Ондансетрон (Ondansetron)

1 мл содержит:

Прозрачная бесцветная или слабо окрашенная жидкость.

Ондансетрон является мощным высокоселективным антагонистом 5-НТ₃-рецепторов.

Механизм подавления тошноты и рвоты точно не известен. При лучевой терапии и использовании цитостатических препаратов возможно вы­свобождение серотонина (5-НТ) в тонком кишечнике, вызывающего рвотный рефлекс через активацию 5-НТ₃-рецепторов и возбуждение окончаний аффе­рентных волокон блуждающего нерва. Ондансетрон блокирует инициацию этого рефлекса. Активация афферентных волокон блуждающего нерва, в свою очередь, может вызвать выброс 5НТ в заднем поле дна четвертого же­лудочка (area postrema) и, следовательно, запустить рвотный рефлекс через центральный механизм.

Таким образом, подавление ондансетроном химио- и радиоиндуцированной тошноты и рвоты, по всей видимости, осуществляется благодаря антагонистическому воздействию на 5-НТ₃-рецепторы нейронов, расположенных как в периферической, так и в центральной нервной системе (ЦНС).

Механизм действия препарата при купировании послеоперационной тошно­ты и рвоты не ясен, вероятно, он аналогичен таковому при купировании хи­мио- и радиоиндуцированной тошноты и рвоты.

Обладает анксиолитической активностью.

Ондансетрон не влияет на концентрацию пролактина в плазме крови.

Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его мно­гократном введении.

Всасывание

Ондансетрон обладает одинаковым системным воздействием при внутримы­шечном и внутривенном введении.

Распределение

Обладает умеренной способностью связываться с белками плазмы крови (70­-76%).

Распределение ондансетрона сходно при пероральном, внутримышечном и внутривенном введении у взрослых, объем распределения в равновесном со­стоянии составляет 140 л.

Метаболизм

Ондансетрон метаболизируется, главным образом, в печени при участии не­скольких ферментов. Отсутствие изофермента CYP2D6 (полиморфизм спартеин/дебризохинового типа) не оказывает влияния на фармакокинетику ондансетрона.

Выведение

Ондансетрон выводится из системного кровотока, в основном, посредством метаболизма в печени.

Менее 5% от введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. По­сле парентерального введения период полувыведения (Т_1/2) составляет 3 ч. Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его мно­гократном введении.

Особые группы пациентов

Пол

Фармакокинетика ондансетрона зависит от пола пациентов. У женщин отмечаются большая скорость, степень абсорбции и меньший системный клиренс, объем распределения (показатели скорректированы по массе тела), чем у мужчин.

Дети и подростки (в возрасте от 1 месяца до 18 лет)

У детей в возрасте от 1 до 4 месяцев (n = 19), перенесших хирургическое вме­шательство, клиренс был приблизительно на 30% меньше, чем у пациентов в возрасте от 5 до 24 месяцев (n = 22), но сопоставим с данными показателями у пациентов в возрасте от 3 до 12 лет (с коррекцией показателей в зависимости от массы тела).

Период полувыведения в группе пациентов в возрасте от 1 до 4 месяцев в среднем составил 6,7 ч, в возрастных группах от 5 до 24 месяцев и от 3 до 12 лет - 2,9 ч.

У пациентов в возрасте от 1 до 4 месяцев коррекции дозы не требуется, поскольку у данной категории пациентов применяется од­нократное внутривенное введение ондансетрона для лечения послеопераци­онной тошноты и рвоты. Различия фармакокинетических параметров частич­но объясняются более высоким объемом распределения у пациентов в воз­расте от 1 до 4 месяцев.

Моделирование схемы приема ондансетрона для де­тей в возрасте 6 месяцев проводили из расчета средней массы тела, равной 7,7 кг (диапазон от 5,4 кг до 10,7 кг) и дозы ондансетрона внутривенно 0,15 мг/кг массы тела каждые 4 ч в 1-ый день с последующим назначением ондан­сетрона по 2 мг в форме сиропа каждые 12 ч во 2-й день.

Результаты модели­рования схемы сравнивались с таковыми у пациентов в возрасте 18 месяцев, 12 лет и 30 лет, для которых использовалась та же схема дозирования, за ис­ключением 2-го дня, когда ондансетрон назначался в таблетках по 4 мг и 8 мг каждые 12 ч. Данные модели продемонстрировали, что воздействие препара­та на AUC (площадь под кривой «концентрация-время») при повторном пе­роральном приеме является схожим у пациентов разных возрастных групп.

Результаты моделирования соответствуют рекомендациям по проведению цитостатической химиотерапии и лучевой терапии у детей с массой тела ≤ 10 кг. Более того, обычно у детей с массой тела < 10 кг, получающих цитостати­ческую химиотерапию и лучевую терапию, BSA (площадь поверхности тела) составляет менее 0,6 м². Таким образом, схема дозирования, рассчитанная по массе, для пациентов с массой тела ≤ 10 кг в настоящее время совпадает со схемой дозирования, рассчитанной по BSA, у пациентов с площадью поверх­ности тела менее 0,6 м².

У детей в возрасте от 3 до 12 лет (n = 21), подвергшихся плановым хирургиче­ским вмешательствам под общей анестезией, абсолютные значения клиренса и объема распределения ондансетрона были снижены в сравнении со значе­ниями у взрослых. Оба параметра повышались линейно в зависимости от массы тела, у пациентов в возрасте 12 лет эти значения приближались к зна­чениям у взрослых. При коррекции значений клиренса и объема распределе­ния в зависимости от массы тела эти параметры были близки в различных группах. Расчет дозы с учетом массы тела компенсирует эти изменения и си­стемную экспозицию ондансетрона у детей.

Популяционный фармакокинетический анализ был проведен у 428 пациентов (пациентов со злокачественными заболеваниями, пациентов хирургического профиля и здоровых добровольцев) в возрасте от 1 года до 44 лет, которым внутривенно вводился ондансетрон. По данным результатов проведенного исследования системная экспозиция ондансетрона AUC после приема внутрь и внутривенного введения детям и подросткам была сравнима с таковой у взрослых, за исключением грудных детей в возрасте от 1 до 4 месяцев. Объ­ем распределения зависел от возраста и был ниже у взрослых по сравнению со значениями у детей.

Клиренс ондансетрона зависел от массы тела пациента, но не зависел от воз­раста, за исключением младенцев в возрасте от 1 до 4 месяцев.

Пациенты пожилого возраста

Исследования с участием здоровых пожилых добровольцев продемонстриро­вали небольшое, ассоциированное с возрастом увеличение биодоступности и Т_1/2.

Основываясь на полученных данных о концентрации ондансетрона в плазме крови, а также результатах моделирования зависимости клинического ответа от экспозиции, предполагается более выраженное влияние на интервал QTcF у пациентов в возрасте ≥ 75 лет, чем у пациентов более молодого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследования препарата в пероральной форме и форме раствора для внутри­венного и внутримышечного введения с участием пациентов с почечной не­достаточностью (клиренс креатинина (КК) 15-60 мл/мин) показали, что из­менений дозы или режима дозирования ондансетрона у данной категории па­циентов не требуется. С учетом высокого терапевтического индекса фарма­кокинетические изменения не являются клинически значимыми.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени резко снижается си­стемный клиренс ондансетрона с увеличением Т_1/2 от 15 до 32 ч и, как следствие, происходит снижение пресистемного метаболизма, биодоступность при приеме внутрь достигает 100%.

• Профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической хи­миотерапией и лучевой терапией у взрослых;
• профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической хи­миотерапией у детей;
• профилактика и лечение послеоперационных тошноты и рвоты у взрослых и детей.

• Гиперчувствительность к ондансетрону или к любому из вспомогательных веществ;
• одновременное применение с апоморфином;
• врожденный синдром удлинения интервала QT;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 6 месяцев по показанию «Профилактика и лечение тош­ноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией у детей»;
• детский возраст до 1 месяца по показанию «Профилактика и лечение после­операционных тошноты и рвоты у взрослых и детей»;
• детский возраст до 18 лет (при профилактике и лечении тошноты и рвоты, вызванных лучевой терапией).

Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам с реакцией ги­перчувствительности к другим антагонистам 5НТ₃-рецепторов, у пациентов с нарушениями сердечного ритма и проводимости; у пациентов, получающих антиаритмические средства и бета-адреноблокаторы и у пациентов со значи­тельными нарушениями электролитного баланса.

С осторожностью следует применять ондансетрон у пациентов с удлинением или риском удлинения QTc, включая пациентов с нарушениями электролитного баланса, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями или у пациентов, принимаю­щих другие лекарственные средства, которые могут вызывать удлинение ин­тервала QT или нарушения электролитного баланса или уменьшение частоты сердечных нарушений, при одновременном применении с другими серото­нинергическими лекарственными препаратами, у пациентов с ишемией мио­карда, у пациентов с подострой кишечной непроходимостью.

Беременность

Краткая характеристика риска

В эпидемиологических исследованиях с участием людей было продемон­стрировано увеличение частоты появления расщелин губы и неба у детей, матери которых получали ондансетрон в I триместре беременности. Что ка­сается пороков сердца, результаты эпидемиологических исследований были противоречивы. Исследования влияния препарата на репродуктивную функ­цию у крыс и кроликов не показали признаков негативного воздействия на плод.

Однако противопоказано применять ондансетрон во время беременности.

Клинические данные

В ходе одного когортного исследования, включавшего 88467 случаев приме­нения ондансетрона во время беременности, было показано повышение риска развития расщелин губы и нёба (3 дополнительных случая на 10000 женщин, получавших препарат, скорректированный относительный риск (ОР) 1,24 (95% ДИ 1,03-1,48)) при отсутствии существенного повышения риска развития пороков сердца. Отдельно опубликованный анализ подгруппы из 23877 слу­чаев внутривенного введения ондансетрона во время беременности не вы­явил повышения риска развития расщелин губы и нёба и пороков сердца.

В одном исследовании типа «случай - контроль» с использованием популя­ционных реестров врожденных пороков развития, включающем 23200 случа­ев в двух наборах данных, в одном наборе данных было продемонстрировано повышение риска расщелин неба, тогда как во втором наборе данных такое повышение риска отсутствовало. В этом исследовании не было выявлено по­вышенного риска пороков сердца.

В ходе второго когортного исследования, включавшего 3733 случая приме­нения ондансетрона во время беременности, было показано повышение риска дефектов межжелудочковой перегородки (скорректированный ОР 1,7 (95% ДИ 1,0-2,9)) при отсутствии статистически значимого повышения риска раз­вития пороков сердца в целом.

Грудное вскармливание

Краткая характеристика риска

Не установлено, проникает ли препарат Ондансетрон в грудное молоко чело­века. Отсутствуют данные о влиянии препарата Ондансетрон на получающе­го грудное вскармливание ребенка и на выработку грудного молока. Однако показано, что ондансетрон проникает грудное молоко животных (крыс).

В связи с этим матерям, получающим ондансетрон, рекомендуется воздер­жаться от грудного вскармливания детей.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Тест на беременность

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом перед применени­ем препарата следует проводить тест на беременность.

Контрацепция

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует разъяс­нять, что имеется вероятность негативного влияния ондансетрона на разви­вающийся плод. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, живущим половой жизнью, рекомендуется использовать эффективные сред­ства контрацепции (методы контрацепции с вероятностью наступления бере­менности менее 1%) на протяжении всего периода лечения препаратом и 2 дней после его завершения.

Фертильность

Ондансетрон не оказывает влияния на фертильность.

Профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией и лучевой терапией у взрослых

Выбор режима дозирования определяется эметогенностью противоопухоле­вой терапии и может отличаться в зависимости от комбинаций используемых режимов химиотерапии и лучевой терапии.

Взрослые

Рекомендуемая доза составляет 8 мг, внутривенно или внутримышечно непо­средственно перед началом химио- или лучевой терапии.

При высокоэметогенной химиотерапии максимальная начальная доза ондан­сетрона должна составлять 16 мг в виде 15-минутной инфузии. Однократная внутривенная доза препарата не должна превышать 16 мг.

Эффективность ондансетрона при высокоэметогенной химиотерапии можно повысить путем однократного внутривенного введения дексаметазона натрия фосфата в дозе 20 мг перед проведением химиотерапии.

При внутривенном введении в дозах, превышающих 8 мг, но не более макси­мальной 16 мг, перед лечением препарат следует разводить в 50-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствора декстрозы для инъекций, после чего вводить в течение не менее 15 минут.

При введении ондансетрона в дозах, не превышающих 8 мг, разведения не требуется; в та­ком случае препарат можно вводить медленно внутримышечно или внутри­венно в течение не менее 30 секунд.

После введения первой дозы ондансетрона можно вводить 2 дополнительные дозы внутримышечно или внутривенно по 8 мг с интервалом в 2-4 часа, либо обеспечить непрерывную инфузию со скоростью 1 мг/ч в течение не более 24 часов.

Для лечения отсроченной или затяжной рвоты спустя первые 24 часа реко­мендован прием препарата в лекарственных формах для ректального или пе­рорального применения.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

При лечении пациентов в возрасте 65 лет и старше все дозы для внутривен­ного введения следует разводить и вводить в виде 15-минутной инфузии, а при необходимости повторного применения вводить не ранее, чем через 4 часа.

У пациентов в возрасте от 65 до 74 лет после первой дозы ондансетрона 8 мг или 16 мг в виде 15-минутной инфузии можно вводить 2 дополнительные до­зы (не ранее, чем через 4 часа) по 8 мг в виде 15-минутной инфузии.

У пациентов в возрасте 75 лет и старше первая внутривенная 15-минутная инфузия не должна превышать 8 мг. После введения первой дозы 8 мг можно вводить 2 дополнительные дозы в виде 15-минутной инфузии (не ранее, чем через 4 часа) по 8 мг.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции суточной дозы, частоты дозирования или пути введения ондан­сетрона не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степеней тяжести клиренс ондансетрона существенно снижен, период полувыведения значительно увеличен.

У таких пациентов суточная доза ондансетрона не должна превышать 8 мг.

Пациенты с медленным метаболизмом спартеина-дебризохина

У пациентов с медленным метаболизмом спартеина-дебризохина период по­лувыведения ондансетрона не изменен. Следовательно, при повторном вве­дении таким пациентам ондансетрона его концентрация в плазме не будет отличаться от таковой в общей популяции. Поэтому коррекции суточной дозы или частоты дозирования ондансетрона в данном случае не требуется.

Профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией у детей

Тошнота и рвота при химиотерапии у детей и подростков (в возрасте от 6 месяцев до 18 лет)

Доза препарата у детей рассчитывается на основании площади поверхности или массы тела.

В педиатрических клинических исследованиях препарат применялся в виде внутривенной инфузии после растворения препарата в 25-50 мл 0,9% рас­твора натрия хлорида или другом совместимом инфузионном растворе в виде 15-минутной инфузии.

Расчет дозы на основании площади поверхности тела у детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет для профилактики и лечения тошноты и рвоты, вызван­ных химиотерапией

Ондансетрон следует назначать в виде однократной внутривенной инъекции в дозе 5 мг/м² (не более 8 мг) непосредственно перед проведением химиоте­рапии с последующим пероральным приемом через 12 ч. Прием препарата перорально может быть продолжен еще в течение 5 дней после проведения курса химиотерапии. При применении препарата в данной возрастной кате­гории нельзя превышать дозы, применяемые у взрослых.

Таблица расчета дозы на основании площади поверхности тела у детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет для профилактики и лечения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией

Расчет дозы на основании массы тела у детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет для профилактики и лечения тошноты и рвоты, вызванных химиоте­рапией

Препарат Ондансетрон, раствор для внутривенного и внутримышечного вве­дения следует вводить однократно внутривенно непосредственно перед началом химиотерапии в дозе 0,15 мг/кг. Доза при внутривенном введении не должна превышать 8 мг.

В первый день 2 дополнительные дозы могут вво­диться с интервалом в 4 часа с последующим приемом препарата перорально через 12 часов. Пероральный прием препарата может продолжаться в течение 5 дней после химиотерапии. При применении препарата у пациентов данной возрастной категории нельзя превышать дозы, применяемые у взрослых.

Таблица расчета доз на основании массы тела у детей в возрасте от 6 ме­сяцев до 18 лет для профилактики и лечения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией

Профилактика и лечение послеоперационных тошноты и рвоты у взрослых и детей

Взрослые

Для профилактики тошноты и рвоты в послеоперационном периоде рекомен­дуется однократная внутримышечная или медленная внутривенная инъекция препарата в дозе 4 мг во время вводного наркоза.

Для лечения тошноты и рвоты в послеоперационном периоде препарат вводится однократно в дозе 4 мг внутримышечно или медленно внутривенно.

Особые группы пациентов

Дети и подростки (в возрасте от 1 месяца до 18 лет)

Для профилактики и лечения тошноты и рвоты в послеоперационном перио­де у детей, перенесших оперативное вмешательство под общей анестезией, препарат можно применять в дозе 0,1 мг/кг (максимально до 4 мг) в виде медленной внутривенной инъекции (не менее 30 секунд) до, во время или по­сле вводного наркоза или после операции.

Пациенты пожилого возраста

Имеется ограниченный опыт применения ондансетрона для профилактики и лечения послеоперационной тошноты и рвоты у пациентов пожилого возрас­та, хотя ондансетрон хорошо переносится пациентами в возрасте 65 лет и старше, получающими химиотерапию.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции суточной дозы, частоты дозирования или пути введения ондан­сетрона не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени клиренс ондансетрона существенно снижен, а период полувыведения значи­тельно увеличен. Суточная доза ондансетрона не должна превышать 8 мг.

Пациенты с медленным метаболизмом спартеина-дебризохина

У пациентов с медленным метаболизмом спартеина-дебризохина период по­лувыведения ондансетрона не изменен. Следовательно, при повторном вве­дении таким пациентам ондансетрона, его концентрация в плазме не будет отличаться от таковой в общей популяции. Поэтому коррекции суточной до­зы или частоты дозирования ондансетрона в данном случае не требуется.

Фармацевтическая совместимость

Препарат Ондансетрон, раствор для внутривенного и внутримышечного вве­дения должен быть использован или разбавлен непосредственно после от­крытия ампулы. Любой объем оставшегося раствора должен быть утилизи­рован.

Препарат Ондансетрон, раствор для внутривенного и внутримышечного вве­дения не следует обрабатывать в автоклаве. Проведенные исследования сов­местимости с использованием инфузионных пакетов из поливинилхлорида и систем для введения из поливинилхлорида показали, что стабильность обес­печивается за счет использования инфузионных пакетов из полиэтилена или стеклянных флаконов типа 1.

Подтверждена стабильность разведенного препарата Ондансетрон, раствор для внутривенного и внутримышечного введения в инфузионном растворе натрия хлорида 0,9% или декстрозы 5% в шприцах из полипропилена. По­этому можно сделать вывод о стабильности в шприцах из полипропилена препарата Ондансетрон, раствор для внутривенного и внутримышечного вве­дения, разбавленного совместимыми инфузионными растворами. В соответ­ствии с требованиями надлежащей фармацевтической практики растворы для внутривенного введения следует готовить непосредственно перед введением в соответствующих стерильных условиях.

Совместимость с инфузионными растворами

Исследования фармацевтической совместимости показали, что препарат с нижеперечисленными инфузионными растворами сохраняет свою стабиль­ность в течение 7 дней при комнатной температуре (не выше 25 °C) в услови­ях люминесцентного освещения или в холодильнике при температуре 2-8 °C:

• 0,9% раствор натрия хлорида;
• 5% раствор декстрозы;
• раствор Рингера;
• 10% раствор маннитола;
• 0,3% раствор калия хлорида и 0,9% раствор натрия хлорида;
• 0,3% раствор калия хлорида и 5% раствор декстрозы.

Совместимость с другими препаратами

Препарат Ондансетрон может быть введен в виде инфузии со скоростью 1 мг/ч из инфузионного пакета или шприцевого насоса.

Препарат Ондансетрон может вводиться через Y-порт в концентрации ондан­сетрона от 16 до 160 мкг/мл (например, 8 мг/500 мл и 8 мг/50 мл, соответ­ственно) одновременно с препаратами, описанными ниже.

Частота развития нежелательных реакций представлена в соответствии с классификацией, рекомендованной Всемирной организацией здравоохране­ния:

• очень часто (≥ 1/10);
• часто (≥ 1/100, но < 1/10);
• нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100);
• редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000);
• очень редко (< 1/10 000);
• частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нежелательные реакции, наблюдаемые «очень часто», «часто» и «нечасто», обычно определяли по данным клинических исследований. Частоту встреча­емости при приеме плацебо также учитывали. Нежелательные реакции, наблюдаемые «редко» и «очень редко», определяли на основании спонтан­ных сообщений, полученных в рамках пострегистрационного наблюдения.

При приеме стандартных рекомендованных доз ондансетрона установлена частота встречаемости, представленная ниже.

Профиль нежелательных реак­ций у детей и подростков был сопоставим с профилем, наблюдаемым у взрослых.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувстви­тельности немедленного типа (крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ан­гионевротический отек), в ряде случаев тяжелой степени, включая анафилак­сию.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; нечасто - судороги, двигательные расстройства (включая экстрапирамидные симптомы, такие как дистония, окулогирный криз и дискинезия) при отсут­ствии стойких клинических последствий; редко - головокружение, преиму­щественно во время быстрого внутривенного введения.

Нарушения со стороны органа зрения: редко - преходящие расстройства зрения (например, затуманенное зрение), главным образом, во время внутри­венного введения; очень редко - транзиторная слепота, главным образом, во время внутривенного введения. Большинство случаев слепоты благополучно разрешились в течение 20 мин. Большинство пациентов получали химиотерапевтические препараты, содер­жащие цисплатин. В некоторых случаях транзиторная слепота была корти­кального генеза.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - аритмия, боль в грудной клетке: как сопровождающаяся, так и не сопровождающаяся снижением сегмента ST, брадикардия; редко - удлинение интервала QT (включая желудочковую та­хикардию типа «пируэт»); частота неизвестна - ишемия миокарда.

Нарушения со стороны сосудов: часто - чувство жара или «приливы»; неча­сто - снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - икота.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - запор.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - бессимп­томное повышение активности «печеночных» ферментов аланинамино­трансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) (в основном, наблю­далось у пациентов, получающих химиотерапию цисплатином).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - токсиче­ская кожная сыпь, включая токсический эпидермальный некролиз.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - местные реакции при внутривенном введении - жжение в месте введения.

Симптомы: в настоящее время недостаточно данных относительно передо­зировки ондансетрона. В большинстве случаев симптомы передозировки совпали с нежелательными дозозависимыми реакциями, возникающими при приеме препарата в рекомендованных дозах.

Ондансетрон вызывает дозозависимое удлинение интервала QT. Рекоменду­ется мониторинг ЭКГ в случае передозировки ондансетроном.

Возможные симптомы: нарушение зрения, запор, снижение артериального давления и вазовагальный эпизод с преходящей атриовентрикулярной блока­дой II степени. Во всех случаях явления полностью обратимы. При передози­ровке препаратом внутрь у детей сообщалось о симптомах, указывающих на серотониновый синдром.

Лечение: специфического антидота нет, поэтому при передозировке реко­мендуется проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Не рекомендуется применение ипекакуаны для лечения передозировки ондан­сетроном, так как пациенты могут не ответить на лечение в связи с противорвотным действием ондансетрона.

Нет данных о том, что ондансетрон индуцирует или ингибирует метаболизм других препаратов, часто применяемых в комбинации с ним.

Специальные исследования показали, что ондансетрон фармакокинетически не взаимодействует с этанолом, темазепамом, фуросемидом, трамадолом и пропофолом.

Ондансетрон метаболизируется рядом изоферментов системы цитохрома Р450 в печени: CYP3A4, CYP2D6 и CYP1A2. В связи с многообразием изо­ферментов, способных метаболизировать ондансетрон, ингибирование или уменьшение активности одного из изоферментов (например, при генетиче­ском дефиците изофермента CYP2D6) обычно компенсируется другими изо­ферментами, в результате чего изменения общего клиренса ондансетрона или отсутствуют, или незначительны и практически не требуют коррекции дозы.

Следует соблюдать осторожность при применении ондансетрона с препара­тами, которые влияют на удлинение интервала QT и/или вызывают наруше­ния электролитного баланса, или снижение частоты сердечных сокращений.

Апоморфин

На основании полученных данных о глубокой гипотензии и потере сознания во время применения ондансетрона с апоморфином одновременное примене­ние ондансетрона с апоморфином противопоказано.

Фенитоин, карбамазепин, рифампицин

У пациентов, получающих сильные индукторы изофермента CYP3A4 (фени­тоин, карбамазепин и рифампицин), клиренс ондансетрона был повышен, а концентрация ондансетрона в крови понижена.

Трамадол

Имеются данные небольших исследований, указывающие на то, что ондансетрон может уменьшать анальгезирующий эффект трамадола.

Серотонинергические лекарственные препараты (например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные инги­биторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН))

При совместном применении ондансетрона и других серотонинергических лекарственных препаратов, включая селективные ингибиторы обратного за­хвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина (СИОЗСН), возрастает риск развития серотонинового синдрома (измененное состояние сознания, нестабильность функции периферической нервной системы и нервно-мышечные нарушения).

Имеются сообщения о возникновении реакций гиперчувствительности к ондансетрону у пациентов, имеющих в анамнезе повышенную чувствитель­ность к другим селективным антагонистам 5-НТ₃-рецепторов.

Поскольку известно, что ондансетрон увеличивает время прохождения со­держимого по толстому кишечнику, в случае применения препарата у паци­ентов с симптомами подострой кишечной непроходимости необходимо регу­лярное наблюдение.

Клиренс ондансетрона у детей в возрасте от 1 до 4-х месяцев снижен, а пери­од полувыведения примерно в 2,5 раза больше, чем у детей в возрасте от 5 до 24 месяцев. Поэтому рекомендуется тщательное динамическое наблюдение за пациентами, получающими ондансетрон в возрасте от 1 месяца до 4-х ме­сяцев.

Ондансетрон вызывает дозозависимое удлинение интервала QT. Кроме того, в период пострегистрационного наблюдения поступали сообщения о случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт» среди пациентов, получающих ондансетрон. Не следует назначать препарат пациентам с врожденным син­дромом удлинения интервала QT. С осторожностью следует применять пре­парат у пациентов с удлинением и риском удлинения интервала QTc, вклю­чая пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмиями или у пациентов, принимаю­щих другие лекарственные средства, которые могут вызывать удлинение ин­тервала QT или нарушения водно-электролитного баланса. Перед введением ондансетрона необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию. В пострегистрационных исследованиях были также зарегистрированы случаи двунаправленной желудочковой тахикардии.

При совместном применении ондансетрона и других серотонинергических лекарственных препаратов, включая селективные ингибиторы обратного за­хвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина (СИОЗСН), возрастает риск развития серотонинового синдрома (измененное состояние сознания, нестабильность функции периферической нервной системы и нервно-мышечные нарушения).

Препарат не следует вводить в одном шприце или в одном инфузионном рас­творе с другими лекарственными средствами, за исключением средств, ука­занных в разделе «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».

Вспомогательные вещества

Натрий

Разовая доза препарата (4 мл) содержит 0,63 ммоль (или 14,4 мг) натрия.

Препарат Ондансетрон не обладает седативным эффектом и не влияет на способность пациентов управлять транспортными средствами или занимать­ся другими потенциально опасными видами деятельности, требующими по­вышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

По 2 мл или 4 мл в ампулы нейтрального стекла НС-3.

По 5 или 10 ампул вместе с инструкцией по применению в пачке из картона. Пачку оклеивают этикеткой-бандеролью. Допускается текст этикетки-бандероли наносить непосредственно на пачку.

По 5 ампул в контурной ячейковой упаковке из плёнки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой, или без фольги.

По 1 или 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по приме­нению помещают в пачку из картона и наклеивают этикетку-бандероль. До­пускается текст этикетки-бандероли наносить непосредственно на пачку.

В каждую пачку вкладывают нож ампульный или скарификатор. При упа­ковке ампул с точкой или кольцом излома нож ампульный или скарификатор не вкладывают.

В сухом, защищённом от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.