НУРДАТИ® (Nurdati)

Действующие вещества: нурулимаб^а,в + пролголимаб^б,в.

Каждый мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 5 мг нурулимаба и 15 мг пролголимаба.

Каждый флакон объемом 20 мл содержит 100 мг нурулимаба и 300 мг пролголимаба.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий

^а) Нурулимаб представляет собой моноклональное антитело иммуноглобулина класса G1 (IgG1) против контрольной точки иммунного ответа гликопротеина цитотоксических Тлимфоцитов 4 (CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; CD152).

^б) Пролголимаб представляет собой моноклональное антитело IgG1 против рецептора программируемой клеточной гибели-1 (PD-1, programmed cell death 1; CD279).

^в) Получены из генетически модифицированных клеток яичников китайского хомячка (CHO-S) по технологии рекомбинантной ДНК, трансфицированных плазмидными векторами, содержащими соответствующие гены легких и тяжелых цепей антитела.

Перечень вспомогательных веществ

Трегалозы дигидрат

Натрия ацетата тригидрат

Уксусная кислота ледяная (для коррекции pH)

Вода для инъекций

Прозрачная или опалесцирующая от бесцветного до светло-желтого цвета жидкость.

• ЖНВЛП
• Орфанные препараты

НУРДАТИ представляет собой комбинированный препарат, содержащий моноклональное антитело IgG1 против CTLA-4 (нурулимаб) и моноклональное антитело IgG1 против PD-1 (пролголимаб). Данные антитела относятся к ингибиторам контрольных точек иммунной системы.

Нурулимаб блокирует взаимодействие гликопротеина цитотоксического антигена Т-лимфоцитов 4 (CTLA-4) с его лигандами. CTLA-4 является негативным регулятором противоопухолевой активности Т-клеток. Ингибирование CTLA-4 усиливает активацию и пролиферацию Т-клеток, включая активацию и пролиферацию инфильтрирующих опухоль противоопухолевых Т-эффекторных клеток. Ингибирование CTLA-4 может также снижать функцию Т-регуляторных клеток, что может способствовать общему повышению реактивности Т-клеток, включая противоопухолевый иммунный ответ.

Пролголимаб представляет собой моноклональное антитело, специфически связывающее рецептор программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) и блокирующее его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2. Fc-фрагмент пролголимаба модифицирован с целью предотвращения цитотоксического действия на клетки-мишени, экспрессирующие PD-1. PD-1 - это белковый рецептор – контрольная точка иммунного ответа, который ограничивает активность Т-лимфоцитов. Опухолевые клетки могут использовать PD-1- опосредованный сигнальный каскад для ингибирования Т-клеточного иммунного ответа. При связывании рецептора PD-1 пролголимабом осуществляется двойная блокада PD-1- опосредованного сигнального пути, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или иммунных клетках. В результате пролголимаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.

Фармакодинамические эффекты

Анализ фармакодинамических параметров и их взаимосвязи с показателями эффективности показал, что на период лучшего ответа по сравнению с исходным уровнем среди ответивших на терапию пациентов наблюдалось значимое повышение уровня активированных цитотоксических Т-лимфоцитов и ICOS+ Т-хелперов. Изменение уровня T-хелперов 9-го типа и концентрация IL-8 не являлось статистически значимым.

Иммуногенность

Связывающие и нейтрализующие антитела к моноклональному антителу против CTLA-4 были обнаружены у 1,9% пациентов в группе НУРДАТИ на неделе 12, 20, 28 и не определялись на неделе 36 и далее, что согласуется с литературными данными об иммуногенности анти-CTLA-4 моноклональных антител.

Связывающие антитела к моноклональному антителу против PD-1 были обнаружены у 0,9% пациентов в группе НУРДАТИ и у 2,7% пациентов в группе пролголимаба. Формирование нейтрализующих антител к моноклональному антителу против PD-1 не было выявлено ни в одной из групп.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата НУРДАТИ оценивались у 271 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой в рамках рандомизированного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы № BCD-217-2/OCTAVA. Первичной конечной точкой исследования являлась выживаемость без прогрессирования (ВБП).

Пациенты в группе, получавшей НУРДАТИ, получали четыре инфузии препаратом НУРДАТИ в дозировке 0,2 мл/кг (данная доза содержит 3 мг/кг пролголимаба и 1 мг/кг нурулимаба) 1 раз в 3 недели, всего 4 внутривенных инфузии, и далее получали пролголимаб в виде внутривенной инфузии 1 мг/кг в режиме монотерапии 1 раз в 2 недели через 3 недели после 4-й инфузии НУРДАТИ. Пациенты в группе, получавшей пролголимаб в режиме монотерапии, получали пролголимаб 3 мг/кг 1 раз в 3 недели в количестве 4-х внутривенных инфузий и далее продолжали получать пролголимаб в виде внутривенной инфузии 1 мг/кг в режиме монотерапии 1 раз в 2 недели.

Медиана ВБП в группе, получавшей НУРДАТИ, составила 15,4 месяцев (95% ДИ , 8,4; НД), а в группе, получавшей пролголимаб в режиме монотерапии, составила 7,4 месяца (95% ДИ, 4,2; 14,8, iRECIST). 12-месячная ВБП в группе, получавшей НУРДАТИ, составила 55,6%, а в группе, получавшей пролголимаб в режиме монотерапии, 45,9% (iRECIST)

Медиана общей выживаемости (ОВ) для группы пациентов, получавших НУРДАТИ, не была достигнута (95% ДИ, НД; НД), для группы пациентов, получавших пролголимаб в режиме монотерапии, медиана ОВ также не была достигнута (95% ДИ , НД; НД). 12-месячная ОВ в группе, получавшей НУРДАТИ, составила 84,2% и 84,3% в группе, получавшей пролголимаб в режиме монотерапии.

Общая частота ответов (ОЧО) составила 55,6 (95% ДИ, 46,8%; 64,1%) в группе, получавшей НУРДАТИ, и 44,1% (95% ДИ, 35,6%; 52,9%) в группе, получавшей пролголимаб в режиме монотерапии по критериям iRECIST. Полный ответ был зарегистрирован у 15,6% пациентов, в получавшей НУРДАТИ, и у 9,6% пациентов, получавшей пролголимаб в режиме монотерапии. Частичный ответ был зарегистрирован у 40,0% пациентов в группе, получавшей НУРДАТИ, и у 34,6% пациентов в группе, получавшей пролголимаб в режиме монотерапии. Частота достижения контроля над заболеванием составила 79,3% (95% ДИ , 71,4%; 85,8%) в группе, получавшей НУРДАТИ, и 61,8% (95% ДИ , 53,0%; 70,0%) в группе, получавшей пролголимаб в режиме монотерапии.

Медиана длительности ответа не достигнута для группы пациентов, получавших НУРДАТИ (95% ДИ, НД; НД) и для группы пациентов, получавших монотерапию пролголимабом (95% ДИ , НД; НД). Медиана времени достижения ответа на терапию в группе, получавшей НУРДАТИ, составила 2,1 месяца (95% ДИ , 1,5; 2,8), а в группе, получавшей пролголимаб в режиме монотерапии, составила 2,8 месяца (95% ДИ , 1,6; 2,9). В клиническом исследовании № BCD-217-2/OCTAVA применяемая терапия переносились пациентами удовлетворительно и, в целом, был продемонстрирован приемлемый профиль безопасности, ожидаемый для препарата класса ингибиторов иммунных контрольных точек, моноклональных антител к CTLA-4 и PD-1. По результатам анализа данных безопасности, полученных в течение 12 месяцев терапии, нежелательные явления были зарегистрированы 88,1% пациентов группы, получавшей НУРДАТИ, и 84,6% пациентов группы, получавшей пролголимаб в режиме монотерапии.

Доля пациентов с нежелательными реакциями, связанными с исследуемыми препаратами, была значимо выше в группе пациентов, получавшей НУРДАТИ, чем в группе пациентов, получавших пролголимаб в режиме монотерапии, и составила 72,6% и 56,6% соответственно.

Нежелательные явления 3-й и более степени тяжести отмечались у 29,6% пациента в группе, получавшей НУРДАТИ, и у 32,4% пациентов, в группе, получавшей пролголимаб в режиме монотерапии. Серьезные нежелательные явления отмечались у 17,8% пациентов в группе, получавшей НУРДАТИ, и у 19,9% пациентов в группе, получавшей пролголимаб в режиме монотерапии.

В группе пациентов, получавшей НУРДАТИ, по сравнению с группой пациентов, получавшей пролголимаб в режиме монотерапии, с большей частотой (p<0,01) регистрировались иммуноопосредованные нежелательные явления любой степени тяжести, характерные для ингибиторов иммунных контрольных точек: 52,6% в группе НУРДАТИ и 32,4% - в группе монотерапии пролголимаба. В группе пациентов, получавшей НУРДАТИ, по сравнению с группой, получавшей пролголимаб в режиме монотерапии, также чаще встречались случаи развития тяжелых (3-й и более степени тяжести по CTCAE) иммуноопосредованных НЯ (p<0,05): 13,3% в группе НУРДАТИ и 5,9% - в группе монотерапии пролголимаба.

Отмена терапии по причине развития нежелательных явлений потребовалась 9,6% пациентам в группе, получавшей НУРДАТИ, 4,4% пациентам в группе получавшей пролголимаб в режиме монотерапии.

Среди нежелательных явлений по органам и системам в клиническом исследовании наиболее часто (более чем у 5% пациентов, в порядке убывания частоты) регистрировались: отклонения в лабораторных и инструментальных данных, нарушения со стороны крови и лимфатической системы, эндокринные нарушения, общие нарушения и реакции в месте введения, инфекции и инвазии, желудочно-кишечные нарушения, нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани, нарушения со стороны сердца, нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки, нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения, нарушения метаболизма и питания, нарушения со стороны нервной системы, нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, нарушения со стороны сосудов, психические расстройства.

Фармакокинетические свойства анти-CTLA-4 и анти-PD-1 компонентов препарата НУРДАТИ и пролголимаба в режиме монотерапии оценивались у 271 пациента с нерезектабельной или метастатической меланомой в рамках клинических исследований II фазы № BCD-217-1/OBERTON и III фазы № BCD-217-2/OCTAVA. Пациенты в группе, получавшей НУРДАТИ, получали четыре инфузии препаратом НУРДАТИ в дозировке 0,2 мл/кг (данная доза содержит 3 мг/кг пролголимаба и 1 мг/кг нурулимаба) 1 раз в 3 недели, всего 4 внутривенных инфузии, и далее получали пролголимаб в виде внутривенной инфузии 1 мг/кг в режиме монотерапии 1 раз в 2 недели через 3 недели после 4-й инфузии НУРДАТИ. Пациенты в группе, получавшей пролголимаб в режиме монотерапии, получали пролголимаб 3 мг/кг 1 раз в 3 недели в количестве 4-х внутривенных инфузий и далее продолжали принимать пролголимаб в виде внутривенной инфузии 1 мг/кг в режиме монотерапии 1 раз в 2 недели.

Анализ фармакокинетических показателей анти-CTLA-4 и анти-PD-1 компонентов препарата НУРДАТИ и пролголимаба в режиме монотерапии показал отсутствие значимого влияния одного компонента на фармакокинетику другого при применении в комбинации.

Абсорбция

Препарат НУРДАТИ вводится внутривенно, соответственно, он сразу и полностью становится биодоступным.

Распределение

В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, объем распределения препарата НУРДАТИ составляет 3,848 л для анти-СТLА-4 компонента, 3,029 л для антиPD-1 компонента. Значение параметра для пролголимаба при использовании в монотерапии составляет 3,066 л.

Значение медианы максимальной концентрации анти-CTLA-4 компонента НУРДАТИ после первого введения составило 20688,0 нг/мл, время ее достижения – 3,5 ч. Площадь под кривой «концентрация анти-CTLA-4 – время» от 0 ч до 505,5 ч - 3510347,0 (нг/мл)·ч, площадь под кривой «концентрация анти-CTLA-4 – время» от 0 ч до бесконечности - 4546947,0 (нг/мл)·ч, период полувыведения – 169,06 ч. Медиана минимальной концентрации анти-CTLA-4 компонента НУРДАТИ перед вторым введением составила 3624,0 нг/мл, время ее достижения - 505,5 ч.

Медиана максимальной концентрации анти-PD-1 компонента НУРДАТИ после первого введения составила 79372,0 нг/мл, время ее достижения – 5,5 ч. Площадь под кривой «концентрация анти-PD-1 – время» от 0 ч до 505,5 ч - 14787828,0 (нг/мл)·ч, площадь под кривой «концентрация анти-PD-1 – время» от 0 ч до бесконечности - 20209216,0 (нг/мл)·ч, период полувыведения – 187,337 ч. Медиана минимальной концентрации анти-PD-1 компонента НУРДАТИ перед вторым введением в группе BCD-217 составила 15167,8 нг/мл, время ее достижения – 505,5 ч.

В рамках рандомизированного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы № BCD-217-2/OCTAVA максимальное значение C_trough для анти-CTLA-4 НУРДАТИ наблюдалось на День 43, и в дальнейшем несколько снижалась к Дню 64, оставаясь стабильным в точке День 85.

Показатели C_trough для анти-PD-1 в группе НУРДАТИ и в группе пролголимаба были сопоставимы во всех точках.

Полученные результаты согласуются с литературными данными для показателей фармакокинетики анти-PD-1 препаратов при совместной терапии с анти-CTLA-4 моноклональными антителами.

Биотрансформация

Компоненты НУРДАТИ, как и пролголимаб, подвергаются катаболизму неспецифичными путями.

Элиминация

Клиренс для анти-СТLА-4 компонента НУРДАТИ после первой дозы составляет 20,146 мл/ч. Клиренс анти-PD-1 компонента НУРДАТИ составляет 15,341 мл/ч, что соответствует значению параметра после первой заслепленной инфузии в рамках клинического исследования № BCD-217-1/OBERTON для пролголимаба в дозе 3 мг/кг - 16,178 мл/ч.

Период полувыведения анти-СТLА-4 компонента НУРДАТИ после инфузии первой дозы составляет 7 дней (169,06 ч). Период полувыведения анти-PD-1 компонента НУРДАТИ после первой дозы - 7,8 дня (187,337 ч.). Период полувыведения пролголимаба после первой дозы составляет 9,3 дня (223,596 ч.).

Линейность (нелинейность)

Клиренс компонентов препарата НУРДАТИ носит линейный характер при применении в режиме дозирования 0,2 мл/кг (что соответствует анти-PD-1 в дозе 3 мг/кг и анти-CTLA-4 в дозе 1 мг/кг) каждые 3 недели.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Не применимо.

Почечная недостаточность

Безопасность и эффективность препарата НУРДАТИ у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Печеночная недостаточность

Безопасность и эффективность препарата НУРДАТИ у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Дети

Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Препарат НУРДАТИ показан для лечения взрослых пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой.

• Гиперчувствительность к нурулимабу, пролголимабу или к любому из вспомогательных веществ.

Женщины с детородным потенциалом

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом и в течение не менее 10 недель после введения последней инфузии препарата.

Беременность

Данные о применении препарата НУРДАТИ у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния препарата НУРДАТИ на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее, в рамках доклинических исследований было показано, что блокада сигнальной системы контрольных точек иммунитета приводит к повышению риска иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели.

Известно, что человеческий иммуноглобулин IgG1 способен проникать через плацентарный барьер, следовательно, пролголимаб и нурулимаб (являющиеся IgG1), входящие в состав препарата НУРДАТИ, могут проникать от матери к развивающемуся плоду. Таким образом, не рекомендуется применение препарата НУРДАТИ во время беременности, а также у женщин с сохранной репродуктивной функцией, не использующих надежных средств контрацепции, если клиническая польза не превышает возможные риски.

Лактация

Нет данных о секреции препарата НУРДАТИ в грудное молоко. Известно, что антитела (включая IgG1) способны секретироваться в грудное молоко, следовательно, невозможно исключить риск для новорожденных детей и детей, находящихся на грудном вскармливании. Существенное системное воздействие на новорожденных детей и детей, находящихся на грудном вскармливании, не ожидается ввиду ограниченного уровня секреции IgG1 в грудное молоко и низкой биодоступности при пероральном поступлении. Решение о необходимости прекращения грудного вскармливания или прекращения применения препарата НУРДАТИ следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии препаратом НУРДАТИ для женщины.

Если женщина принимает решение о лечении препаратом НУРДАТИ, ей следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания на период лечения и в течение как минимум 10 недель после последней инфузии препарата НУРДАТИ .

Клинические данные о возможном влиянии препарата НУРДАТИ на репродуктивную функцию отсутствуют.

Препарат НУРДАТИ предназначен для внутривенного введения как в амбулаторно-поликлинических условиях, так и в стационаре. Инфузию следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей-онкологов.

Препарат НУРДАТИ вводят только внутривенно капельно через отдельный катетер.

Все пациенты должны находиться под наблюдением в течение минимум одного часа после окончания инфузии. Пациенты должны находиться под контролем врача-онколога (как минимум 12 недель после введения последней дозы препарата НУРДАТИ), так как нежелательные реакции, обусловленные действием препарата НУРДАТИ, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии.

Перед началом терапии препаратом НУРДАТИ следует ознакомиться с общей характеристикой лекарственного препарата пролголимаба.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата НУРДАТИ составляет 0,2 мл/кг. Препарат вводят 1 раз в 3 недели в количестве 4-х внутривенных инфузий.

По завершении 4-х инфузий, через 3 недели после 4-й инфузии препарата НУРДАТИ, лечение продолжается препаратом пролголимаб до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

Длительность применения

Полный курс лечения препаратом НУРДАТИ состоит из 4-х введений 1 раз в 3 недели. Лечение должно проводиться до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности (но не должно превышать 4-х введений препарата). Для препаратов данного класса наблюдались атипичные ответы, так называемое «псевдопрогрессирование» (т. е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или появление небольших новых очагов в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размеров опухоли). Рекомендуется продолжать лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения однозначного прогрессирования заболевания.

Временная или полная отмена лечения

При возникновении иммуноопосредованных нежелательных реакций может потребоваться временная остановка или прекращение терапии препаратом НУРДАТИ и назначение системных глюкокортикоидов в высоких дозах. В некоторых случаях может быть рассмотрено добавление другой иммуносупрессивной терапии.

Увеличение или снижение дозы препарата НУРДАТИ не рекомендуется. Может потребоваться приостановка или прекращение лечения с учетом индивидуальной безопасности и переносимости.

Рекомендации по временной остановке или полной отмене лечения препаратом НУРДАТИ описаны далее.

Таблица 1. Рекомендации по модификации назначения препарата НУРДАТИ при развитии иммуноопосредованных нежелательных реакций

Примечание: степень токсичности соответствует классификации Национального онкологического института США (NCI-CTCAE, версия 4).

Пропуск дозы

Препарат НУРДАТИ может быть введен после пропуска дозы при ближайшей возможности. После временной отмены препарата терапия может быть продолжена препаратом НУРДАТИ или пролголимабом.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности препарата НУРДАТИ у пациентов старше 65 лет и у пациентов до 65 лет.

Пациенты с нарушениями функции почек

Изучение безопасности и эффективности препарата НУРДАТИ у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.

Пациенты с нарушениями функции печени

Изучение безопасности и эффективности препарата НУРДАТИ у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.

Дети

Безопасность и эффективность препарата НУРДАТИ у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат НУРДАТИ предназначен для внутривенного инфузионного введения. Скорость инфузии должна быть такой, чтобы приготовленный раствор препарата НУРДАТИ был введен в течение 90 минут.

Препарат НУРДАТИ не должен вводиться параллельно с другими растворами и препаратами. Если перед введением препарата пациенту проводилась другая инфузия, для введения препарата НУРДАТИ должна быть приготовлена отдельная инфузионная система.

Препарат не содержит консервантов и предназначен только для однократного использования. После хранения в холодных условиях при температуре от 2 °C до 8 °C флаконы с препаратом и/или приготовленный инфузионный раствор необходимо нагреть до комнатной температуры перед использованием (оставить флакон при комнатной температуре или нагреть в руках до комнатной температуры; не использовать водяные бани или иные способы нагрева). Препарат НУРДАТИ используют после разведения. Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Перед введением концентрат во флаконе следует визуально проверить на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски.

После вскрытия пластмассовой крышки верх флакона обязательно протирается раствором антисептика (например, марлевой салфеткой с этиловым спиртом).

Из флакона с концентратом препарата НУРДАТИ следует набрать необходимый объем концентрата. Для забора точного объема препарата могут быть использованы несколько шприцев и несколько флаконов.

Препарат фармакологически совместим с 0,9% раствором натрия хлорида или с 5% раствором декстрозы, которые являются изотоническими инфузионными растворами и не оказывают существенного влияния на параметры безопасности препарата.

Для расчета объема концентрата препарата НУРДАТИ для инфузии можно использовать формулу: объем концентрата для приготовления раствора для инфузии в мл равен массе тела пациента в кг, умноженному на предписанную дозу препарата НУРДАТИ (0,2 мл/кг). Предварительно из инфузионного пакета отдельным шприцем необходимо забрать объем раствора, соответствующий суммарному объему препарата НУРДАТИ, которые предполагается ввести в пакет.

После в инфузионный пакет с 0,9% раствора натрия хлорида (или 5% раствора декстрозы) добавляют соответствующий объем концентрата препарата НУРДАТИ, чтобы общий объем раствора для инфузии соответствовал изначальному объему инфузионного пакета. Концентрация компонента пролголимаба в приготовленном растворе должна составлять от 0,5 мг/мл до 10 мг/мл.

Приготовленный раствор перемешивают путем осторожного переворачивания емкости для инфузий, плавными движениями, избегая пенообразования. Не встряхивать!

Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий следует вводить сразу после его приготовления. Если инфузионный раствор не был использован немедленно, то суммарное время хранения и введения инфузии с использованием приготовленного инфузионного раствора не должно быть более 30 часов при температуре 2–8 °С (из указанных 30 часов раствор препарата может находиться при комнатной температуре (20–25 °С) в течение не более 6 часов, включая время, необходимое для введения препарата).

Если инфузию не удается завершить в указанный период хранения приготовленного раствора, оставшийся в инфузионном пакете раствор следует уничтожить и приготовить раствор заново в соответствии с инструкцией.

В пакет с готовым раствором для инфузии подсоединяется инфузионная система (перед подсоединением инфузионной системы место подсоединения должно быть обработано раствором антисептика). Для введения инфузионного раствора необходимо использовать инфузионный фильтр с материалом фильтра полиэфирсульфон (PES) и размером пор 0,2 мкм. Инфузионная система заполняется инфузионным раствором, после чего может быть подключена к периферическому катетеру или препарат может вводиться путем венепункции.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Резюме профиля безопасности

По данным проведённых клинических исследований препарата НУРДАТИ среди наиболее частых нежелательных реакций регистрировались отклонения в лабораторных и инструментальных данных (повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы), общие нарушения и реакции в месте введения (астения), нарушения со стороны крови и лимфатической системы, эндокринные нарушения (гипотиреоз, гипертиреоз), желудочно-кишечные нарушения (тошнота), нарушение со стороны кожи (сыпь).

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции (НР) систематизированы относительно каждого системно-органного класса по MedDRA с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (< 1 /10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Безопасность препарата НУРДАТИ оценивалась у 271 пациента с нерезектабельной или метастатической меланомой в рамках рандомизированного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы № BCD-217-2/OCTAVA.

Пациенты в группе BCD-217 (135 пациентов) получали 4 инфузии комбинированного препарата (нурулимаб + пролголимаб), далее с 5 инфузии пролголимаб в монотерапии до прогрессирования или непереносимой токсичности. В группе монотерапии пролголимабом только пролголимаб до прогрессирования или непереносимой токсичности.

^a Надпочечниковая недостаточность (включая первичную надпочечниковую недостаточность, вторичную надпочечниковую недостаточность и иммуноопосредованную надпочечниковую недостаточность).

^b Тиреоидит (включая аутоиммунный тиреоидит и иммуноопосредованный тиреоидит).

^c Аритмия (включая синусовую аритмию, наджелудочковые экстрасистолы, экстрасистолы желудочков).

^d Гепатит (включая иммуноопосредованный гепатит, аутоиммунный гепатит, токсический гепатит и медикаментозное поражение печени).

^e Кожная гипопигментация (включая витилиго).

^f Дерматит (включая иммуноопосредованный дерматит, акнеформный дерматит и дерматит аллергический).

^g Нейропатия периферическая (включая периферическую сенсорно-моторную нейропатию, парестезию и токсическую нейропатию).

^h Пневмонит (включая гиперчувствительный пневмонит, иммуноопосредованный пневмонит, аутоиммунное заболевание легких и иммуноопосредованное легочное заболевание).

ⁱ Скелетно-мышечная боль (включая боль в костях, боль в паховой области, миалгию, боль в мышцах и костях грудной клетки, боль в конечностях, боль со стороны спины).

^j Гипертиреоз (включая иммуноопосредованный гипертиреоз).

^k Гипотиреоз» (включая иммуноопосредованный гипотиреоз).

^l Гипертензия (включая систолическую гипертензию и диастолическую гипертензию).

^m Боль в животе (включая боль в верхних отделах живота и боль внизу живота).

ⁿ Колит (включая иммуноопосредованный колит, энтероколит и иммуноопосредованный энтероколит).

^o Сыпь (включая папулезную сыпь, макулопапулезную сыпь и крапивницу).

^r Миозит (включая миалгию, аутоиммунный миозит, иммуноопосредованный миозит и мышечную слабость).

^s Нефрит (включая иммуноопосредованный нефрит и острое повреждение почек).

^t Отек (включая периферический отек, распространенный отек, локальный отек, отек лица и периорбитальный отек). Ниже приведены нежелательные реакции, которые отмечались при комбинированной терапии препаратами тех же классов, что и препарат НУРДАТИ: моноклональными антителами против PD-1 (пембролизумабом, ниволумабом) и против CTLA-4 (ипилимумабом). Учитывая одинаковый механизм действия возможно возникновение описанных нежелательных реакций у пациентов, получающих терапию препаратом НУРДАТИ.

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекция верхних дыхательных путей; часто: рожистое воспаление, пневмония, бронхит, конъюнктивит; нечасто: пневмония, сепсис, септический шок, гастроэнтерит, дивертикулит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей; редко: асептический менингит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто: боль в опухоли; нечасто: паранеопластический синдром; редко: гистиоцитарный некротический лимфаденит (лимфаденит Кикучи).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: лейкоцитоз, моноцитоз, нейтрофилия, анемия; часто: лимфопения, лимфоцитоз, полицитемия, тромбоцитоз, тромбоцитопения, нейтропения; нечасто: эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкопения; редко: иммунная тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия, красноклеточная аплазия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз; частота неизвестна: гистиоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: инфузионные реакции, гиперчувствительность (в т.ч. анафилактические реакции); нечасто: саркоидоз; частота неизвестна: отторжение трансплантатов солидных органов.

Эндокринные нарушения

Очень часто: гипотиреоз, гипертиреоз, тиреоидит; часто: повышение уровня ТТГ, гипопитуитаризм (включая гипофизит), аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет, надпочечниковая недостаточность; нечасто: гипогонадизм, снижение уровня ТТГ; редко: диабетический кетоацидоз, гипопаратиреоз.

Нарушения метаболизма и питания

Очень часто: снижение аппетита, гиперкалиемия; часто: гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия, дегидратация; нечасто: гипергликемия, метаболический ацидоз, алкалоз, гипофосфатемия, сидром лизиса опухоли, сахарный диабет I типа; частота неизвестна: синдром лизиса опухоли.

Психические нарушения

Часто: спутанность сознания, бессонница; нечасто: изменение психического статуса, депрессия, снижение либидо

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, головокружение; часто: нейропатия периферическая сенсорная, летаргия; нечасто: полинейропатия, синдром Гийена-Барре, менингит (асептический), энцефалит, аутоиммунная центральная нейропатия (энцефалит), синкопе, краниальная нейропатия, отек мозга, нейропатия периферическая, атаксия, тремор, миоклония, нарушения речи, эпилепсия, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов), миастения гравис; редко: демиелинизация, миастенический синдром, миелит, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органов зрения

Часто: нечеткость зрения, болезненные ощущения в глазах, сухость глаз, увеит; нечасто: кровоизлияние в стекловидное тело, воспаление радужной оболочки глаза, отек глаза, блефарит, снижение остроты зрения, ощущение инородного тела в глазу, конъюнктивит; редко: Синдром Фогта-Коянаги-Харада, отслойка сетчатки.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: перикардиальные нарушения (перикардиальный выпот, перикардит, тампонада сердца, синдром Дресслера); редко: миокардит.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: васкулит, ангиопатия, периферическая ишемия, ортостатическая гипотензия, кровотечения из опухолевого очага; редко: височный артериит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: одышка, кашель; часто: пневмонит, плевральный выпот, легочная эмболия; нечасто: дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких, отек легких, аллергический ринит; редко: легочная инфильтрация.

Желудочно-кишечные нарушения

Очень часто: колит, диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор; часто: желудочно-кишечное кровотечение, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, воспаление слизистых оболочек, сухость во рту, стоматит; нечасто: кишечная перфорация, перфорация толстой кишки, перфорация кишечника, перитонит, панкреатит (в т.ч. аутоиммунный), энтероколит, язва желудка, язва толстой кишки, эзофагит, кишечная непроходимость, гастрит; редко: проктит, перфорация тонкого кишечника, язва двенадцатиперстной кишки.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: нарушение функции печени; нечасто: печеночная недостаточность, гепатит, гепатомегалия, желтуха, холестаз; редко: склерозирующий холангит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: сыпь, зуд; часто: дерматит, эритема, витилиго, крапивница, алопеция, ночная потливость, сухость кожи, экзема, акнеформный дерматит, кожные реакции тяжелой степени, крапивница; нечасто: многоформная эритема, розацеа, токсический эпидермальный некролиз, лейкоцитокластический васкулит, эксфолиация кожи, изменение цвета волос, лихеноидный кератоз, папулы, псориаз, синдром Стивенса-Джонсона; редко: синдром гиперчувствительности с эозинофилией (DRESS-синдром), токсический эпидермальный некролиз, эритема узловая; частота неизвестна: пемфигоид, склероатрофический лишай, прочие лишаи.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Очень часто: артралгия, скелетно-мышечная боль; часто: миалгия, артрит, миозит, боль в конечностях, мышечные спазмы; нечасто: ревматическая полимиалгия, мышечная слабость, теносиновит, спондилоартропатия, синдром Шегрена; редко: полимиозит, миопатия, рабдомиолиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: почечная недостаточность (в т.ч. острая почечная недостаточность); нечасто: тубулоинтерстициальный нефрит, гломерулонефрит, ацидоз почечных канальцев, гематурия, неинфекционный цистит; редко: протеинурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: аменорея.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: усталость, реакции в месте введения, пирексия, слабость, отеки, астения; часто: озноб, боли, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, лихорадка; нечасто: полиорганная недостаточность, синдром системной воспалительной реакции, инфузионные реакции, субфебрильное состояние, повышенное потоотделение.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто: повышение уровня общего билирубина в крови, повышение уровня конъюгированного билирубина, повышение уровня глюкозы в крови, гипергликемия, повышение уровня фибриногена в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, повышение числа базофилов, снижение числа лимфоцитов, снижений числа нейтрофилов, гипомагниемия, лимфопения, анемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение уровня креатинина в крови, повышение активности трансаминаз, повышение активности липазы, гиперкалиемия, повышение активности амилазы, гипокалиемия, лейкопения, гипомагниемия, нейтропения, тромбоцитопения, гипогликемия, гиперкальциемия; часто: снижение массы тела, повышение числа моноцитов, повышение числа тромбоцитов, повышение числа эозинофилов, повышение числа эритроцитов, снижение уровня мочевины в крови, снижение уровня ТТГ в крови, снижение уровня тироксина в крови, снижение числа лейкоцитов, снижение числа моноцитов, снижение числа эритроцитов, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), гипернатриемия, гипермагниемия; нечасто: гипокальциемия, повышение гамма-глутамилтрансферазы (ГГТП), повышение уровня тиреотропного гормона в крови, снижение кортизола в крови, снижение адренокортикотропного гормона (АКТГ) в крови, положительные антинуклеарные антитела, снижение тестостерона в крови; редко: аномальное содержание пролактина в крови.

Описание отдельных нежелательных реакций

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

Ввиду своего механизма действия препарат НУРДАТИ может способствовать развитию иммуноопосредованных нежелательных реакций, в том числе тяжелых и с последующим летальным исходом. Пациенты должны находиться под наблюдением в течение длительного периода, поскольку нежелательные реакции, обусловленные применением препарата НУРДАТИ, могут развиться в любое время в ходе терапии или после ее отмены. При подозрении на развитие иммуноопосредованной нежелательной реакции, требуется провести тщательную оценку состояния пациента для подтверждения иммунного генеза нежелательной реакции и исключения других возможных причин ее развития.

У пациентов, получавших препарат НУРДАТИ, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Симптомы

Клинические данные о передозировке препаратом НУРДАТИ отсутствуют.

Лечение

В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Следует избегать применения системных глюкокортикоидов или иммунодепрессантов до начала терапии препаратом НУРДАТИ, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность препарата НУРДАТИ. Тем не менее, системные глюкокортикоиды или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения препаратом НУРДАТИ для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Любые антикоагулянты и(или) антиагреганты должны использоваться с осторожностью, учитывая риск развития желудочно-кишечных кровотечений (возможный вариант иммуноопосредованных нежелательных явлений) на фоне приема моноклональных антител против CTLA-4.

В рамках клинического исследования № BCD-100-6/VIVACE на фоне комбинированного применения препаратов НУРДАТИ и цисплатина были зарегистрированы иммуноопосредованные серьезные нежелательные реакции, в связи с чем совместное применение препарата НУРДАТИ с платиносодержащей химиотерапией не рекомендовано до получения дополнительной информации.

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия препарата НУРДАТИ с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку препарат НУРДАТИ представляет собой комбинацию моноклональных антител и метаболизм препарата не связан с метаболизирующими ферментами, включая ферменты цитохрома (CYP), не ожидаются лекарственные взаимодействия на этапе метаболического превращения.

Прослеживаемость

В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует регистрировать наименование и серию введенного препарата в медицинской документации.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

Лечение пациентов препаратом НУРДАТИ должно осуществляться только под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Ввиду своего механизма действия препарат НУРДАТИ может способствовать развитию иммуноопосредованных нежелательных реакций, в том числе тяжелых и угрожающих жизни. Для большинства иммуноопосредованных нежелательных реакций своевременное принятие мер, включая инициацию терапии глюкокортикоидами, приводило к успешному купированию или существенному снижению степени тяжести. Иммуноопосредованные нежелательные реакции могут наблюдаться со стороны желудочно-кишечного тракта, печени, кожи, эндокринной системы и других систем и органов. Пациенты должны находиться под наблюдением как минимум 12 недель после введения последней дозы, поскольку нежелательные реакции, обусловленные применением препарата НУРДАТИ, могут развиться в любое время в ходе терапии или после ее отмены. При подозрении на развитие иммуноопосредованной нежелательной реакции требуется провести тщательную оценку состояния пациента для подтверждения иммунного генеза нежелательной реакции и исключения других возможных причин ее развития. Если не установлена альтернативная этиология, диарея, учащение стула, кровавый стул, повышение активности печеночных ферментов, сыпь и эндокринопатия должны рассматриваться как воспалительные и связанные с НУРДАТИ. Ранняя диагностика и своевременное соответствующее лечение имеют важное значение для минимизации риска развития опасных для жизни осложнений. В соответствии со степенью тяжести иммуноопосредованные нежелательные реакции купируются посредством назначения высокодозовой терапии глюкокортикоидами, приостановкой применения препарата НУРДАТИ, заместительной гормональной терапией (только по клиническим показаниям). В случае развития тяжелых иммуноопосредованных нежелательных реакций, отсутствия улучшения при назначении глюкокортикоидов, либо возобновления иммуноопосредованной нежелательной реакции может потребоваться назначение дополнительной иммуносупрессивной терапии. В зависимости от степени тяжести нежелательной реакции терапию препаратом НУРДАТИ следует приостановить или отменить.

Если для купирования иммуноопосредованной нежелательной реакции применялись глюкокортикоиды в иммуносупрессивных дозах, отмену глюкокортикоидов по достижении улучшения состояния пациента следует проводить с постепенным снижением дозы на протяжении как минимум 1 месяца. Быстрое снижение дозы глюкокортикоидов может привести к ухудшению состояния пациента, либо к рецидиву нежелательной реакции. Если состояние пациента на фоне терапии глюкокортикоидами не улучшается либо ухудшается, необходимо назначение дополнительной терапии другими иммуносупрессантами системного действия.

Не следует возобновлять введение препарата НУРДАТИ в период получения пациентом глюкокортикоидов в дозах, подавляющих иммунитет, либо иных иммуносупрессантов. При назначении иммуносупрессивной терапии следует обеспечить профилактическое назначение антибиотиков с целью предотвращения развития оппортунистических инфекций.

Иммуноопосредованный пневмонит

У пациентов, получающих препарат НУРДАТИ , возможно развитие пневмонита или интерстициальной болезни легких, включая состояния высокой степени тяжести. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита, таких как изменения при рентгенологическом исследовании (например, очаговые изменения по типу матового стекла, неоднородные инфильтраты), одышка и гипоксия. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения инфекционной этиологии или иной причины.

В случае развития пневмонита 3 или 4 степени тяжести терапия препаратом НУРДАТИ должна быть остановлена без последующего возобновления и начата терапия глюкокортикоидами в дозе от 2 до 4 мг/кг/день метилпреднизолона или эквивалента.

При развитии пневмонита 2 степени тяжести (симптоматического) терапия препаратом НУРДАТИ должна быть временно остановлена и начата терапия глюкокортикоидами в дозе от 1 мг/кг/день метилпреднизолона или эквивалента. В случае улучшения состояния терапия препаратом НУРДАТИ может быть возобновлена после постепенного уменьшения дозы глюкокортикоидов, если необходимо. В случае отсутствия улучшения симптомов пневмонита доза глюкокортикоидов должна быть увеличена до 2–4 мг/кг/день метилпреднизолона или эквивалента и препарат НУРДАТИ должен быть отменен без последующего возобновления.

При 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести помимо глюкокортикоидов в дозе 4 мг/кг/сутки также может назначаться инфликсимаб в дозе 5 мг/кг внутривенно однократно, или в случае неэффективности однократно тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг внутривенно или микофенолата мофетил в дозе 1000–1500 мг 2 раза в день.

Иммуноопосредованный колит

У пациентов, получающих препарат НУРДАТИ, возможно развитие колита. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита, таких как диарея, абдоминальные боли, слизь или кровь в стуле. При выявлении симптомов колита необходимо исключить инфекционную этиологию или другие причины его развития.

В случае развития диареи или колита 3 или 4 степени тяжести терапия препаратом НУРДАТИ должна быть остановлена без последующего возобновления и начата терапия глюкокортикоидами в дозе от 1 до 2 мг/кг/день метилпреднизолона или эквивалента.

При развитии диареи или колита 2 степени тяжести терапия препаратом НУРДАТИ должна быть временно остановлена. С целью терапии продолжающейся диареи или колита должна быть начата терапия глюкокортикоидами в дозе от 0,5 до 1 мг/кг/день метилпреднизолона или эквивалента. В случае улучшения состояния терапия препаратом НУРДАТИ может быть возобновлена после постепенного уменьшения дозы глюкокортикоидов, если необходимо. В случае отсутствия улучшения симптомов иммуноопосредованного колита доза глюкокортикоидов должна быть увеличена до 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона или эквивалента и препарат НУРДАТИ должен быть отменен без последующего возобновления.

Иммуноопосредованный гепатит

При применении препарата НУРДАТИ возможен риск развития иммуноопосредованного гепатита. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита. В случае выявления отклонений необходимо исключить инфекционную и иную этиологию наблюдаемого нарушения.

В случае повышения активности печеночных ферментов или общего билирубина до 3 или 4 степени тяжести терапия препаратом НУРДАТИ должна быть остановлена без последующего возобновления и начата терапия глюкокортикоидами в дозе от 1 до 2 мг/кг/день метилпреднизолона или эквивалента.

При развитии отклонений функциональных показателей печени 2 степени тяжести терапия препаратом НУРДАТИ должна быть временно остановлена. С целью терапии продолжающейся диареи или колита должна быть начата терапия глюкокортикоидами в дозе от 0,5 до 1 мг/кг/день метилпреднизолона или эквивалента. В случае улучшения состояния терапия препаратом НУРДАТИ может быть возобновлена после постепенного уменьшения дозы глюкокортикоидов, если необходимо. В случае отсутствия улучшения симптомов иммуноопосредованного гепатита доза глюкокортикоидов должна быть увеличена до 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона или эквивалента, и препарат НУРДАТИ должен быть отменен без последующего возобновления.

Иммуноопосредованный нефрит и нарушения функции почек

У пациентов, получавших препарат НУРДАТИ, не сообщалось о случаях развития нефрита. При этом известно о случаях развития тяжелого нефрита или нарушений функции почек при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1 в комбинации с антителами против CTLA-4. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении препарата НУРДАТИ. Необходимо обеспечить наблюдение за пациентами в отношении симптомов и признаков нефрита, а также нарушений функции почек. У большинства пациентов может наблюдаться бессимптомное повышение плазменного креатинина. Следует исключить иные возможные причины выявляемого нарушения функции почек.

В случае повышения креатинина до 4 степени тяжести терапия препаратом НУРДАТИ должна быть остановлена без последующего возобновления и начата терапия глюкокортикоидами в дозе от 1 до 2 мг/кг/день метилпреднизолона или эквивалента.

При повышении креатинина до 2 или 3 степеней тяжести терапия препаратом НУРДАТИ должна быть временно остановлена и начата терапия глюкокортикоидами в дозе от 0,5 до 1 мг/кг/день метилпреднизолона или эквивалента. В случае улучшения состояния терапия препаратом НУРДАТИ может быть возобновлена после постепенного уменьшения дозы глюкокортикоидов, если необходимо. В случае отсутствия улучшения доза глюкокортикоидов должна быть увеличена до 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона или эквивалента, и препарат НУРДАТИ должен быть отменен без последующего возобновления.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

При применении НУРДАТИ возможно развитие иммуноопосредованных эндокринопатий, включая гипотиреоз, гипертиреоз, надпочечниковую недостаточность (включая вторичную надпочечниковую недостаточность), гипофизит (включая гипопитуитаризм), сахарный диабет и диабетический кетоацидоз. Следует обеспечить мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов эндокринопатий, гипергликемии и изменений функции щитовидной железы (в начале терапии, периодически на протяжении терапии и при выявлении клинических симптомов). У пациентов могут проявляться симптомы слабости, головной боли, изменений ментального статуса, абдоминальные боли, непривычные симптомы со стороны кишечника, гипотензия и иные неспецифические симптомы, которые могут напоминать метастазы в головной мозг или сопутствующие заболевания. При отсутствии объяснения данных симптомов альтернативной этиологией следует рассмотреть вероятность развития иммуноопосредованной эндокринопатии.

Гипофизит

У пациентов, получавших препарат НУРДАТИ, не сообщалось о случаях развития гипофизита. При этом известно о случаях развития гипофизита при применении других препаратов схожего механизма действия, в связи с чем возможно развитие данной нежелательной реакции при применении лекарственного препарата НУРДАТИ.

При развитии симптоматического гипофизита 2 или 3 степеней тяжести терапия препаратом НУРДАТИ должна быть временно остановлена. С целью терапии гипофизита должна быть начата терапия глюкокортикоидами в дозе от 1 до 2 мг/кг/день метилпреднизолона или эквивалента, если подозревается острое воспаление гипофиза. При развитии жизнеугрожающего гипофизита следует отменить терапию препаратом НУРДАТИ без последующего возобновления. Мониторинг функции гипофиза и гормонального статуса должен продолжаться для подтверждения эффективности проводимой гормонозаместительной терапии.

Надпочечниковая недостаточность

В случае развития надпочечниковой недостаточности требуется приостановка терапии препаратом НУРДАТИ и назначение заместительной гормональной терапии в соответствии с клинической оценкой состояния пациента. В случае развития надпочечниковой недостаточности 3 или 4 степени тяжести терапия препаратом НУРДАТИ должна быть остановлена без последующего возобновления. Необходимо обеспечить мониторинг функции надпочечников и соответствующую гормональную заместительную терапию.

Сахарный диабет 1 типа

В случае развития у пациентов сахарного диабета требуется остановка терапии препаратом НУРДАТИ и назначение заместительной терапии инсулином. Необходимо обеспечить мониторинг уровня глюкозы в крови для подтверждения эффективности заместительной терапии. При жизнеугрожающих осложнениях сахарного диабета терапия препаратом НУРДАТИ должна быть остановлена без последующего возобновления.

Нарушение функции щитовидной железы

При развитии гипотиреоза терапия препаратом НУРДАТИ должна быть временно остановлена и начата гормональная заместительная терапия в случае необходимости. В случае симптоматического гипертиреоза терапия препаратом НУРДАТИ должна быть временно остановлена и в случае необходимости назначена антитиреоидная терапия. Терапия глюкокортикоидами в дозе от 1 до 2 мг/кг/день метилпреднизолона или эквивалента должна быть начата если подозревается острое воспаление щитовидной железы. В случае улучшения состояния терапия препаратом НУРДАТИ может быть возобновлена после постепенного уменьшения дозы глюкокортикоидов, если необходимо. Мониторинг функции щитовидной железы должен продолжаться для подтверждения эффективности проводимой заместительной гормональной терапии. При развитии жизнеугрожающего гипотиреоза или гипертиреоза следует отменить терапию препаратом НУРДАТИ без последующего возобновления.

Иммуноопосредованные кожные реакции

У пациентов, получавших препарат НУРДАТИ, возможно развитие тяжелых форм сыпи и зуда. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами на предмет предполагаемых тяжелых нежелательных реакций со стороны кожных покровов.

В случае развития кожных реакций терапия препаратом НУРДАТИ должна быть приостановлена в случае 3 степени тяжести и остановлена без последующего возобновления в случае 4 степени тяжести иммуноопосредованной нежелательной реакции. Для терапии тяжелой сыпи должна быть начата терапия глюкокортикоидами в дозе от 1 до 2 мг/кг/день метилпреднизолона или эквивалента.

Для комбинированных препаратов с аналогичным механизмом действия были описаны редкие случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, включая некоторые случаи с летальным исходом. При выявлении симптомов синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза требуется остановка терапии НУРДАТИ без последующего возобновления и госпитализация пациента для проведения соответствующего лечения.

Иммуноопосредованные неврологические реакции

При применении препарата НУРДАТИ возможно развитие иммуноопосредованных неврологических нежелательных реакций. При развитии симптомов необъяснимой двигательной нейропатии, мышечной слабости или сенсорной нейропатии, продолжающихся более 4 дней, необходимо исключить возможные иные невоспалительные причины, такие как прогрессирование заболевания, инфекции, метаболический синдром или другие одновременно принимаемые лекарственные препараты. В случае нейропатии 2 степени тяжести (моторной нейропатии с одновременной сенсорной нейропатией, либо без таковой), для которой сохраняется вероятность взаимосвязи с препаратом НУРДАТИ, требуется временно остановить прием с последующим возобновлением в случае улучшения.

При развитии сенсорной нейропатии 3 или 4 степеней тяжести, для которой возможна взаимосвязь с препаратом НУРДАТИ, терапия препаратом должна быть остановлена без последующего возобновления. Лечение нейропатии следует проводить в соответствии с локальным руководством по лечению сенсорной нейропатии с незамедлительным назначением внутривенных глюкокортикоидов (например, метилпреднизолона в дозе 2 мг/кг/день).

При наличии прогрессирующих симптомов моторной нейропатии следует рассматривать иммуноопосредованную этиологию с назначением соответствующего лечения. У пациентов с симптомами моторной нейропатии 3 или 4 степеней тяжести терапия препаратом НУРДАТИ должна быть отменена вне зависимости от подозреваемой причинно-следственной взаимосвязи.

Иные иммуноопосредованные реакции

При применении препаратов моноклональных антител против PD-1 в комбинации с антителами против CTLA-4 возможно развитие иных иммуноопосредованных нежелательных реакций: увеита, артрита, миозита, миокардита, панкреатита, синдрома Гийена-Барре, миастенического синдрома, гемолитической анемии, саркоидоза, энцефалита, миелита, васкулита, склерозирующего холангита, гастрита, неинфекционного цистита и гипопаратиреоза.

В соответствии со степенью тяжести и типом иммуноопосредованной нежелательной реакции терапию НУРДАТИ следует приостановить для реакций 2 или 3 степеней тяжести и инициировать назначение глюкокортикоидов. Терапию НУРДАТИ следует остановить без возобновления в случае рецидивирующих иммуноопосредованных нежелательных реакций любого типа 3 степени тяжести или в случае развития любого типа иммуноопосредованных нежелательных реакций 4 степени тяжести.

Для энцефалита и синдрома Гийена-Барре 2–4 степеней тяжести терапия НУРДАТИ должна быть остановлена без последующего возобновления.

У пациентов с кардиологическими или кардио-респираторными симптомами требуется оценка риска развития иммуноопосредованного миокардита. При подозрении на миокардит необходимо незамедлительное назначение глюкокортикоидов в высоких дозах (преднизолон в дозе от 1 до 2 мг/кг/день или метилпреднизолон в дозе от 1 до 2 мг/кг/день), консультация кардиолога и диагностическое обследование в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. При подтверждении диагноза миокардита терапия препаратом НУРДАТИ должна быть отменена без последующего возобновления.

При подозрении на развитие иммуноопосредованных реакций требуется надлежащая оценка для подтверждения иммунной этиологии и исключения иных причин. В случае развития и подтверждения подозреваемой иммуноопосредованной реакции в зависимости от степени тяжести требуется временная приостановка применения препарата НУРДАТИ и назначение глюкокортикоидов. В случае тяжелых и жизнеугрожающих иммуноопосредованных нежелательных реакций терапия препаратом НУРДАТИ не возобновляется.

Инфузионные реакции

При применении препарата НУРДАТИ возможно развитие тяжелых инфузионных реакций. При высокой степени тяжести или жизнеугрожающей инфузионной реакции необходимо незамедлительно прервать инфузию препаратом НУРДАТИ и назначить соответствующую терапию для купирования инфузионной реакции. У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения применения препарата НУРДАТИ под тщательным наблюдением врача-онколога при проведении премедикации в соответствии со стандартами профилактики инфузионных реакций.

Пациенты с аутоиммунными заболеваниями

Пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе (за исключением витилиго и хорошо контролируемых снижений функции органов эндокринной системы, таких как гипотиреоз) и другие пациенты, получающие системную иммуносупрессивную терапию (например, по показанию предотвращения отторжения трансплантата органа), не изучались в ходе клинических исследований. В связи с особенностями механизма действия нурулимаба, индуцируемое им повышение реактивности Т-клеток может снижать эффективность иммуносупрессивной терапии с повышением риска обострения сопутствующего аутоиммунного заболевания или отторжения трансплантата. Применение препарата НУРДАТИ следует избегать у пациентов с серьезными активными аутоиммунными заболеваниями, у которых активация иммунной системы может приводить к серьезным осложнениям. У иных пациентов с аутоиммунными заболеваниями препарат НУРДАТИ следует применять с осторожностью с тщательной оценкой индивидуального соотношения «польза-риск».

Вспомогательные вещества

Натрий

Данный препарат содержит 0,013 ммоль (или 0,299 мг) натрия на 1 мл. Необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.

Отсутствуют данные о влиянии препарата НУРДАТИ на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и (или) механизмами. Учитывая то, что при терапии другими препаратами моноклональных антител против PD-1 и CTLA-4 отмечались эпизоды головокружения, пациентам, испытывающим головокружение при применении препарата НУРДАТИ, не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с машинами и (или) механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Сообщалось об утомляемости после введения препарата НУРДАТИ.

По 20,0 мл препарата помещают во флакон из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренный бромбутиловой резиновой пробкой, с обкаткой алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой типа «flip-off». На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку. По 1 флакону с листком-вкладышем помещают в пачку из картона. Допускается наклеивание этикетки контроля первого вскрытия на пачку из картона.

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С.

Не замораживать.

Невскрытый флакон

2 года.

Приготовленный раствор

Препарат НУРДАТИ не содержит консерванты. С точки зрения микробиологической чистоты, приготовленный раствор должен использоваться немедленно. В противном случае приготовленный раствор можно хранить в защищенном от света месте до 30 часов при температуре 2–8 °С (из указанных 30 часов раствор препарата может находиться при комнатной температуре (20–25 °С) в течение не более 6 часов, включая время, необходимое для введения препарата).