Пролголимаб (Prolgolimab)

Механизм действия. Пролголимаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, специфически связывающее рецептор программируемой клеточной смерти PD-1 и блокирующее его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2. Пролголимаб является иммуноглобулином изотипа IgG1 гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой около 149 кДа. Fc-фрагмент пролголимаба модифицирован с целью предотвращения цитотоксического действия на клетки-мишени, экспрессирующие PD-1.

PD-1 — это белковый рецептор — контрольная точка иммунного ответа, который ограничивает активность Т-лимфоцитов. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования Т-клеточного иммунного ответа. Пролголимаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2. Блокада связывания PD-1 с его лигандами усиливает Т-клеточный иммунный ответ, в том числе противоопухолевый, и приводит к восстановлению функциональной активности эффекторных Т-лимфоцитов. Наблюдались атипичные ответы («псевдопрогрессирование», т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли).

Фармакокинетические свойства пролголимаба были изучены у 238 пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой, получавших препарат в дозовых режимах 1 мг/кг 1 раз в 2 недели, 3 мг/кг 1 раз в 3 недели или 250 мг 1 раз в 3 недели, и у 99 пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого, получавших препарат в дозовом режиме 3 мг/кг 1 раз в 3 недели в комбинации с химиотерапией. Не было обнаружено клинически значимых различий в фармакокинетике пролголимаба среди изученных показаний.

Всасывание. Препарат вводится внутривенно, поэтому пролголимаб немедленно и полностью становится биодоступным.

Распределение. В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, объём распределения пролголимаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 3,9 л; коэффициент вариации (CV): 88 %). Как и другие антитела, пролголимаб не связывается с белками плазмы специфичным путём.

Биотрансформация. Пролголимаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм препарата не отражается на его клиренсе.

Элиминация. Клиренс пролголимаба носит линейный характер при применении в дозовых режимах 1 мг/кг 1 раз в 2 недели, 3 мг/кг 1 раз в 3 недели или 250 мг 1 раз в 3 недели. Клиренс пролголимаба после первого введения составляет примерно 0,5 л/сутки (CV: 67 %); среднее значение конечного периода полувыведения (T1/2) составляет примерно 14 дней (CV: 96 %) на фоне достижения равновесных концентраций. Характеристики выведения пролголимаба не имеют признаков дозозависимости и являются типичными для препаратов на основе моноклональных антител. Фармакокинетика пролголимаба носит линейный, пропорциональный дозе характер, что свидетельствует о возможном насыщении мишень-опосредованного клиренса.

Особые группы. У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести и у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени, а также печёночной недостаточностью средней или тяжёлой степени не установлены. Различий в фармакокинетике между пациентами пожилого возраста (≥65 лет) и более молодыми пациентами не выявлено.

• Лечение нерезектабельной или метастатической меланомы у взрослых в возрасте от 18 лет (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Лечение метастатического неплоскоклеточного немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) у взрослых в возрасте от 18 лет в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и пеметрексед, в качестве 1-й линии терапии при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или перестроек в гене киназы анапластической лимфомы (ALK) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к пролголимабу.
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют).

• Пациенты с тяжёлыми аутоиммунными заболеваниями в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни.
• Пациенты, у которых ранее отмечались тяжёлые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами.

Беременность. Данные о применении пролголимаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пролголимаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее в рамках доклинических исследований было показано, что блокада сигнальной системы PD-1/PD-L1 приводит к повышению риска иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели. Известно, что человеческий иммуноглобулин IgG1 способен проникать через плацентарный барьер, следовательно, пролголимаб (являющийся IgG1) может проникать от матери к развивающемуся плоду. Не рекомендуется применение пролголимаба во время беременности, а также у женщин с сохранной репродуктивной функцией, не использующих надёжных средств контрацепции, если клиническая польза не превышает возможные риски. Женщины детородного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 10 недель после введения последней инфузии.

Лактация. Нет данных о секреции пролголимаба в грудное молоко. Известно, что антитела (в т.ч. IgG1) способны секретироваться в грудное молоко, следовательно, невозможно исключить риск для новорождённых и детей, находящихся на грудном вскармливании. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения пролголимаба следует принимать с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины. При выборе терапии пролголимабом следует отказаться от грудного вскармливания на период лечения и в течение как минимум 10 недель после последней инфузии.

Клинические данные о возможном влиянии пролголимаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Исследований воздействия пролголимаба на репродуктивную систему животных не проводилось.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые):

Лечение должно осуществляться только под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Препарат предназначен для внутривенного введения как в амбулаторно-поликлинических условиях, так и в стационаре.

Рекомендованная доза:

• Метастатическая или нерезектабельная меланома: 1 мг/кг 1 раз в 2 недели или 250 мг 1 раз в 3 недели при применении в режиме монотерапии.

• Метастатический немелкоклеточный рак лёгкого: 3 мг/кг 1 раз в 3 недели или 250 мг 1 раз в 3 недели при применении в комбинации с химиотерапией.

Лечение проводится до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Рекомендуется продолжать лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования.

Препарат следует вводить внутривенно в виде инфузии длительностью 60 минут; при хорошей переносимости начальной дозы длительность второй и всех последующих инфузий может быть сокращена до 30 минут. Препарат не должен вводиться параллельно с другими растворами и препаратами; для его введения должна быть приготовлена отдельная инфузионная система.

Рекомендации по модификации введения (временная или полная отмена) при иммуноопосредованных нежелательных реакциях изложены в разделе 24.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет), у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой/средней степени и печёночной недостаточностью лёгкой степени не требуется.

Инфекции и инвазии

Пневмония — Нечасто

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Кровоточащая опухоль — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, лимфопения — Очень часто

Нейтропения, лейкопения, лимфоцитоз, тромбоцитопения — Часто

Боль в лимфатическом узле, лимфаденопатия, лейкоцитоз, эозинофилия, моноцитоз, нейтрофилия — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Инфузионные реакции, гиперчувствительность — Часто

Эндокринные нарушения

Гипертиреоз, гипотиреоз — Очень часто

Тиреоидит — Часто

Гиперпролактинемия, надпочечниковая недостаточность — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия, снижение аппетита — Часто

Гипоальбуминемия, сахарный диабет 1 типа — Нечасто

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, периферическая нейропатия — Часто

Нарушение памяти, внутримозговое кровоизлияние, головокружение — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Увеит — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Часто

Сердцебиение, фибрилляция предсердий, блокада левой ножки пучка Гиса, кардиомиопатия, синусовая тахикардия — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Гипертензия — Часто

Гиперемия — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Пневмонит, одышка — Часто

Отёк ротоглотки, кашель — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея, тошнота, рвота, боль в животе, колит, запор — Часто

Гастрит, полип толстой кишки, сухость во рту — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит, печёночная недостаточность — Нечасто

Повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови — Часто

Повышение уровня печёночных ферментов, повышение уровня трансаминаз, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, зуд — Часто

Гипергидроз, кожная гиперпигментация, витилиго, эритема, дерматит — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Артралгия, миозит, скелетно-мышечная боль — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нефрит, протеинурия, лейкоцитурия — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Очень часто

Астения, повышение температуры тела, отёк — Часто

Озноб, гриппоподобное заболевание, недомогание — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня амилазы, повышение уровня тиреотропного гормона в крови, понижение уровня тиреотропного гормона в крови, повышение уровня креатинина крови, повышение уровня мочевины в крови, снижение веса — Часто

Повышение международного нормализованного отношения, укорочение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Клинические данные о передозировке пролголимабом отсутствуют.

Лечение. В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Системные глюкокортикостероиды и иммунодепрессанты

Следует избегать применения системных глюкокортикостероидов или иммунодепрессантов до начала терапии пролголимабом, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность препарата. Тем не менее, системные глюкокортикостероиды или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения пролголимабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия пролголимаба с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку пролголимаб выводится из кровообращения за счёт катаболизма, метаболических лекарственных взаимодействий не ожидается.

Прослеживаемость. В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует регистрировать наименование и серию введённого препарата в медицинской документации.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции. Ввиду своего механизма действия пролголимаб может способствовать развитию иммуноопосредованных нежелательных реакций, в том числе тяжёлых и с последующим летальным исходом. Нежелательные реакции могут развиться в любое время в ходе терапии или после её отмены и могут затрагивать более одной системы органов одновременно. При подозрении на иммуноопосредованную реакцию требуется тщательная оценка состояния пациента для подтверждения иммунного генеза и исключения других причин. В зависимости от степени тяжести терапию следует приостановить или отменить и назначить глюкокортикостероиды. Отмену кортикостероидов по достижении улучшения (снижения степени тяжести до 1 и менее) производят с постепенным снижением дозы в течение не менее 1 месяца. Не следует возобновлять введение препарата в период получения пациентом кортикостероидов или иных иммунодепрессантов в дозах, подавляющих иммунитет.

Иммуноопосредованный пневмонит. Необходимо активное наблюдение за признаками и симптомами пневмонита (очаговые затемнения по типу «матового стекла», одышка, гипоксия) с исключением инфекционной этиологии. При пневмоните 2 степени тяжести и выше назначают глюкокортикостероиды (начальная доза 1–2 мг/кг/сутки преднизона или эквивалента). Препарат временно отменяют при пневмоните 2 степени и полностью отменяют при 3 или 4 степени тяжести либо рецидиве пневмонита 2 степени.

Иммуноопосредованный колит. Необходимо наблюдение за признаками и симптомами колита. При колите 2 степени и выше назначают глюкокортикостероиды; препарат временно отменяют при 2 или 3 степени и полностью отменяют при 4 степени тяжести.

Иммуноопосредованный гепатит. Необходимо наблюдение за динамикой функциональных печёночных проб и симптомами гепатита с исключением других причин. При гепатите 2 степени и выше назначают глюкокортикостероиды; препарат временно или полностью отменяют в зависимости от уровня повышения активности ферментов печени.

Иммуноопосредованный нефрит. Необходимо наблюдение за изменением функции почек. При нефрите 2 степени и выше назначают глюкокортикостероиды; препарат временно отменяют при 2 степени и полностью отменяют при 3 или 4 степени тяжести.

Иммуноопосредованные эндокринопатии. Сообщалось о случаях недостаточности функции надпочечников, гипофизита, сахарного диабета 1 типа (включая диабетический кетоацидоз) и нарушений со стороны щитовидной железы (гипертиреоз, гипотиреоз, тиреоидит). Требуется регулярный контроль функции гипофиза, надпочечников, щитовидной железы и уровня глюкозы. Лечение проводят посредством заместительной гормональной терапии, инсулина (при сахарном диабете), симптоматической терапии и/или глюкокортикостероидов, с временной или полной отменой препарата в зависимости от тяжести.

Иммуноопосредованные кожные реакции. Отмечались тяжёлые формы сыпи и зуда. Применение препарата приостанавливают при кожных реакциях 3 степени до разрешения до 1 степени и отменяют без восстановления при 4 степени тяжести.

Инфузионные реакции. При инфузионной реакции 3 или 4 степени тяжести необходимо прервать инфузию и полностью прекратить применение препарата. У пациентов с лёгкой или умеренной степенью тяжести возможно продолжение применения под тщательным наблюдением при проведении премедикации.

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции. Возможно развитие увеита, артрита, миозита, миокардита, панкреатита, синдрома Гийена–Барре, миастенического синдрома, гемолитической анемии, саркоидоза, энцефалита, миелита, васкулита, склерозирующего холангита, гастрита, неинфекционного цистита и гипопаратироидизма. При подтверждении миокардита 3 или 4 степени тяжести, энцефалита или синдрома Гийена–Барре 2 степени терапия отменяется без последующего возобновления.

Пролголимаб оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости после введения препарата.