Олапариб-АМЕДАРТ (Olaparib-AMEDART)

Действующее вещество: олапариб.

Олапариб-АМЕДАРТ, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 100 мг олапариба.

Олапариб-АМЕДАРТ, 150 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 150 мг олапариба.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий (см. раздел 4.4).

Перечень вспомогательных веществ:

Ядро таблетки

• Коповидон К28
• Кремния диоксид коллоидный безводный
• Маннитол
• Натрия стеарилфумарат

Пленочная оболочка (Опадрай® АМВ II белый 88А180040)

• Поливиниловый спирт (Е1203)
• Тальк (Е553b)
• Титана диоксид (Е171)
• Глицерина монокаприлокапрат (тип 1)
• Натрия лаурилсульфат.

Олапариб-АМЕДАРТ, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Олапариб-АМЕДАРТ, 150 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Олапариб является мощным ингибитором ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) PARP-1, PARP-2 и PARP-3 человека. Было показано, что олапариб в монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими препаратами или новыми гормональными препаратами ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухолей in vivo.

Ферменты PARP требуются для эффективной репарации однонитевых разрывов дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина PARP самостоятельно видоизменилась и отделилась от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва.

Когда олапариб связывается с активным участком фермента PARP, связанного с ДНК, он предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК, тем самым блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте-нахождения- комплекса PARP-ДНК и к возникновению двунитевых разрывов ДНК. В нормальных клетках репарация двунитевых разрывов ДНК осуществляется путем гомологичной рекомбинации. В опухолевых клетках, в которых отсутствуют функциональные компоненты репарации путем гомологичной рекомбинации (за счет инактивации генов, прямо или косвенно участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, таких как BRCA1, BRCA2, ATM, CDK12 и других), двунитевые разрывы ДНК не могут быть точно и эффективно восстановлены путем гомологичной рекомбинации. Вместо этого репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с внесением в ДНК большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких циклов репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, которые изначально несут большую мутационную нагрузку по сравнению с нормальными клетками.

При отсутствии патогенных мутаций в ключевых для репарации путем гомологичной рекомбинации генах этот путь репарации ДНК может быть нарушен за счет других механизмов, хотя приводящие, к этому отклонения и их проявления не до конца известны. Отсутствие полностью функционального пути репарации посредством гомологичной рекомбинации является одним из ключевых факторов, определяющих чувствительность к препаратам платины клеток рака яичников и других типов рака.

На in vivo моделях с дефицитом BRCA олапариб, применяемый после терапии препаратом платины, приводил к задержке прогрессирования опухоли и увеличивал общую выживаемость по сравнению с терапией только препаратом платины, что коррелировало с продолжительностью поддерживающей терапии олапарибом.

В доклинических исследованиях на моделях рака предстательной железы при совместном применении ингибиторов ферментов PARP и новых гормональных препаратов был отмечен комбинированный противоопухолевый эффект. Ферменты PARP участвуют в положительной совместной регуляции передачи сигналов посредством андрогенных рецепторов, таким образом, совместное ингибирование PARP и передачи сигналов посредством андрогенных рецепторов приводит к усилению супрессии гена-мишени андрогенных рецепторов. В других доклинических исследованиях было показано, что применение новых гормональных препаратов подавляет транскрипцию некоторых генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, и таким образом вызывает дефицит репарации путем гомологичной рекомбинации и повышает чувствительность к ингибиторам ферментов PARP посредством негенетических механизмов.

Влияние на интервал QT

Многократный прием олапариба в дозе 300 мг 2 раза в сутки не оказывал клинически значимого влияния на реполяризацию миокарда (исходя из отсутствия влияния на интервал QT).

Фармакокинетика олапариба в таблетках при дозе 300 мг характеризуется кажущимся плазменным клиренсом примерно 7 л/час, кажущимся объемом распределения примерно 158 л и периодом полувыведения 15 часов.

При многократном приеме наблюдался коэффициент накопления AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) 1,8, а фармакокинетика, по-видимому, в небольшой степени имела зависимый от времени характер.

Абсорбция

После приема внутрь в форме таблеток (2 таблетки по 150 мг) олапариб быстро всасывается, медиана времени достижения максимальной плазменной концентрации (С_max) составляет 1,5 часа.

Одновременный прием препарата с пищей замедлял скорость всасывания (время достижения максимальной концентрации (t_max) увеличивалось на 2,5 часа, а максимальная концентрация (С_max) снижалась приблизительно на 21%), но существенно не влиял на степень абсорбции олапариба (терапевтический диапазон AUC: 1,08; 90% доверительный интервал (ДИ) 1,01; 1,16). Поэтому олапариб можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел 4.2).

Распределение

В условиях in vitro связывание олапариба с белками плазмы составляет примерно 82% при его концентрации в плазме 10 мкг/мл, которая примерно соответствует С_max.

In vitro степень связывания олапариба с белками плазмы человека зависела от дозы; связанная фракция составляла приблизительно 91% при 1 мкг/мл, уменьшаясь до 82% при 10 мкг/мл и до 70% при 40 мкг/мл. В растворах очищенных белков связанная с альбумином фракция олапариба составляла приблизительно 56% и не зависела от концентрации олапариба. При использовании той же тест-системы фракция, связанная с альфа-1-кислым гликопротеином, составляла 29% при концентрации олапариба 10 мкг/мл с тенденцией к уменьшению степени связывания при более высоких концентрациях.

Биотрансформация

In vitro было показано, что основными ферментами, участвующими в метаболизме олапариба, являются изоферменты цитохрома Р450 CYP3A4/5.

После приема внутрь ¹⁴С-олапариба пациентами женского пола основная часть радиоактивности в плазме крови была обусловлена неизмененным олапарибом (70 %), он также являлся основным компонентом, обнаруживаемым в моче и кале (15% и 6% от принятой дозы, соответственно). Олапариб подвергается в организме большому числу метаболических превращений, которые наиболее часто затрагивают пиперазиновое и фторбензильное кольца, в основном, путем окисления с образованием ряда производных, которые в дальнейшем подвергаются глюкуронидной или сульфатной конъюгации. В плазме, моче и кале были выявлены до 20, 37 и 20 метаболитов, соответственно, большинство из них составляли менее 1% от принятого препарата. Основными циркулирующими в крови метаболитами были пиперазин-3-ольный фрагмент с открытым кольцом и два монооксигенированных метаболита (каждый составлял приблизительно 10% радиоактивности), при этом один из монооксигенированных метаболитов также был основным метаболитом, обнаруживаемым в моче и кале (6% и 5% радиоактивности, соответственно).

In vitro олапариб минимально ингибировал или не ингибировал UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 или изоферменты цитохрома CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, и не ожидается, что он окажется клинически значимым, зависимым от времени ингибитором какого-либо из перечисленных изоферментов цитохрома Р450. Олапариб ингибировал UGT1A1 in vitro, однако физиологически обоснованное моделирование фармакокинетики указывает на то, что это явление не имеет клинической значимости. По результатам оценки активности ферментов, олапариб не являлся индуктором изоферментов CYP2C9 или CYP2C19. In vitro олапариб является субстратом и ингибитором эффлюксного переносчика - гликопротеина Р (IC₅₀ = 76 мкМ), однако данный факт, скорее всего, не имеет клинического значения.

Результаты исследований in vitro также показали, что олапариб не является субстратом ОАТР1В1, ОАТР1В3, OCT1, BCRP или MRP2, является слабым ингибитором BCRP и не является ингибитором ОАТР1В3, ОAT1 или MRP2.

Элиминация

После однократного приема ¹⁴С-олапариба примерно 86% общей радиоактивности было выведено в течение 7 дней, примерно 44% почками и 42% через кишечник. Большая часть введенной дозы была выведена в виде метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

При популяционных фармакокинетических анализах возраст, пол, масса тела или расовая принадлежность (включая пациентов европеоидной расы и пациентов японского происхождения) не оказывали существенного влияния на фармакокинетику олапариба.

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) после однократного приема внутрь 300 мг олапариба AUC повышалась на 24%, а С_mах на 15% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени коррекция дозы олапариба не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин) AUC повышалась на 44%, а С_mах на 26% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек после однократного приема внутрь 300 мг олапариба. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести рекомендуется коррекция дозы олапариба (см. раздел 4.2).

Применение олапариба у пациентов с тяжелым нарушением функции, почек или терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) не изучалось.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) AUC была повышена на 15%, а С_mах на 13%; у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) AUC была повышена на 8%, а С_mах снижена на 13% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы олапариба не требуется (см. раздел 4.2).

Применение олапариба у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалось.

Рак яичников

Препарат Олапариб-АМЕДАРТ показан для:

• поддерживающей монотерапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с мутациями в генах BRCA у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии;
• поддерживающей монотерапии платиночувствительного рецидива эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию.

Препарат Олапариб-АМЕДАРТ в комбинации с бевацизумабом показан для:

• поддерживающей терапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии в комбинации с бевацизумабом.

Рак молочной железы

Препарат Олапариб-АМЕДАРТ показан для:

• адъювантной терапии раннего НЕК2-негативного рака молочной железы высокого риска у взрослых пациенток с мутациями в генах BRCA, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию;
• монотерапии метастатического НЕК2-негативного рака молочной железы у взрослых пациенток с герминальными мутациями в генах BRCA, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию либо химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Аденокарцинома поджелудочной железы

Препарат Олапариб-АМЕДАРТ показан для:

• поддерживающей монотерапии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с герминальными мутациями в генах BRCA у взрослых пациентов, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания на платиносодержащей химиотерапии первой линии.

Рак предстательной железы

Препарат Олапариб-АМЕДАРТ показан для:

• монотерапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с герминальными и/или соматическими мутациями генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, у взрослых пациентов с прогрессированием заболевания после терапии новыми гормональными препаратами.

Препарат Олапариб-АМЕДАРТ в комбинации с абиратероном и преднизолоном показан для:

• терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых пациентов.

• Гиперчувствительность к олапарибу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Беременность и период грудного вскармливания (во время терапии и в течение I месяца после последнего приема препарата) (см. раздел 4.6).
• Нарушение функции почек тяжелой степени.
• Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Беременность

Олапариб противопоказан при беременности из-за его тератогенного и генотоксичного потенциала. Также следует избегать беременности женщинам, которые являются партнерами пациентов мужского пола, принимающих препарат Олапариб-АМЕДАРТ. Исследований с участием беременных женщин не проводилось.

В случае наступления беременности на фоне приема препарата Олапариб-АМЕДАРТ как женщиной, так и ее партнером мужского пола, следует проинформировать ее о возможном риске для плода и о возможном риске самопроизвольного прерывания беременности (см. раздел 4.4).

Лактация

Данные о применении олапариба в период грудного вскармливания отсутствуют. Не проводились исследования экскреции олапариба в грудное молоко животных или женщин. Нельзя исключить наличие риска для младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Во. время приема препарата Олапариб-АМЕДАРТ и в течение 1 месяца после приема последней дозы препарата следует избегать грудного вскармливания (см. раздел 4.3).

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин)

Женщины с сохраненной репродуктивной функцией должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата Олапариб-АМЕДАРТ (см. раздел 4.4). Тест на беременность следует выполнять всем женщинам с сохраненной репродуктивной функцией до начала терапии, а также регулярно повторять во время терапии и через 1 месяц после приема последней дозы препарата.

Неизвестно, выделяется ли олапариб или его метаболиты в семенную жидкость. Пациентам мужского пола следует пользоваться презервативами при половых контактах с беременными женщинами или женщинами с сохраненной репродуктивной функцией во время терапии и в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата Олапариб-АМЕДАРТ.

Женщинам, которые являются партнерами пациентов мужского пола, также следует использовать эффективную контрацепцию, если у них сохранена репродуктивная функция (см. раздел 4.4). Пациентам мужского пола не следует быть донорами спермы во время терапии и в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата Олапариб-АМЕДАРТ.

Препарат Олапариб-АМЕДАРТ должен назначать врач и применяться под наблюдением медицинского специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Определение мутаций гена BRCA и других генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации

Определение мутаций следует проводить в квалифицированной лаборатории с помощью валидированного теста.

Поддерживающая монотерапия впервые выявленного распространенного рака яичников с мутациями в генах BRCA: у пациенток должна быть подтверждена мутация гена BRCA - герминальная или соматическая - до начала применения препарата Олапариб-АМЕДАРТ.

Адъювантная терапия раннего HER2- негативного рака молочной железы высокого риска с мутациями в генах BRCA: у пациенток должна быть подтверждена мутация в генах BRCA - герминальная или соматическая - до начала применения препарата Олапариб-АМЕДАРТ.

Метастатический HER2-негативный рак молочной железы: у пациенток должна быть подтверждена герминальная мутация гена BRCA до начала применения препарата Олапариб-АМЕДАРТ.

Поддерживающая терапия метастатической аденокарциномы поджелудочной железы после терапии первой линии: у пациентов должна быть подтверждена герминальная мутация гена BRCA до начала применения препарата Олапариб-АМЕДАРТ.

Монотерапия метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы при наличии мутации генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации: у пациентов должна быть подтверждена мутация генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (при исследовании ДНК из образца опухолевой ткани, циркулирующей ДНК из плазмы крови, герминальной ДНК из крови или других неопухолевых образцов) до начала применения препарата Олапариб-АМЕДАРТ.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Олапариб-АМЕДАРТ составляет 300 мг (две таблетки по 150 мг) 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 600 мг. Таблетки дозировкой 100 мг предназначены для приема в случае необходимости снижения дозы.

Продолжительность терапии

Поддерживающая монотерапия впервые выявленного распространенного рака яичников с мутациями в генах BRCA: рекомендуется продолжать терапию до 2 лет или до прогрессирования заболевания. В случае полного ответа (отсутствие радиологических признаков заболевания) терапия должна быть прекращена через 2 года после начала лечения.

При сохранении частичного ответа через 2 года после начала терапии лечение может быть продолжено свыше 2 лет, если, по мнению врача, это может принести пользу пациентке.

Платиночувствительный рецидив рака яичников: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

Поддерживающая терапия впервые выявленного распространенного рака яичников в комбинации с бевацизумабом: рекомендуется продолжать терапию до 2 лет или до прогрессирования заболевания. В случае полного ответа (отсутствие радиологических признаков заболевания) терапия должна быть прекращена через 2 года после начала лечения.

При сохранении частичного ответа через 2 года после начала терапии лечение может быть продолжено свыше 2 лет, если, по мнению врача, это может принести пользу пациентке. Информация о дозировании бевацизумаба приведена в инструкции по применению этого препарата.

Адъювантная терапия раннего НЕR2-негативного рака молочной железы высокого риска с мутациями в генах BRCA: рекомендуется продолжать терапию до 1 года или до рецидива заболевания (в зависимости от того, что произойдет быстрее). Пациенткам с гормонозависимым раком молочной железы следует продолжать сопутствующую эндокринную терапию (в соответствии с существующими рекомендациями).

Метастатический HER2-негативный рак молочной железы: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

Поддерживающая терапия метастатической аденокарциномы поджелудочной железы после терапии первой линии: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

Монотерапия метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы при наличии мутации генов, участвующих в репарации ДПК путем гомологичной рекомбинации: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

Терапия метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы в комбинации с абиратероном и преднизолоном: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания. При применении препарата Олапариб-АМЕДАРТ в комбинации с абиратероном необходимо обратиться к инструкции по применению этого препарата для получения информации о рекомендованном режиме дозирования (см. раздел 5.1).

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы следует принять следующую обычную дозу препарата в обычное время.

Коррекция дозы

Коррекция дозы при нежелательных реакциях

Для купирования нежелательных реакций можно приостановить терапию, а также уменьшить дозу препарата в дальнейшем.

Рекомендуемая уменьшенная доза препарата составляет 250 мг (одна таблетка 150 мг и одна таблетка 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 500 мг).

Если требуется дальнейшее снижение дозы препарата, дозу рекомендуется уменьшить до 200 мг (две таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 400 мг).

Коррекция дозы препарата при одновременном применении с ингибиторами CYP3A

Одновременное применение мощных или умеренных ингибиторов CYP3A не рекомендуется, следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных препаратов.

При необходимости сопутствующего применения мощного ингибитора CYP3A рекомендуется снижение дозы препарата Олапариб-АМЕДАРТ до 100 мг (одна таблетка 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 200 мг).

При необходимости сопутствующего применения умеренного ингибитора CYP3A рекомендуется снижение дозы препарата Олапариб-АМЕДАРТ до 150 мг (одна таблетка 150 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 300 мг) (см. разделы 4.5 и 4.4).

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста (≥ 65 лет)

Коррекция начальной дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется. Данные о применении олапариба у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Олапариб-АМЕДАРТ составляет 200 мг (две таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 400 мг).

Препарат Олапариб-АМЕДАРТ противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек или с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин), так как безопасность и фармакокинетика олапариба у таких пациентов не изучались.

В случае нарушения функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется (см. раздел 5.2).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Олапариб-АМЕДАРТ может применяться у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) без коррекции дозы (см. раздел 5.2).

Препарат Олапариб-АМЕДАРТ противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), поскольку его безопасность и фармакокинетика у таких пациентов не изучалась.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Олапариб-АМЕДАРТ у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Для приема внутрь.

Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не растворяя, не измельчая и не разламывая их.

Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Резюме профиля безопасности

Терапия олапарибом обычно сопровождалась изменениями лабораторных показателей и/или клиническими симптомами слабой или средней степени тяжести (1-й или 2-й степени по классификации «Общие терминологические критерии нежелательных явлений» (СТСАЕ)), как правило, не требующими прекращения терапии.

Профиль безопасности основан на обобщенных данных 4098 пациентов с солидными опухолями, получавших монотерапию олапарибом, 535 пациентов, получавших терапию олапарибом в комбинации с бевацизумабом, и 469 пациентов, получавших терапию олапарибом в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном в клинических исследованиях в рекомендованной дозе.

Профиль безопасности олапариба в комбинации с бевацизумабом для терапии рака яичников или в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном для терапии рака предстательной железы соответствовал профилю безопасности каждого из препаратов.

Табличное резюме нежелательных реакций

Ниже приведены нежелательные реакции в соответствии с предпочтительными терминами, сгруппированные по классам систем и органов, отмеченные в завершенных клинических исследованиях монотерапии олапарибом, в которых известна экспозиция пациентов к препарату. В пределах классов систем и органов нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения частоты и затем в порядке уменьшения серьезности.

Используются следующие определения частоты возникновения нежелательных реакций:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100, но < 1/10);

нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100);

редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000);

очень редко (< 1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 1. Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях монотерапии олапарибом

Примечания:

¹ МДС/ОМЛ включает предпочтительные термины: острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром и миелолейкоз.

Анемия включает предпочтительные термины: анемия, макроцитарная анемия, эритропения, снижение гематокрита, снижение концентрации гемоглобина, нормоцитарная анемия и снижение количества эритроцитов.

Нейтропения включает предпочтительные термины: фебрильная нейтропения, нейтропения, нейтропеническая инфекция, нейтропенический сепсис и снижение количества нейтрофилов.

Лейкопения включает предпочтительные термины: лейкопения и снижение количества лейкоцитов.

Тромбоцитопения включает предпочтительные термины: снижение количества тромбоцитов и тромбоцитопения.

Лимфопения включает предпочтительные термины: снижение количества лимфоцитов и лимфопения.

Гиперчувствительность включает предпочтительные термины: лекарственная гиперчувствительность и гиперчувствительность.

Кашель включает предпочтительные термины: кашель и продуктивный кашель.

Одышка включает предпочтительные термины: одышка и одышка при физической нагрузке.

Дисгевзия включает предпочтительные термины: дисгевзия и нарушение вкусового восприятия.

Стоматит включает предпочтительные термины: афтозная язва, изъязвление в полости рта и стоматит.

Сыпь включает предпочтительные термины: эритема, шелушащаяся сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, пятнистая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, папулезная сыпь и зудящая сыпь.

Дерматит включает предпочтительные термины: дерматит и аллергический дерматит.

Венозная тромбоэмболия включает предпочтительные термины: эмболия, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз нижней полой вены и венозный тромбоз.

² Отмечено в пострегистрационном периоде.

Описание отдельных нежелательных реакций

МДС/ОМЛ

В клинических исследованиях по всем показаниям МДС/ОМЛ нечасто отмечался у пациентов во время терапии и в течение 30-дневного периода наблюдения за безопасностью после завершения терапии, с частотой < 1,5% в любое время после начала терапии олапарибом, включая сообщения, полученные при активном сборе данных при долгосрочном наблюдении для оценки общей выживаемости.

У пациенток с платиночувствительным рецидивом рака яичников с мутацией генов BRCA, получивших не менее двух линий платиносодержащей химиотерапии и получавших исследуемую терапию до прогрессирования заболевания (исследование SOLO2, продолжительность терапии олапарибом > 2 лет у 45% пациентов), частота МДС/ОМЛ составила 8% у пациентов в группе олапариба и 4% у пациентов в группе плацебо при наблюдении в течение 5 лет. В 9 из 16 случаев в группе олапариба МДС/ОМЛ развился в период сбора данных по выживаемости после завершения терапии. Частоту МДС/ОМЛ оценивали с учетом увеличившегося показателя общей выживаемости в группе олапариба и позднего развития МДС/ОМЛ. При 5-летнем наблюдении за пациентами, получавшими поддерживающую терапию олапарибом в течение 2 лет после первой линии платиносодержащей химиотерапии, риск МДС/ОМЛ остается менее 1,5%.

Гематологическая токсичность

Анемия и другие явления гематологической токсичности обычно имеют небольшую степень тяжести (1-я или 2-я степени тяжести по СТСАЕ), однако отмечались также явления 3-й и более тяжелых степеней. Анемия была наиболее часто регистрировавшейся в клинических исследованиях нежелательной реакцией со степенью тяжести по СТСАЕ ≥ 3 и впервые выявлялась, как правило, в течение первых 3 месяцев терапии. Была продемонстрирована зависимость между экспозицией олапариба и снижением уровня гемоглобина.

В клинических исследованиях монотерапии олапарибом частота сдвигов (снижений) со степенью тяжести по СТСАЕ ≥ 2 относительно исходного уровня составила 21% для гемоглобина, 17% для абсолютного числа нейтрофилов, 5% для числа тромбоцитов, 26% для числа лимфоцитов и 19% для числа лейкоцитов (все значения приблизительные).

Частота повышения среднего объема эритроцитов от низкого или нормального исходного уровня до уровня выше верхней границы нормы составляла приблизительно 51%. Показатель возвращался в норму после прекращения терапии без явных клинических последствий.

Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев терапии и далее периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения, которые могут потребовать приостановки терапии или снижения дозы препарата и/или дополнительного лечения (см. разделы 4.2 и 4.4).

Другие изменения лабораторных показателей

В клинических исследованиях олапариба частота сдвигов (повышений) по СТСАЕ ≥ 2-й степени тяжести концентрации креатинина крови составляла приблизительно 11%. Данные двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что медиана увеличения до 23% от исходного значения концентрации креатинина остается постоянной во времени; после отмены терапии показатель возвращается к исходному значению без явных клинических последствий. У 90% пациентов исходно была 0-я степень тяжести повышения уровня креатинина крови по СТСАЕ и у 10% пациентов - 1-я степень тяжести.

Тошнота и рвота

Тошнота, как правило, отмечается очень рано, у большинства пациентов она появляется в течение первого месяца терапии олапарибом. Рвота также отмечается рано, у большинства пациентов появляется в течение первых двух месяцев терапии олапарибом. У большинства пациентов тошнота и рвота возникают периодически.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/.

Симптомы

Симптомы передозировки олапариба не установлены, специфическая терапия отсутствует.

Лечение

В случае передозировки следует проводить общие поддерживающие мероприятия и симптоматическую терапию.

Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами, включая препараты, повреждающие ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности. Доза препарата Олапариб-АМЕДАРТ, рекомендуемая в качестве монотерапии, не подходит для комбинированного применения с другими миелосупрессивными. противоопухолевыми лекарственными препаратами.

Влияние других препаратов на олапариб

Мощные и умеренные ингибиторы изоферментов CYP3A

Метаболизм олапариба в основном происходит за счет изоферментов цитохрома CYP3A4/5. Одновременное применение олапариба с мощным ингибитором СYР3А итраконазолом повышало среднее значение максимальной плазменной концентрации (С_mах) олапариба на 42% и среднее значение площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) на 170%.

Поэтому не рекомендуется совместное применение итраконазола, а также других мощных ингибиторов СYР3А, таких как телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир и др., с препаратом Олапариб-АМЕДАРТ (см. раздел 4.4).

По данным физиологически обоснованного моделирования фармакокинетики совместное применение с умеренными ингибиторами изоферментов СYР3А замедляет клиренс олапариба. Поэтому совместное применение олапариба с умеренными ингибиторами изоферментов СYР3А, такими как ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил и др., не рекомендуется (см. раздел 4.4).

В случаях, когда требуется одновременное применение с мощным или умеренным ингибитором СYР3А, доза препарата Олапариб-АМЕДАРТ должна быть снижена (см. раздел 4.2). Кроме того, во время терапии препаратом Олапариб-АМЕДАРТ не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок, так как он является ингибитором СYР3А.

Мощные и умеренные индукторы, изоферментов CYP3A

При совместном применении олапариба с рифампицином, мощным индуктором СYР3А, С_mах олапариба снижалась на 71%, AUC - на 87%. Из-за возможности существенного снижения эффективности препарата Олапариб-АМЕДАРТ при совместном применении с мощными индукторами CYP3A, такими как фенитоин, рифабутин, рифампин (рифампицин), рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного и др., их совместное применение не рекомендуется (см. раздел 4.4).

Е1о данным физиологически обоснованного моделирования фармакокинетики совместное применение с умеренными индукторами изоферментов CYP3А уменьшает AUC олапариба на 60%. Поэтому из-за возможности существенного снижения эффективности препарата Олапариб-АМЕДАРТ при совместном применении с умеренными индукторами CYP3A, такими как бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил, нафциллин и др., их совместное применение не рекомендуется. При необходимости применения умеренного индуктора CYP3A следует помнить о возможном снижении клинической эффективности препарата Олапариб-АМЕДАРТ (см. раздел 4.4).

Влияние олапариба на другие препараты

Взаимодействия, опосредованные изоферментом CYP

In vitro было показано, что олапариб способен как ингибировать, так и индуцировать изофермент CYP3A4. Однако данные физиологически обоснованного моделирования фармакокинетики и клинические данные свидетельствуют о том, что результирующим эффектом является слабое ингибирование изофермента CYP3 А4 in vivo. В связи с этим следует с осторожностью применять чувствительные субстраты CYP3A или субстраты с узким терапевтическим диапазоном (например, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин) совместно с препаратом Олапариб-АМЕДАРТ. В отношении пациентов, которые одновременно с олапарибом получают субстраты CYP3A с узким терапевтическим диапазоном, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг.

В условиях in vitro была продемонстрирована индукция CYP1A2 и 2В6, при этом в случае изофермента CYP2B6 вероятность клинически значимой индукции наиболее высока. Поэтому одновременное применение с препаратом Олапариб-АМЕДАРТ может снижать экспозицию субстратов этих метаболических ферментов.

Взаимодействия с белками-переносчиками лекарственных средств

Показано, что в условиях in vitro олапариб может ингибировать ОАТР1В1, OCT1, ОСТ2, ОАТ3, МАТЕ1 и МАТЕ2К. Клиническая значимость этого явления неизвестна. Однако нельзя исключать, что олапариб может увеличивать экспозицию субстратов ОАТР1В1 (например, бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины и валсартан), ОСТ1 (например, метформин), ОСТ2 (например, сывороточный креатинин), ОАТ3 (например, фуросемид и метотрексат), МАТЕ1 (например, метформин и цисплатин) и МАТЕ2К (например, метформин). В частности, следует с осторожностью назначать олапариб одновременно с любым препаратом из группы статинов.

Несовместимость

Не применимо.

Гематологическая токсичность

У пациентов, получавших олапариб, регистрировались случаи гематологической токсичности, включая клинические и лабораторные признаки анемии, нейтропении, тромбоцитопении и лимфопении, обычно слабой или средней степени тяжести (1-й или 2-й степени по СТСАЕ).

Пациенты не должны начинать терапию препаратом Олапариб-АМЕДАРТ, пока они не восстановятся после гематологической токсичности, вызванной предшествующей противоопухолевой терапией (концентрация гемоглобина, число тромбоцитов и число нейтрофилов должны быть в пределах 1-й степени тяжести по СТСАЕ).

Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев терапии и далее периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения (см. раздел 4.8).

Если у пациента возникла тяжелая гематологическая токсичность или зависимость от частых гемотрансфузий, терапию препаратом Олапариб-АМЕДАРТ следует приостановить и провести соответствующее гематологическое обследование. Если отклонения гематологических показателей от нормы сохраняются спустя 4 недели после прекращения приема препарата Олапариб-АМЕДАРТ, рекомендуется провести исследование костного мозга и/или цитогенетический анализ крови.

Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз (МДС/ОМЛ)

Частота МДС/ОМЛ у пациентов, получавших олапариб в качестве монотерапии в клинических исследованиях, включая период долгосрочного наблюдения, составила менее 1,5%; при этом более высокая частота отмечалась у пациенток с платиночувствительным рецидивом рака яичников с мутацией генов BRCA, получивших не менее двух линий платиносодержащей химиотерапии и наблюдавшихся на протяжении 5 лет (см. раздел 4.8). Большинство случаев завершились летальным исходом.

Продолжительность терапии олапарибом у пациентов с МДС/ОМЛ варьировала от < 6 месяцев до > 4 лет.

У всех пациентов были предрасполагающие факторы для развития МДС/ОМЛ. Все пациенты ранее получали химиотерапию, содержащую препараты платины, многие также получали повреждающие ДНК препараты других групп. Большинство случаев МДС/ОМЛ наблюдалось у носителей герминальных мутаций генов BRCA, у некоторых пациентов была другая первичная злокачественная опухоль или дисплазия костного мозга в анамнезе. При подтверждении развития МДС/ОМЛ во время терапии олапарибом рекомендуется отменить препарат Олапариб-АМЕДАРТ и назначить больному соответствующую терапию.

Венозная тромбоэмболия

У пациентов, получавших олапариб, отмечались случаи венозной тромбоэмболии, включая тромбоэмболию лёгочной артерии, которые не имели единой клинической картины. Более высокая частота венозной тромбоэмболии наблюдалась у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, которые также получали андроген-депривационную терапию, по сравнению пациентами, получавшими олапариб по другим одобренным показаниям (см. раздел 4.8). Следует контролировать состояние пациента на предмет клинических признаков и симптомов венозного тромбоза и тромбоэмболии лёгочной артерии, и назначать соответствующее лечение.

Пневмонит

Пневмонит регистрировался менее чем у 1% пациентов, получавших олапариб в качестве монотерапии в клинических исследованиях. Сообщения о пневмоните не имели единой клинической картины. Выявление причинно-следственной связи было затруднено в связи с наличием множества предрасполагающих факторов (рак и/или метастазы в легких, фоновое заболевание легких, курение в анамнезе и/или предшествующая химиотерапия и лучевая терапия).

При применении олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами были отмечены случаи пневмонита с летальным исходом. Если у пациента отмечено появление новых симптомов или ухудшение имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, таких как одышка, кашель и лихорадка, или выявлены изменения при рентгенологическом исследовании, то терапию олапарибом следует приостановить и незамедлительно провести дообследование. При подтверждении диагноза пневмонита терапию препаратом Олапариб-АМЕДАРТ следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Эмбриофетальная токсичность

Вследствие своего механизма действия (ингибирование PARP) олапариб может вызывать нарушения развития плода в случае приёма препарата беременной женщиной. Доклинические исследования показали, что олапариб оказывает неблагоприятное влияние на эмбриофетальную выживаемость у крыс и индуцирует серьезные пороки развития плода при экспозициях ниже ожидаемых у человека при применении олапариба в рекомендуемой дозе 300 мг 2 раза в сутки.

Прием препарата Олапариб-АМЕДАРТ во время беременности противопоказан. В случае наступления беременности при приеме женщиной препарата Олапариб-АМЕДАРТ следует проинформировать ее о возможном риске для плода. Женщины с сохранённой репродуктивной функцией должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата Олапариб-АМЕДАРТ. Мужчинам, принимающим препарат Олапариб-АМЕДАРТ, и их партнёрам женского пола с сохранённой репродуктивной функцией следует использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 3 месяцев после последнего приёма препарата (см. раздел 4.6).

Период грудного вскармливания

Не проводились исследования экскреции олапариба в грудное молоко животных или женщин. Во время приема препарата Олапариб-АМЕДАРТ и в течение 1 месяца после приема последней дозы препарата следует избегать грудного вскармливания (см. раздел 4.6).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Совместное применение препарата Олапариб-АМЕДАРТ с мощными или умеренными ингибиторами изоферментов цитохрома CYP3A не рекомендуется (см. раздел 4.5). Если применение мощного или умеренного ингибитора изоферментов цитохрома СYР3А необходимо, доза препарата Олапариб-АМЕДАРТ должна быть снижена (см. раздел 4.2).

Совместное применение препарата Олапариб-АМЕДАРТ с мощными или умеренными индукторами изоферментов, цитохрома СYР3А не рекомендуется. Если пациенту, уже получающему препарат Олапариб-АМЕДАРТ, необходима терапия мощным или умеренным индуктором CYP3A, следует помнить о возможности существенного снижения клинического эффекта препарата Олапариб-АМЕДАРТ (см. раздел 4.5).

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну дозу, то есть по сути, «не содержит натрия».

Исследования влияния олапариба на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. При применении олапариба могут наблюдаться общая слабость, быстрая утомляемость и головокружение; пациентам с такими симптомами следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

По 28 или 56 таблеток в банку из полиэтилена высокой плотности с завинчивающейся крышкой из полипропилена или полиэтилена высокой плотности с осушителем, с защитой от детей, с контролем первого вскрытия.

По 1 банке вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в установленном порядке.

3 года.