Нулоджикс® (Nulojix®)

Пористая масса или порошок белого или почти белого цвета.

Описание восстановленного раствора (25 мг/мл)

Прозрачный или опалесцирующий, бесцветного или светло-желтого цвета раствор.

Белатацепт представляет собой растворимый белок, состоящий из модифицированного внеклеточного домена антигена-4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), в котором была произведена замена двух аминокислот (лейцина в 104 позиции на глутаминовую кислоту, аланина в 29 позиции - на тирозин), связанного с частью Fc фрагмента иммуноглобулина G1 (IgG 1) человека. Белатацепт является рекомбинатным белком, получаемым с использованием методов генной инженерии на выделенной культуре клеток млекопитающих. Белатацепт селективно модулирует ключевой ко-стимулирующий сигнал, необходимый для полной активации Т-лимфоцитов. Активированные Т-лимфоциты являются основными медиаторами иммунологического ответа отторжения трансплантированного органа. Для полной активации Т-лимфоцитов требуется 2 сигнала от антигенпрезентирующих клеток: первый - через распознавание специфического антигена рецепторами Т-клеток (сигнал 1); второй (неспецифический) ко- стимулирующий сигнал за счет связывания молекул CD80 и CD86, экспрессированных на поверхностной мембране с рецепторами CD28, экспрессированными на мембране Т- лимфоцитов. Белатацепт специфически блокирует взаимодействие CD 28 с CD80 и CD86, селективно ингибируя ключевой ко-стимулирующий сигнал, необходимый для активации Т-лимфоцитов. В результате модификации фрагмента CTLA-4, белатацепт более активно связывается с молекулами CD80 и CD86, чем исходная форма CTLA4-IgGl. Это позволяет добиться уровня иммуносупрессии, необходимого для подавления реакции отторжения трансплантата и предупреждения его дисфункции.

В исследованиях in vitro белатацепт ингибировал пролиферацию Т-лимфоцитов и снижал продукцию цитокинов (интерлейкина-2, интерферона-γ, интерлейкина-4 и ФНО-альфа). Ингибирование ответа Т-лимфоцитов на аллогенный антиген является важнейшим фактором предотвращения отторжения трансплантата. В доклинических исследованиях по пересадке почки у приматов белатацепт в виде монотерапии или в комбинации со стандартной терапией значительно увеличивал время жизни трансплантата по сравнению с плацебо, уменьшая выработку антител против антигенов донорского органа.

Фармакокинетика белатацепта у здоровых добровольцев и у пациентов с 1 пересаженной почкой была сопоставима. При однократной внутривенной инфузии здоровым добровольцам наблюдалось пропорциональное увеличение значений Сmах и AUC (площадь под кривой "концентрация-время") в интервале доз от 1 мг/кг до 20 мг/кг. Концентрация в сыворотке крови достигает равновесного состояния на 8-ой неделе при назначении в раннем посттрансплантационном периоде и остается стабильной при постоянной терапии в течение 6 месяцев. При определении через 1, 4 и 6 месяцев после трансплантации средние значения минимальной концентрации составили 22.7 (11.1 - 45.2) мкг/мл, 7.6 (2.1 - 18.0) мкг/мл и 4.0 (1.5 - 6.6) мкг/мл, соответственно.

Фармакокинетика белатацепта не изменялась при его применении в течение 1 года после трансплантации почки. Минимальные концентрации белатацепта поддерживались в течение 5 лет после трансплантации на фоне рекомендуемого режима терапии белатацептом.

Системная кумуляция белатацепта в организме была минимальной при продолжительном повторном введении препарата в дозе 5-10 мг/кг с интервалами в 1 месяц.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

Было выявлено, что более высокий клиренс белатацепта наблюдается у пациентов с повышенной массой тела.

Возраст, пол, раса, функция почек (оценка по значению гломерулярной фильтрации), функция печени (оценка по концентрации альбуминов), сахарный диабет и проведение - сеансов диализа не влияют на клиренс белатацепта.

Белатацепт в комбинации с глюкокортикостероидами и микофенолата мофетилом применяется для профилактики отторжения трансплантата почки у взрослых. Перед началом данной терапии рекомендуется назначение антагониста рецепторов интерлейкина-2 (IL-2) (базиликсимаб).

- Гиперчувствительность к белатацепту и/или любому из вспомогательных компонентов препарата.

- Серонегативный или неустановленный серологический статус в отношении вируса Эпштейна-Барр.

- Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

- Период лактации.

Белатацепт следует с осторожностью применять у пациентов с хроническими рецидивирующими инфекциями; состояниями, предрасполагающими к инфекциям (сахарный диабет). Введение белатацепта следует прекратить в случае развития инфекционного заболевания.

Не существует достаточных сведений о применении белатацепта у беременных женщин. Препарат Нулоджикс может применяться при беременности, только если потенциальная польза применения у матери превышает потенциальный риск для плода.

Белатацепт вводят в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут. Режим дозирования приведен в таблице (с учетом массы тела пациента) и не должен изменяться в течение терапии, если колебания массы тела пациента не превышают 10%:

• Масса пациента (в кг) X дозу белатацепта (в мг/кг) (5 или 10 мг/кг) = общая доза белатацепта (в мг);
• Объем концентрата (мл) = доза белатацепта (в мг) / 25;

Из сосуда с подходящим инфузионным раствором (50 - 250 мл) отбирают объем равный объему добавляемого концентрата. Затем в оставшийся раствор, используя тот же бессиликоновый шприц что и для восстановления лиофилизата, медленно добавляют концентрат, затем осторожно, круговыми движениями, перемешивают раствор.

Готовый раствор используют для внутривенного введения пациенту в асептических условиях. Инфузию проводят немедленно или в течение 24 ч после растворения лиофилизата. Готовый раствор должен храниться в холодильнике при температуре от 2°С до 8°С защищенным от света (при хранении' общее время нахождения раствора при комнатной температуре и на свету не должно превышать 4 ч).

Непосредственно перед введением препарата его следует осмотреть, чтобы убедиться в том, что цвет раствора не изменился, и в нем нет посторонних частиц.

Если перед введением в растворе наблюдаются посторонние частицы или изменение цвета, раствор необходимо вылить.

Ниже перечислены нежелательные лекарственные реакции (НЛР) при применении белатацепта в клинических исследованиях. НЛР представлены по органам и системам и частоте: очень частые (≥10%); частые (≥1% и <10%); нечастые (≥0.1% и,<1%); редкие (≥0.01%и<0.1%).

Белатацепт вводится в виде внутривенной инфузии под медицинским наблюдением. Дозы до 20 мг/кг не вызывали явных токсических эффектов. При передозировке рекомендуется наблюдение врача и, при необходимости, симптоматическое лечение.

Случаев передозировки не зарегистрировано.

Белатацепт представляет собой рекомбинатный белок, который не метаболизируется с помощью ферментных систем цитохрома Р450 и уридиндифосфат- глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГУТ), в связи с чем не предполагается наличия у него способности вызывать ингибирование или индукцию этих ферментов. Кроме того, при изменении активности изоферментов системы цитохрома Р450 или УДФ-ГУТ в результате приема сопутствующих препаратов, не ожидается влияния на метаболизм и выведение белатацепта.

При введении дозы микофенолата мофетила продолжительность жизни микофенольной кислоты (активного метаболита микофенолата мофетила) приблизительно на 40% выше при совместном назначении с белатацептом, чем при совместном применении с циклоспорином, поскольку белатацепт не препятствует гепатоэнтеральной рециркуляции микофенольной кислоты. Клиническая значимость увеличения продолжительности жизни микофенольной кислоты неизвестна.

Посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство

При назначении белатацепта повышается риск развития посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания (в первую очередь с вовлечением ЦНС). Следует уделять особое внимание пациентам с впервые выявленными симптомами неврологических и когнитивных расстройств и изменениями поведения, а также при ухудшении уже имевшейся подобной симптоматики.

В клинических исследованиях применение препарата у пациентов серонегативных по вирусу Эпштейна-Барр приводило к значительно более высокой частоте возникновения посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания по сравнению с серопозитивными пациентами. Ввиду этого, перед назначением препарата следует определить серологический статус пациента по этому вирусу. Противопоказано применение препарата у пациентов с серонегативным или неустановленным серологический статусом.

Другими факторами риска развития посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания являются цитомегаловирусная инфекция и применение антилимфоцитарных лекарственных препаратов в случае развития реакции острого отторжения трансплантата. Следует соблюдать осторожность при применении этих препаратов. Рекомендуется проводить профилактику цитомегаловирусной инфекции как минимум в течение 3-х месяцев после операции трасплантации почки.

Инфекции

Использование иммунодепрессантов, включая белатацепт, может повысить чувствительность к бактериальным, вирусным, грибковым и протозойным инфекциям, включая оппортунистические, туберкулез, герпес, которые могут приводить к серьезным, в том числе фатальным последствиям. Профилактику цитомегаловирусной инфекции рекомендуется проводить в течение не менее 3-х месяцев после транстплантации, особенно у пациентов группы риска. Профилактику пневмоцистной пневмонии рекомендуется проводить в течение не менее 6 месяцев после трансплантации. Перед назначением белатацепта необходимо проводить кожную туберкулиновую пробу для выявления наличия туберкулезной инфекции: При наличии положительной реакции, перед назначением препарата необходимо провести стандартную противотуберкулезную терапию.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) - редкая, оппортунистическая инфекция ЦНС, вызываемая JC полиомавирусом. ПМЛ, обычно диагностируется при помощи сканирования мозга методами магнитно-резонансной или компьютерной томографии, а также исследованиями- спинномозговой жидкости на наличие ДНК JC полиомавируса методом полимеразной цепной реакции. В случае подозрения на ПМЛ и при невозможности подтверждения диагноза стандартными методами может применяться биопсия мозга. Следует уделять особое внимание пациентам с впервые выявленными симптомами неврологических и когнитивных расстройств, а также пациентам с изменениями поведения и когнитивными расстройствами. При выявлении ПМЛ у пациента следует рассмотреть возможность уменьшения дозы иммуносупрессорной терапии или ее отмены, учитывая риск отторжения пересаженной почки.

Нефропатия, вызванная вирусом полиомы

Ввиду повышенного риска развития нефропатии, вызываемой полиомавирусом, необходим мониторинг для выявления риска развития данного заболевания у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. При выявлении признаков вирусной нефропатии следует рассмотреть возможность уменьшения иммуносупрессорной терапии в соответствии с рекомендациями по применению микофенолата - мофетила. Режим - дозирования препарата Нулоджикс изменять нежелательно, так как уменьшение его доз и изменение режима дозирования в клинических исследованиях не изучено.

Опухоли

В связи с повышением риска развития злокачественных новообразований, включая рак кожи, при применении иммунодепрессантов пациентам следует предохранять кожу от воздействия ультрафиолетового излучения.

Аллергические реакции

Аллергические реакции на введение препарата наблюдались у 5% пациентов, получающих белатацепт в течение 3-х лет. При возникновении серьезной аллергической реакции или анафилаксии применение препарата должно быть прекращено.

Вакцинация

Во время лечения белатацептом и в течение 3 месяцев после его отмены не должна проводиться вакцинация живыми вакцинами. Лекарства, влияющие на иммунную систему, включая белатацепт, могут уменьшать эффективность вакцинации.

По 275 мг активного вещества в стеклянный флакон тип I, укупоренный бутилрезиновой пробкой и алюминиевым колпачком с защитной пластиковой крышкой.

1 или 2 комплекта (флакон с препаратом и шприц бессиликоновый) помещают в коробку картонную.

При температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте!