит, пустула, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, везикулярная сыпь, эрозия кожи.

⁸ Включает: заболевание ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, обесцвечивание ногтей, болезнь ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, пигментация ногтей, бугристость ногтей, токсическое поражение ногтей, онихалгия, онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, онихомаляция, паронихия.

⁹ Включает: сухость кожи, экзема, трещины на коже, ксеродерма, ксероз.

¹⁰ Включает: зуд век, зуд.

¹¹ Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.

¹² Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

¹³ В исследовании LAURA допускалось включение пациентов с более низким значением клиренса креатинина в крови (< 30 мл/мин) на скрининге по сравнению с другими исследованиями применения осимертиниба в режиме монотерапии (< 50 мл/мин), поэтому вероятность регистрации изменения степени тяжести была выше.

Таблица 5. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследовании FLAURA¹

В исследовании FLAURA медиана продолжительности исследуемой терапии составила 16,2 месяца у пациентов, получавших осимертиниб и 11,5 месяцев в группе препарата сравнения (ингибитор тирозинкиназы EGFR).

¹ Приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших хотя бы одну дозу в качестве рандомизированной терапии.

² Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0.

³ Включает: эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы, кератит, точечный кератит.

⁴ Включает: интерстициальная болезнь легких, пневмонит.

⁵ Зарегистрировано 1 явление 5 степени тяжести по СТСАЕ (с летальным исходом) в группе препарата сравнения (ингибитор тирозинкиназы EGFR).

⁶ Включает: изъязвление полости рта, стоматит.

⁷ Включает: акне, дерматит, акнеформный дерматит, лекарственная сыпь, эритема, фолликулит, пустула, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, везикулярная сыпь, эрозия кожи.

⁸ Включает: сухость кожи, экзема, трещины на коже, ксеродерма, ксероз.

⁹ Включает: заболевание ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, обесцвечивание ногтей, заболевание ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, пигментация ногтей, бугристость ногтей, токсическое поражение ногтей, онихалгия, онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, онихомаляция, паронихия.

¹⁰ Включает: зуд век, зуд, генерализованный зуд.

¹¹ Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.

¹² Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

Таблица 6. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследовании FLAURA2¹