Ондансетрон (Ondansetron)

• 11.2.10 Противорвотные средства
• 7.7 Серотонинергические средства

Ондансетрон — высокоселективный антагонист 5‑НТ₃-рецепторов. Химио- и лучевая терапия вызывают выброс серотонина в тонком кишечнике, что через 5‑НТ₃-рецепторы активирует рвотный рефлекс. Ондансетрон блокирует этот рефлекс как на периферическом, так и на центральном уровне (area postrema). Механизм при послеоперационной тошноте и рвоте предположительно аналогичен.

Дополнительные эффекты. Обладает анксиолитической активностью. Не влияет на уровень пролактина.

Сердечно-сосудистые эффекты. Вызывает дозозависимое удлинение интервала QT. Пострегистрационные сообщения: желудочковая тахикардия типа «пируэт», двунаправленная желудочковая тахикардия.

Влияние на ЖКТ. Увеличивает время прохождения содержимого по толстому кишечнику.

Всасывание

В/м и в/в введение: одинаковое системное действие

Ректально: в плазме через 15–60 мин, Cmax через 6 ч (20–30 нг/мл), биодоступность ~60 %

Таблетки: полное всасывание, Cmax через 1,5 ч. Биодоступность 55–60 %. Пища незначительно увеличивает, антациды не влияют

Распределение

Связь с белками: 70–76 %

Объём распределения: ~140 л

Биотрансформация

Метаболизм в печени (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2). Из-за множественности изоферментов их ингибирование или дефицит компенсируются, коррекция дозы обычно не требуется

Выведение

Почками в неизменённом виде <5 %. T½ ≈3 ч (в/в, таблетки). При ректальном введении T½ ~6 ч (определяется всасыванием)

Особые группы

• Пожилые (≥75 лет): возможно более выраженное удлинение QT

• Почечная недостаточность: у пациентов на гемодиализе — без изменений. При КК 15–60 мл/мин T½ до 5,4 ч (клинически незначимо)

• Тяжёлая печёночная недостаточность: клиренс резко снижен, T½ до 15–32 ч, биодоступность до 100 % (требуется коррекция дозы)

• Дети 1–4 месяца: клиренс ниже на 30 %, T½ ~6,7 ч (по сравнению с детьми 5–24 мес). У детей старше 5 мес — сопоставимо со взрослыми

Раствор для инъекций (в/в, в/м)

Взрослые

• Профилактика и лечение тошноты/рвоты при химио- и лучевой терапии
• Профилактика и лечение послеоперационной тошноты/рвоты

Дети

• Профилактика и лечение тошноты/рвоты при химиотерапии
• Профилактика и лечение послеоперационной тошноты/рвоты

Таблетки

Взрослые

• Профилактика и лечение тошноты/рвоты при химио- и лучевой терапии
• Профилактика (и лечение?) послеоперационной тошноты/рвоты

Дети (с 3 лет)

• Профилактика и лечение тошноты/рвоты при химиотерапии

Ректальные суппозитории

Взрослые (дети- противопоказаны)

• Профилактика и лечение тошноты/рвоты при химио- и лучевой терапии

• Одновременное применение с Апоморфином.
• Врождённый синдром удлинения интервала QT.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 6 месяцев по показанию «Профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией у детей» (раствор для в/в и в/м введения). [1]
• Детский возраст до 1 месяца по показанию «Профилактика и лечение послеоперационных тошноты и рвоты у взрослых и детей» (раствор для в/в и в/м введения). [1]
• Детский возраст до 18 лет при профилактике и лечении тошноты и рвоты, вызванных лучевой терапией (раствор для в/в и в/м введения). [1]
• Детский возраст любой (суппозитории ректальные): применение у детей противопоказано. [2]
• Детский возраст до 3 лет при профилактике и лечении тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией (таблетки п/п/о). [3]
• Детский возраст до 18 лет при профилактике и лечении тошноты и рвоты, вызванных лучевой терапией, а также при профилактике послеоперационной тошноты и рвоты (таблетки п/п/о). [3]

• У пациентов с реакцией гиперчувствительности к другим антагонистам 5-НТ₃-рецепторов в анамнезе.
• У пациентов с нарушениями сердечного ритма и проводимости.
• У пациентов, получающих антиаритмические средства и бета-адреноблокаторы.
• У пациентов со значительными нарушениями водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия).
• У пациентов с удлинением или риском удлинения интервала QTc, в том числе при хронической сердечной недостаточности и брадиаритмии.
• У пациентов, принимающих другие лекарственные средства, способные вызывать удлинение интервала QT или нарушения водно-электролитного баланса.
• При одновременном применении с другими серотонинергическими лекарственными препаратами (риск серотонинового синдрома).
• У пациентов с ишемией миокарда.
• У пациентов с подострой кишечной непроходимостью.
• У пациентов пожилого возраста: имеется ограниченный опыт применения для профилактики и лечения послеоперационной тошноты и рвоты.
• У пациентов в возрасте от 1 до 4 месяцев: требуется тщательное динамическое наблюдение (раствор для в/в и в/м введения). [1]
• Пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции (таблетки п/п/о). [3]

Категория FDA - B. Препарат противопоказан I триместре беременности.

Эпидемиологические данные указывают на возможное повышение риска расщелин губы и нёба при приёме в I триместре (ОР 1,24; +3 случая на 10 000 женщин). Данные по порокам сердца противоречивы. Женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом — тест на беременность и контрацепция на время лечения и 2 дня после.

Лактация: неизвестно, проникает ли в грудное молоко человека (у животных — да). Рекомендуется воздержаться от грудного вскармливания на время терапии.

Ондансетрон не оказывает влияния на фертильность. [1][2][3]

Раствор для инъекций (2 мг/мл) — взрослые

При химио- и лучевой терапии

• Стартовая доза: 8 мг в/в или в/м перед терапией
• При высокой эметогенности: макс. начальная доза 16 мг (15-минутная инфузия). Разовая доза ≤16 мг
• Можно добавить дексаметазон 20 мг в/в перед химиотерапией
• При дозе >8 мг развести в 50–100 мл физраствора или глюкозы 5 %, вводить ≥15 мин. При дозе ≤8 мг разведения не требуется, вводить медленно ≥30 сек
• Дополнительно: до 2 доз по 8 мг с интервалом 2–4 ч или инфузия 1 мг/ч до 24 ч
• После 24 ч — переход на пероральные или ректальные формы

При послеоперационной тошноте/рвоте

• Профилактика: 4 мг в/м или медленно в/в во время индукции наркоза
• Лечение: 4 мг однократно в/м или медленно в/в

Раствор (взрослые) — особые группы

Пожилые 65–74 лет: все дозы в/в — 15-мин инфузия. После 8 или 16 мг — можно ещё 2 дозы по 8 мг, интервал ≥4 ч

Пожилые ≥75 лет: первая инфузия ≤8 мг, затем можно 2 дозы по 8 мг с интервалом ≥4 ч

Почечная недостаточность: коррекции не требуется

Печёночная недостаточность (ср/тяж): суточная доза ≤8 мг

Медленный метаболизм спартеин-дебризохина: коррекции не требуется

Раствор (дети 6 мес – 18 лет) — химиотерапия

По площади поверхности тела (ППТ):

По массе тела:

В/в доза ≤8 мг. Не превышать дозы для взрослых

Раствор (дети 1 мес – 18 лет) — послеоперационная тошнота/рвота

• 0,1 мг/кг (макс. 4 мг) в/в медленно (≥30 сек) до, во время или после наркоза

Ректальные суппозитории (только взрослые)

• 16 мг за 1–2 ч до химио/лучевой терапии
• При отсроченной рвоте после 24 ч — продолжать до 5 дней (суточно ≤16 мг)
• Печёночная недостаточность (ср/тяж): ≤8 мг/сут
• Детям — противопоказано
• Вводить после опорожнения кишечника, не опорожнять 1 час

Таблетки (4 и 8 мг) — взрослые

При химио/лучевой терапии

• 8 мг за 1–2 ч до терапии, затем 8 мг каждые 12 ч до 5 дней
• При высокой эметогенности: 24 мг однократно (+дексаметазон 12 мг внутрь) за 1–2 ч до терапии

Профилактика послеоперационной тошноты/рвоты

• 16 мг за 1 ч до наркоза (лечение — только инъекции)

Печёночная недостаточность (ср/тяж): ≤8 мг/сут
Пожилые, почки: коррекции не требуется

Таблетки (дети 3–17 лет) — химиотерапия

По ППТ:

По массе тела (>10 кг):

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы совпадают с дозозависимыми побочными эффектами. Ондансетрон дозозависимо удлиняет интервал QT; рекомендуется мониторинг ЭКГ.

Возможные симптомы: нарушение зрения, запор, снижение АД, вазовагальный эпизод с преходящей AV-блокадой II степени — полностью обратимы. У детей при передозировке внутрь сообщалось о симптомах серотонинового синдрома.

Лечение

Специфического антидота нет — симптоматическая и поддерживающая терапия. Ипекакуану не применять (противорвотное действие Ондансетрона снижает ответ)

Апоморфин

На основании данных о глубокой гипотензии и потере сознания при одновременном применении ондансетрона и апоморфина совместное применение противопоказано. Рекомендация: не применять одновременно. [1][2][3]

Сильные индукторы CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, рифампицин)

У пациентов, получающих сильные индукторы CYP3A4, клиренс ондансетрона повышался, а концентрация ондансетрона в крови снижалась. Рекомендация: учитывать возможность снижения терапевтического эффекта; при необходимости — рассмотреть коррекцию дозы ондансетрона или замену индуктора. [1][2][3]

Серотонинергические лекарственные препараты (СИОЗС, СИОЗСН)

При совместном применении ондансетрона и других серотонинергических препаратов, включая СИОЗС и СИОЗСН, возрастает риск серотонинового синдрома (изменённое состояние сознания, нестабильность функции периферической нервной системы, нервно-мышечные нарушения). Рекомендация: если совместное применение клинически обосновано, обеспечить регулярное наблюдение за состоянием пациента. [1][2][3]

Трамадол

Имеются данные небольших исследований о том, что ондансетрон может уменьшать анальгезирующий эффект трамадола. Рекомендация: учитывать возможность снижения обезболивающего эффекта трамадола при совместном применении. [1][2][3]

Препараты, удлиняющие интервал QT и/или вызывающие нарушения электролитного баланса

При совместном применении с препаратами, влияющими на интервал QT и/или вызывающими нарушения электролитного баланса или снижение частоты сердечных сокращений, следует соблюдать осторожность. Рекомендация: при необходимости — скорректировать электролитные нарушения (прежде всего гипокалиемию и гипомагниемию) перед назначением ондансетрона; проводить мониторинг ЭКГ. [1][2][3]

Реакции гиперчувствительности. Возможны у пациентов с повышенной чувствительностью к другим 5-НТ₃-антагонистам — соблюдать осторожность.

Удлинение QT и кардиотоксичность. Ондансетрон дозозависимо удлиняет QT. Противопоказан при врождённом синдроме удлинения QT. С осторожностью при нарушениях электролитного баланса, ХСН, брадиаритмиях, совместно с другими препаратами, удлиняющими QT. Перед введением скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию. Пострегистрационные случаи: желудочковая тахикардия типа «пируэт», двунаправленная ЖТ.

Серотониновый синдром. При совместном применении с серотонинергическими препаратами (СИОЗС, СИОЗСН) — повышенный риск, необходимо наблюдение.

Подострая кишечная непроходимость. Требуется регулярное наблюдение, так как ондансетрон замедляет транзит по толстой кишке.

Дети 1–4 месяцев. Клиренс снижен, T½ ~ в 2,5 раза больше, чем у детей 5–24 мес — тщательное наблюдение.

Фармацевтическая несовместимость. Не смешивать с другими ЛС (кроме указанных в режиме дозирования). Не автоклавировать.

Вспомогательные вещества. Разовая доза раствора (4 мл) содержит 14,4 мг натрия. Таблетки содержат лактозу — не применять при её непереносимости, дефиците лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Раствор и суппозитории: Ондансетрон не обладает седативным эффектом и не влияет на способность управлять транспортом.

Таблетки: при возникновении нежелательных реакций со стороны нервной системы рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий, требующих концентрации внимания.