Олапариб (Olaparib)

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Олапариб является мощным ингибитором ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) PARP-1, PARP-2 и PARP-3 человека. Было показано, что олапариб в монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими препаратами или новыми гормональными препаратами ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухолей in vivo.

Ферменты PARP требуются для эффективной репарации однонитевых разрывов дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина PARP самостоятельно видоизменилась и отделилась от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва. Когда олапариб связывается с активным участком фермента PARP, связанного с ДНК, он предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК, тем самым блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте нахождения комплекса PARP-ДНК и к возникновению двунитевых разрывов ДНК. В нормальных клетках репарация двунитевых разрывов ДНК осуществляется путем гомологичной рекомбинации. В опухолевых клетках, в которых отсутствуют функциональные компоненты репарации путем гомологичной рекомбинации (за счет инактивации генов, прямо или косвенно участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, таких как BRCA1, BRCA2, ATM, CDK12 и других), двунитевые разрывы ДНК не могут быть точно и эффективно восстановлены путем гомологичной рекомбинации. Вместо этого репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с внесением в ДНК большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких циклов репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, которые изначально несут большую мутационную нагрузку по сравнению с нормальными клетками. Отсутствие полностью функционального пути репарации посредством гомологичной рекомбинации является одним из ключевых факторов, определяющих чувствительность к препаратам платины клеток рака яичников и других типов рака. На in vivo моделях с дефицитом BRCA олапариб, применяемый после терапии препаратом платины, приводил к задержке прогрессирования опухоли и увеличивал общую выживаемость по сравнению с терапией только препаратом платины, что коррелировало с продолжительностью поддерживающей терапии олапарибом. В доклинических исследованиях на моделях рака предстательной железы при совместном применении ингибиторов ферментов PARP и новых гормональных препаратов был отмечен комбинированный противоопухолевый эффект. Ферменты PARP участвуют в положительной совместной регуляции передачи сигналов посредством андрогенных рецепторов, таким образом, совместное ингибирование PARP и передачи сигналов посредством андрогенных рецепторов приводит к усилению супрессии гена-мишени андрогенных рецепторов. Влияние на интервал QT. Многократный прием олапариба в дозе 300 мг 2 раза в сутки не оказывал клинически значимого влияния на реполяризацию миокарда (исходя из отсутствия влияния на интервал QT).

Фармакокинетика олапариба в таблетках при дозе 300 мг характеризуется кажущимся плазменным клиренсом примерно 7 л/час, кажущимся объемом распределения примерно 158 л и периодом полувыведения 15 часов. При многократном приеме наблюдался коэффициент накопления AUC 1,8, а фармакокинетика в небольшой степени имела зависимый от времени характер.

Всасывание. После приема внутрь в форме таблеток (2 таблетки по 150 мг) олапариб быстро всасывается, медиана времени достижения максимальной плазменной концентрации (Сmax) составляет 1,5 часа. Одновременный прием препарата с пищей замедлял скорость всасывания (время достижения максимальной концентрации увеличивалось на 2,5 часа, а Сmax снижалась приблизительно на 21 %), но существенно не влиял на степень абсорбции олапариба. Поэтому олапариб можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. В условиях in vitro связывание олапариба с белками плазмы составляет примерно 82 % при концентрации в плазме 10 мкг/мл, которая примерно соответствует Сmax. Степень связывания зависела от дозы: связанная фракция составляла приблизительно 91 % при 1 мкг/мл, уменьшаясь до 82 % при 10 мкг/мл и до 70 % при 40 мкг/мл. Связанная с альбумином фракция составляла приблизительно 56 % и не зависела от концентрации; фракция, связанная с альфа-1-кислым гликопротеином, составляла 29 % при концентрации 10 мкг/мл.

Биотрансформация. In vitro было показано, что основными ферментами, участвующими в метаболизме олапариба, являются изоферменты цитохрома Р450 CYP3A4/5. После приема внутрь основная часть радиоактивности в плазме крови была обусловлена неизмененным олапарибом (70 %). Олапариб подвергается большому числу метаболических превращений, которые наиболее часто затрагивают пиперазиновое и фторбензильное кольца, в основном путем окисления с последующей глюкуронидной или сульфатной конъюгацией. Олапариб является субстратом и ингибитором гликопротеина Р in vitro, однако данный факт, скорее всего, не имеет клинического значения.

Элиминация. После однократного приема 14С-олапариба примерно 86 % общей радиоактивности было выведено в течение 7 дней, примерно 44 % почками и 42 % через кишечник. Большая часть введенной дозы была выведена в виде метаболитов.

Особые группы пациентов. Возраст, пол, масса тела и расовая принадлежность не оказывали существенного влияния на фармакокинетику олапариба. При нарушении функции почек легкой степени (КК 51–80 мл/мин) AUC повышалась на 24 %, при средней степени (КК 31–50 мл/мин) — на 44 %; у последних рекомендуется коррекция дозы. При нарушении функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) AUC повышалась на 15 %, средней степени (класс В) — на 8 %; коррекция дозы не требуется. Применение у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или печени не изучалось.

• Поддерживающая монотерапия впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с мутациями в генах BRCA у взрослых пациенток, ответивших на платиносодержащую химиотерапию первой линии (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Поддерживающая монотерапия платиночувствительного рецидива эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших на платиносодержащую химиотерапию (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Поддерживающая терапия в комбинации с бевацизумабом впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших на платиносодержащую химиотерапию первой линии в комбинации с бевацизумабом (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Адъювантная терапия раннего HER2-негативного рака молочной железы высокого риска у взрослых пациенток с мутациями в генах BRCA, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Монотерапия метастатического HER2-негативного рака молочной железы у взрослых пациенток с герминальными мутациями в генах BRCA, ранее получавших неоадъювантную, адъювантную или метастатическую химиотерапию (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Поддерживающая монотерапия метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с герминальными мутациями в генах BRCA у взрослых пациентов без прогрессирования на платиносодержащей химиотерапии первой линии (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Монотерапия метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с герминальными и/или соматическими мутациями генов репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации у взрослых пациентов с прогрессированием после новых гормональных препаратов (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Терапия в комбинации с абиратероном и преднизолоном метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых пациентов (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Гиперчувствительность к олапарибу.
• Беременность и период грудного вскармливания (во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата).
• Нарушение функции почек тяжелой степени.
• Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

• Пациенты пожилого возраста (≥ 75 лет) — данные ограничены.
• Пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести (требуется коррекция дозы).
• Одновременное применение с чувствительными субстратами CYP3A или субстратами с узким терапевтическим диапазоном.
• Одновременное применение с препаратами из группы статинов и другими субстратами транспортеров OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1, MATE2K.

Беременность. Олапариб противопоказан при беременности из-за его тератогенного и генотоксичного потенциала. Доклинические исследования показали неблагоприятное влияние олапариба на эмбриофетальную выживаемость и индукцию серьезных пороков развития плода при экспозициях ниже ожидаемых у человека. Исследований с участием беременных женщин не проводилось. Женщины с сохраненной репродуктивной функцией должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата; мужчинам и их партнершам с сохраненной репродуктивной функцией — в течение 3 месяцев. Тест на беременность следует выполнять до начала терапии, регулярно во время терапии и через 1 месяц после приема последней дозы.

Лактация. Данные о применении олапариба в период грудного вскармливания отсутствуют. Исследования экскреции олапариба в грудное молоко не проводились. Нельзя исключить риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Во время приема препарата и в течение 1 месяца после приема последней дозы следует избегать грудного вскармливания.

Неизвестно, выделяется ли олапариб или его метаболиты в семенную жидкость. Пациентам мужского пола не следует быть донорами спермы во время терапии и в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые): для приема внутрь. Рекомендуемая доза составляет 300 мг (две таблетки по 150 мг) 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 600 мг. Таблетки дозировкой 100 мг предназначены для приема в случае необходимости снижения дозы. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не растворяя, не измельчая и не разламывая. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях: рекомендуемая уменьшенная доза — 250 мг (одна таблетка 150 мг и одна таблетка 100 мг) 2 раза в сутки (500 мг/сутки); при необходимости дальнейшего снижения — 200 мг (две таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки (400 мг/сутки).

Коррекция дозы при применении с ингибиторами CYP3A: при необходимости сопутствующего применения мощного ингибитора CYP3A — снижение дозы до 100 мг 2 раза в сутки (200 мг/сутки); умеренного ингибитора CYP3A — до 150 мг 2 раза в сутки (300 мг/сутки).

Пациенты с почечной недостаточностью: при нарушении функции почек средней степени тяжести (КК 31–50 мл/мин) рекомендуемая доза — 200 мг (две таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки. При легкой степени (КК 51–80 мл/мин) коррекция не требуется. Препарат противопоказан при тяжелой почечной недостаточности (КК ≤ 30 мл/мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью: при нарушении функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Противопоказан при тяжелом нарушении (класс С).

Пациенты пожилого возраста: коррекция начальной дозы не требуется.

Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Нейтропения — Очень часто

Лейкопения — Очень часто

Тромбоцитопения — Часто

Лимфопения — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Нечасто

Ангионевротический отек — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Очень часто

Головная боль — Очень часто

Дисгевзия — Очень часто

Нарушения со стороны сосудов

Венозная тромбоэмболия — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Очень часто

Одышка — Очень часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Рвота — Очень часто

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Диспепсия — Очень часто

Стоматит — Часто

Боль в верхней части живота — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто

Дерматит — Нечасто

Узловая эритема — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Общая слабость (в том числе астения) — Очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови — Часто

Увеличение среднего объема эритроцитов — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (оценить невозможно на основании имеющихся данных).

Симптомы. Симптомы передозировки олапариба не установлены.

Лечение. Специфическая терапия отсутствует. В случае передозировки следует проводить общие поддерживающие мероприятия и симптоматическую терапию.

Мощные и умеренные ингибиторы CYP3A

Метаболизм олапариба в основном происходит за счет изоферментов CYP3A4/5. Одновременное применение с мощным ингибитором CYP3A итраконазолом повышало Сmax олапариба на 42 % и AUC на 170 %. Не рекомендуется совместное применение мощных ингибиторов CYP3A (итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир и др.) и умеренных ингибиторов CYP3A (ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил и др.). При необходимости их применения доза олапариба должна быть снижена. Не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.

Мощные и умеренные индукторы CYP3A

При совместном применении с рифампицином (мощный индуктор CYP3A) Сmax олапариба снижалась на 71 %, AUC — на 87 %. Совместное применение с умеренными индукторами уменьшало AUC на 60 %. Не рекомендуется совместное применение с мощными индукторами CYP3A (фенитоин, рифабутин, рифампицин, рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного и др.) и умеренными индукторами CYP3A (бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил, нафциллин и др.) из-за возможности существенного снижения эффективности олапариба.

Субстраты CYP3A

Олапариб способен как ингибировать, так и индуцировать CYP3A4; результирующим эффектом является слабое ингибирование CYP3A4 in vivo. Следует с осторожностью применять чувствительные субстраты CYP3A или субстраты с узким терапевтическим диапазоном (симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус, кветиапин) совместно с олапарибом, проводя соответствующий клинический мониторинг. Индукция CYP1A2 и CYP2B6 in vitro может снижать экспозицию субстратов этих ферментов.

Субстраты транспортеров лекарственных средств

Олапариб может ингибировать OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 и MATE2K. Нельзя исключать увеличение экспозиции субстратов OATP1B1 (бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины, валсартан), OCT1 (метформин), OCT2, OAT3 (фуросемид, метотрексат), MATE1 (метформин, цисплатин) и MATE2K (метформин). Следует с осторожностью назначать олапариб одновременно с любым препаратом из группы статинов.

Противоопухолевые лекарственные средства, повреждающие ДНК

Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, включая повреждающие ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности. Доза олапариба, рекомендуемая в качестве монотерапии, не подходит для комбинированного применения с другими миелосупрессивными противоопухолевыми препаратами.

Гематологическая токсичность. У пациентов, получавших олапариб, регистрировались случаи гематологической токсичности, включая анемию, нейтропению, тромбоцитопению и лимфопению, обычно слабой или средней степени. Пациенты не должны начинать терапию, пока не восстановятся после гематологической токсичности предшествующей терапии. Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять ежемесячно в течение первых 12 месяцев и далее периодически. При тяжелой гематологической токсичности терапию следует приостановить; при сохранении отклонений спустя 4 недели — провести исследование костного мозга и/или цитогенетический анализ крови.

Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз (МДС/ОМЛ). Частота МДС/ОМЛ при монотерапии составила менее 1,5 %; большинство случаев завершились летальным исходом. При подтверждении развития МДС/ОМЛ следует отменить препарат и назначить соответствующую терапию.

Венозная тромбоэмболия. Отмечались случаи венозной тромбоэмболии, включая тромбоэмболию легочной артерии; более высокая частота — у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, получавших андроген-депривационную терапию. Следует контролировать состояние пациента и назначать соответствующее лечение.

Пневмонит. Пневмонит регистрировался менее чем у 1 % пациентов; отмечались случаи с летальным исходом при комбинированной терапии. При появлении новых или ухудшении имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы (одышка, кашель, лихорадка) терапию следует приостановить и провести дообследование; при подтверждении диагноза — прекратить.

Исследования влияния олапариба на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. При применении олапариба могут наблюдаться общая слабость, быстрая утомляемость и головокружение; пациентам с такими симптомами следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.