Белатацепт (Belatacept)

Белатацепт представляет собой растворимый белок, состоящий из модифицированного внеклеточного домена антигена-4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), в котором произведена замена двух аминокислот (лейцина в 104 позиции на глутаминовую кислоту, аланина в 29 позиции — на тирозин), связанного с частью Fc-фрагмента иммуноглобулина G1 (IgG1) человека. Белатацепт является рекомбинантным белком, получаемым с использованием методов генной инженерии на выделенной культуре клеток млекопитающих. Белатацепт селективно модулирует ключевой ко-стимулирующий сигнал, необходимый для полной активации Т-лимфоцитов. Активированные Т-лимфоциты являются основными медиаторами иммунологического ответа отторжения трансплантированного органа. Для полной активации Т-лимфоцитов требуется 2 сигнала от антигенпрезентирующих клеток: первый — через распознавание специфического антигена рецепторами Т-клеток (сигнал 1); второй (неспецифический) ко-стимулирующий сигнал — за счёт связывания молекул CD80 и CD86, экспрессированных на поверхностной мембране, с рецепторами CD28, экспрессированными на мембране Т-лимфоцитов. Белатацепт специфически блокирует взаимодействие CD28 с CD80 и CD86, селективно ингибируя ключевой ко-стимулирующий сигнал, необходимый для активации Т-лимфоцитов. В результате модификации фрагмента CTLA-4 белатацепт более активно связывается с молекулами CD80 и CD86, чем исходная форма CTLA4-IgG1. Это позволяет добиться уровня иммуносупрессии, необходимого для подавления реакции отторжения трансплантата и предупреждения его дисфункции. В исследованиях in vitro белатацепт ингибировал пролиферацию Т-лимфоцитов и снижал продукцию цитокинов (интерлейкина-2, интерферона-γ, интерлейкина-4 и ФНО-альфа). Ингибирование ответа Т-лимфоцитов на аллогенный антиген является важнейшим фактором предотвращения отторжения трансплантата. В доклинических исследованиях по пересадке почки у приматов белатацепт в виде монотерапии или в комбинации со стандартной терапией значительно увеличивал время жизни трансплантата по сравнению с плацебо, уменьшая выработку антител против антигенов донорского органа.

Всасывание. Белатацепт вводится в виде внутривенной инфузии, в связи с чем стадия всасывания отсутствует.

Распределение. Кажущийся объём распределения (Vss) составляет 0,09–0,12 л/кг в зависимости от группы пациентов. Фармакокинетика белатацепта у здоровых добровольцев и у пациентов с пересаженной почкой сопоставима. При однократной внутривенной инфузии здоровым добровольцам наблюдалось пропорциональное увеличение значений Cmax и AUC в интервале доз от 1 мг/кг до 20 мг/кг. Концентрация в сыворотке крови достигает равновесного состояния на 8-ой неделе при назначении в раннем посттрансплантационном периоде и остаётся стабильной при постоянной терапии в течение 6 месяцев. При определении через 1, 4 и 6 месяцев после трансплантации средние значения минимальной концентрации составили 22,7 (11,1–45,2) мкг/мл, 7,6 (2,1–18,0) мкг/мл и 4,0 (1,5–6,6) мкг/мл, соответственно.

Фармакокинетика белатацепта не изменялась при его применении в течение 1 года после трансплантации почки. Минимальные концентрации белатацепта поддерживались в течение 5 лет после трансплантации на фоне рекомендуемого режима терапии. Системная кумуляция белатацепта в организме была минимальной при продолжительном повторном введении препарата в дозе 5–10 мг/кг с интервалами в 1 месяц.

Биотрансформация. Белатацепт представляет собой рекомбинантный белок, который не метаболизируется с помощью ферментных систем цитохрома Р450 и уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГУТ).

Элиминация. Период полувыведения (t1/2) составляет 8,2–9,8 дня в зависимости от группы пациентов и режима введения. Системный клиренс (CL) составляет 0,39–0,51 мл/ч/кг.

Фармакокинетические параметры белатацепта:

Особые группы. Более высокий клиренс белатацепта наблюдается у пациентов с повышенной массой тела. Возраст, пол, раса, функция почек (оценка по значению гломерулярной фильтрации), функция печени (оценка по концентрации альбуминов), сахарный диабет и проведение сеансов диализа не влияют на клиренс белатацепта.

• Профилактика отторжения трансплантата почки у взрослых, в комбинации с глюкокортикостероидами и микофенолата мофетилом (перед началом терапии рекомендуется назначение антагониста рецепторов интерлейкина-2 — базиликсимаба) (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к белатацепту.
• Серонегативный или неустановленный серологический статус в отношении вируса Эпштейна-Барр.
• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).
• Период лактации.

• Хронические рецидивирующие инфекции.
• Состояния, предрасполагающие к инфекциям (сахарный диабет).

Введение белатацепта следует прекратить в случае развития инфекционного заболевания.

Беременность. Не существует достаточных сведений о применении белатацепта у беременных женщин. Препарат может применяться при беременности только в том случае, если потенциальная польза применения у матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Нет данных о том, проникает ли белатацепт в грудное молоко. В связи с этим кормить грудью при применении препарата не следует.

В источниках данные о влиянии белатацепта на фертильность не представлены.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (взрослые): Белатацепт вводят в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут. Режим дозирования (с учётом массы тела пациента) не должен изменяться в течение терапии, если колебания массы тела пациента не превышают 10%:

При лечении белатацептом премедикация не требуется.

Расчёт дозы: масса пациента (кг) × доза белатацепта (мг/кг) = общая доза белатацепта (мг); объём концентрата (мл) = доза белатацепта (мг) / 25.

Раствор белатацепта не должен использоваться с применением оборудования, содержащего силикон. Содержимое одного флакона растворяют в 10,5 мл воды для инъекций, или 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций, или 5% раствора декстрозы для инъекций, используя одноразовый бессиликоновый шприц (размер иглы 18–21), не вскрывая флакона. Растворитель добавляют медленно, направляя струю строго на стенку флакона. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ. Полученный концентрат (25 мг/мл) должен быть бесцветным или бледно-жёлтым; мутный раствор, раствор другого цвета или содержащий инородные частицы использовать нельзя.

Концентрат разбавляют соответствующим инфузионным раствором (0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы, соответствующим растворителю, использованному для восстановления лиофилизата) до получения инъекционного раствора с концентрацией 2–10 мг/мл в объёме 50–250 мл.

Готовый раствор используют для внутривенного введения в асептических условиях. Инфузию проводят немедленно или в течение 24 ч после растворения лиофилизата; готовый раствор должен храниться в холодильнике при температуре от 2°С до 8°С, защищённым от света (общее время нахождения раствора при комнатной температуре и на свету не должно превышать 4 ч). Приготовленный раствор вводят в течение 30 минут через инфузионную систему со стерильным апирогенным фильтром с низкой способностью связывать белки (размер пор 0,2–1,2 мкм). Белатацепт нельзя вводить одновременно с другими препаратами через одну инфузионную систему.

Инфекции и инвазии

Инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, цитомегаловирусная инфекция — Очень частые

Сепсис, гастроэнтерит, простой и опоясывающий герпес, кандидоз (в т.ч. полости рта), грипп, инфекции нижних дыхательных путей, пневмония, ринит, синусит, пиелонефрит, раневые инфекции, полиомавирусные инфекции, онихомикоз, вирусный гастроэнтерит, воспаление подкожной клетчатки, разноцветный лишай, инфекция, вызванная Escherichia coli, локализованные инфекции — Частые

Нефропатия, вызванная полиомавирусом, генитальный герпес, стафилококковые инфекции, цитомегаловирусный колит, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, грибковая инфекция ЦНС — Нечастые

Доброкачественные и злокачественные опухоли (включая кисты и полипы)

Кожные папилломы, плоскоклеточный рак кожи, базальноклеточный рак, лимфоцеле — Частые

Лимфопролиферативные нарушения, вызванные вирусом Эпштейна-Барр — Нечастые

Со стороны органов кроветворения

Анемия, лейкопения — Очень частые

Тромбоцитопения, нейтропения, лейкоцитоз, лимфопения, полицитопения — Частые

Моноцитопения — Нечастые

Нарушения со стороны иммунной системы

Снижение концентрации иммуноглобулина G, снижение концентрации иммуноглобулина M — Частые

Нарушения метаболизма и питания

Гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, дислипидемия, гипергликемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия — Очень частые

Гипомагниемия, гиперурикемия, увеличение или снижение массы тела, ацидоз, сахарный диабет, дегидратация — Частые

Психические расстройства

Бессонница, тревожность — Очень частые

Неврологические расстройства

Головная боль — Очень частые

Тремор, парестезия — Частые

Энцефалит, синдром Гийена-Барре — Нечастые

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия — Очень частые

Венозный тромбоз, тахикардия, брадикардия, гематомы, фибрилляция предсердий — Частые

Со стороны органов дыхания

Кашель, диспноэ — Очень частые

Охриплость, боли в ротовой полости и гортани, отёк лёгкого — Частые

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Запор, диарея, тошнота, рвота, абдоминальные боли — Очень частые

Стоматит (в т.ч. афтозный), диспепсия, гастрит — Частые

Желудочно-кишечные расстройства — Нечастые

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печёночных» ферментов, цитолитический гепатит — Частые

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Акне, зуд, алопеция, сыпь, гипергидроз, повышенное ночное потоотделение, повреждения кожи — Частые

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Артралгия, боли в спине, боли в конечностях — Очень частые

Миалгия, мышечно-скелетная боль — Частые

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Повышение концентрации креатинина, протеинурия, дизурия, дисфункция трансплантата почки — Очень частые

Некроз почечных канальцев, хроническая нефропатия трансплантата почки, тромбоз почечной вены, гематурия, протеинурия, гидронефроз, почечная недостаточность, недержание мочи — Частые

Тромбоз почечной артерии — Нечастые

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Боль при введении, боль в месте введения, периферические отёки, лихорадка — Очень частые

Утомляемость, плохое самочувствие, боли в груди, расхождение краёв раны, тромбоз артериовенозной фистулы — Частые

Классификация частот: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100 и <1/10); нечастые (≥1/1000 и <1/100); редкие (≥1/10000 и <1/1000).

Симптомы. Дозы белатацепта до 20 мг/кг не вызывали явных токсических эффектов. Случаев передозировки не зарегистрировано.

Лечение. Белатацепт вводится в виде внутривенной инфузии под медицинским наблюдением. При передозировке рекомендуется наблюдение врача и, при необходимости, симптоматическое лечение.

Микофенолата мофетил

При введении дозы микофенолата мофетила продолжительность жизни микофенольной кислоты (активного метаболита микофенолата мофетила) приблизительно на 40% выше при совместном назначении с белатацептом, чем при совместном применении с циклоспорином, поскольку белатацепт не препятствует гепатоэнтеральной рециркуляции микофенольной кислоты. Клиническая значимость увеличения продолжительности жизни микофенольной кислоты неизвестна.

Живые вакцины

Иммуносупрессивная терапия снижает эффект вакцинации.

Ферментные системы цитохрома Р450 и УДФ-ГУТ

Белатацепт представляет собой рекомбинантный белок, который не метаболизируется с помощью ферментных систем цитохрома Р450 и уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГУТ), в связи с чем не предполагается наличия у него способности вызывать ингибирование или индукцию этих ферментов. Кроме того, при изменении активности изоферментов системы цитохрома Р450 или УДФ-ГУТ в результате приёма сопутствующих препаратов не ожидается влияния на метаболизм и выведение белатацепта.

Посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство. При назначении белатацепта повышается риск развития посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания (в первую очередь с вовлечением ЦНС). Следует уделять особое внимание пациентам с впервые выявленными симптомами неврологических и когнитивных расстройств и изменениями поведения, а также при ухудшении уже имевшейся подобной симптоматики. В клинических исследованиях применение препарата у пациентов, серонегативных по вирусу Эпштейна-Барр, приводило к значительно более высокой частоте возникновения посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания по сравнению с серопозитивными пациентами. Перед назначением препарата следует определить серологический статус пациента по этому вирусу; применение препарата у пациентов с серонегативным или неустановленным серологическим статусом противопоказано. Другими факторами риска развития посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания являются цитомегаловирусная инфекция и применение антилимфоцитарных лекарственных препаратов в случае развития реакции острого отторжения трансплантата. Рекомендуется проводить профилактику цитомегаловирусной инфекции как минимум в течение 3-х месяцев после операции трансплантации почки.

Инфекции. Использование иммунодепрессантов, включая белатацепт, может повысить чувствительность к бактериальным, вирусным, грибковым и протозойным инфекциям, включая оппортунистические, туберкулёз, герпес, которые могут приводить к серьёзным, в том числе фатальным последствиям. Профилактику цитомегаловирусной инфекции рекомендуется проводить в течение не менее 3-х месяцев после трансплантации, особенно у пациентов группы риска. Профилактику пневмоцистной пневмонии рекомендуется проводить в течение не менее 6 месяцев после трансплантации. Перед назначением белатацепта необходимо проводить кожную туберкулиновую пробу для выявления наличия туберкулёзной инфекции; при наличии положительной реакции перед назначением препарата необходимо провести стандартную противотуберкулёзную терапию.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — редкая оппортунистическая инфекция ЦНС, вызываемая JC полиомавирусом. ПМЛ обычно диагностируется при помощи сканирования мозга методами магнитно-резонансной или компьютерной томографии, а также исследованиями спинномозговой жидкости на наличие ДНК JC полиомавируса методом полимеразной цепной реакции. В случае подозрения на ПМЛ и при невозможности подтверждения диагноза стандартными методами может применяться биопсия мозга. Следует уделять особое внимание пациентам с впервые выявленными симптомами неврологических и когнитивных расстройств, а также пациентам с изменениями поведения и когнитивными расстройствами. При выявлении ПМЛ у пациента следует рассмотреть возможность уменьшения дозы иммуносупрессорной терапии или её отмены, учитывая риск отторжения пересаженной почки.

Нефропатия, вызванная вирусом полиомы. Ввиду повышенного риска развития нефропатии, вызываемой полиомавирусом, необходим мониторинг для выявления риска развития данного заболевания у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. При выявлении признаков вирусной нефропатии следует рассмотреть возможность уменьшения иммуносупрессорной терапии в соответствии с рекомендациями по применению микофенолата мофетила. Режим дозирования белатацепта изменять нежелательно, так как уменьшение его доз и изменение режима дозирования в клинических исследованиях не изучено.

Опухоли. В связи с повышением риска развития злокачественных новообразований, включая рак кожи, при применении иммунодепрессантов пациентам следует предохранять кожу от воздействия ультрафиолетового излучения.

Аллергические реакции. Аллергические реакции на введение препарата наблюдались у 5% пациентов, получающих белатацепт в течение 3-х лет. При возникновении серьёзной аллергической реакции или анафилаксии применение препарата должно быть прекращено.

Вакцинация. Во время лечения белатацептом и в течение 3 месяцев после его отмены не должна проводиться вакцинация живыми вакцинами. Лекарства, влияющие на иммунную систему, включая белатацепт, могут уменьшать эффективность вакцинации.

Влияние белатацепта на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не установлено. Пациент должен быть проинформирован о том, что при развитии недомогания и слабости в период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.