Нивокад® (Nivocad)

БИОКАД АО, Россия, Раствор для инфузий

Прозрачная или опалесцирующая от бесцветного до светло-желтого или светлокоричневого цвета жидкость.

Беременность

Детский возраст до 12 лет

Кормление грудью

Заболевания печени

Заболевания почек

Управление транспортом

Информация о препарате Инструкции и формуляры

Общая информация

Устаревшее наименование

Нет данных

Владелец

ПК-137 ООО

Номер регистрационного удостоверения РФ

ЛП-№(015719)-(РГ-RU)

Действующее вещество (МНН)

Ниволумаб

Лекарственная форма ГРЛС

Раствор для инфузий

Форма выпуска / дозировка

Раствор Внутривенный

Состав

Действующее вещество: ниволумаб*.

1 мл раствора для инфузий содержит 10 мг ниволумаба.

Каждый флакон 4 мл содержит 40 мг ниволумаба.

Каждый флакон 10 мл содержит 100 мг ниволумаба.

* Ниволумаб является полностью человеческим моноклональным антителом (IgG4) к PD-1 (рецептор запрограммированной гибели), полученным из клеток яичника китайского хомячка с помощью технологии рекомбинантной ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Перечень вспомогательных веществ

Трегалозы дигидрат

Натрия ацетата тригидрат

Полоксамер 188

Уксусная кислота ледяная (для коррекции pH)

Вода для инъекций.

Описание препарата

Прозрачная или опалесцирующая от бесцветного до светло-желтого или светлокоричневого цвета жидкость.

Фармако-терапевтическая группа

Противоопухолевые средства; моноклональные антитела и их конъюгаты с лекарственными средствами; ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной гибели клеток I / его лиганд)

Входит в перечень

ЖНВЛП

Характеристика

Препарат Нивокад® является биоаналогом (биоподобным лекарственным препаратом).

Коды и индексы

АТХ код

Коды

Ветви

L01FF01Ниволумаб

МКБ-10 код

Нет данных

DrugBank ID

Нет данных

Фармакологическое действие

Механизм действия

Нет данных

Иммунологические свойства

Нет данных

Фармакодинамика

Ниволумаб является человеческим моноклональным антителом, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой гибели (PD-1) и его лигандами (PD- L1 и PD-L2). Ниволумаб представляет собой иммуноглобулин G4 (IgG4), его приблизительная молекулярная масса составляет 146 кДа.

PD-1 рецептор является негативным регулятором активности Т-клеток. Связывание PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые способны экспрессироваться клетками опухолей или иными клетками микроокружения опухолей, приводит к ингибированию пролиферации Т - клеток и секреции цитокинов. Ниволумаб препятствует связыванию PD-1 с лигандами PD- L1 и PD-L2, таким образом предотвращая ингибирование активированных Т-лимфоцитов, что ведет к потенцированию иммунного ответа организма. В исследованиях на мышиных моделях блокирование активности PD-1 приводило к уменьшению роста опухоли.

Комбинация ниволумаба (анти-PD-1) и ипилимумаба (анти-СTLА-4) приводит к усилению активации T-клеток, которая оказалась выше, чем эффект каждого из антител в отдельности, это повышает противоопухолевый ответ при меланоме и почечно-клеточном раке. На сингенных моделях опухоли у мышей двойная блокада PD-1 и CTLA-4 оказала синергическую противоопухолевую активность.

Фармакокинетика

Распределение

Средний объем распределения в равновесном состоянии - 6,6 л (коэффициент вариабельности - 24,4 %); средний период полувыведения (T1/2) составил 25 дней (коэффициент вариабельности - 55,4 %). При применении в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели концентрация ниволумаба в равновесном состоянии достигалась к 12-й неделе применения, коэффициент системного накопления приблизительно был равен 4.

Элиминация

Клиренс ниволумаба снижается со временем со средним максимальным снижением (до 26 % от базового значения (32,5 %)), приводящим к установлению среднего системного клиренса 7,91 мл/ч (коэффициент вариабельности - 46 %) у пациентов с метастатическими опухолями. Снижение значений клиренса не считается клинически значимым. Клиренс ниволумаба не снижается со временем у пациентов с полностью резецированной меланомой, т.к. средний популяционный клиренс на 24 % ниже у таких пациентов в сравнении с клиренсом в равновесном состоянии у пациентов с метастатической меланомой.

Клиренс ниволумаба не снижался с течением времени у пациентов с полностью резецированной меланомой, поскольку средний клиренс в этой популяции пациентов на 24 % ниже по сравнению с клиренсом в равновесном состоянии у пациентов с метастатической меланомой.

Клиренс ниволумаба возрастал при увеличении массы тела пациента, однако приведенная методика расчета дозы приводила к равновесным терапевтическим концентрациям препарата в крови пациентов с различной массой тела (от 34 до 162 кг).

Биотрансформация

Метаболизм ниволумаба не описан, однако, ввиду идентичности структуры ниволумаба с человеческим моноклональным антителом IgG4, предполагаемый путь метаболизма препарата соответствует метаболизму эндогенного иммуноглобулина – распад на аминокислоты в каталитическом пути обмена белка.

Линейность (нелинейность)

Фармакокинетика ниволумаба линейна в диапазоне доз от 0,1 до 10 мг/кг. Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

На основании анализа доза/экспозиция клинически значимых различий в безопасности и эффективности между дозами ниволумаба 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели или 3 мг/кг каждые 2 недели не наблюдалось.

Ниволумаб в комбинации с ипилимумабом

При применении ниволумаба в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 3 мг/кг клиренс ниволумаба увеличивался на 29 %, в сравнении с ниволумабом, применяемым при монотерапии, клиренс ипилимумаба увеличивался на 9 %, причем данное повышение не являлось клинически значимым. При применении ниволумаба в дозе 3 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг клиренс ниволумаба увеличивался на 17 %, а клиренс ипилимумаба увеличивался на 18 %, что также не являлось клинически значимым.

При применении в комбинации, в присутствии антител к ниволумабу, клиренс ниволумаба увеличивался на 20 %, а клиренс ипилимумаба увеличивался на 5,7 % в присутствии антител к ипилимумабу. Такие изменения также не были признаны клинически значимыми.

Ниволумаб в комбинации с ипилимумабом и двумя циклами химиотерапии

При применении ниволумаба в дозе 360 мг, каждые 3 недели, в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг, каждые 6 недель, и химиотерапией клиренс ниволумаба уменьшался примерно на 10 %, а клиренс ипилимумаба увеличивался примерно на 22 %, что не являлось клинически значимым.

При применении в комбинации с ипилимумабом и химиотерапией в присутствии антител к ниволумабу клиренс ниволумаба увеличивался примерно на 29 %. Это не оказывало значимого влияния на эффективность и безопасность терапии у пациентов с АЛП (антителами к лекарственным препаратам)/антителами к ниволумабу.

Особые группы пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие зависимости клиренса ниволумаба от возраста пациента, пола, расы, типа опухоли, размера опухоли и наличия нарушений функции печени. Хотя в исследованиях и наблюдалась слабая зависимость клиренса от показаний ЭКГ (электрокардиография), уровня гломерулярной фильтрации, количества сывороточного альбумина и массы тела, эта связь была признана клинически не значимой.

Почечная недостаточность

Фармакокинетические свойства ниволумаба были изучены у пациентов с легкой (клиренс креатинина от 60 до 90 мл/мин/1,73 м²), средней (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин/1,73 м²), тяжелой (клиренс креатинина < 30 мл/мин и ≥ 15 мл/мин /1,73 м²) степенью почечной недостаточности в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин/1,73 м²). Не наблюдалось клинически значимых различий в клиренсе ниволумаба у пациентов с легкой и средней почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек. Клиренс ниволумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью недостаточно изучен.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетические свойства были изучены у пациентов с различными типами опухолей (рак легкого, меланома, рак почки, рак головы и шеи, уротелиальный рак, рак желудка, классическая лимфома Ходжкина) с печеночной недостаточностью легкой (повышение общего билирубина в 1,0-1,5 раза выше ВГН или АСТ не выше ВГН, классификация национального института рака) и средней (повышение общего билирубина более чем в 1,53,0 раза выше ВГН и любое значение АСТ) степени тяжести в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (общий билирубин и АСТ в пределах нормы). Различий в клиренсе ниволумаба между вышеуказанными группами пациентов не обнаружено. Подобные результаты были получены и для пациентов с гепатоцеллюлярным раком. Фармакокинетика препарата не изучалась у пациентов с тяжёлой степенью печеночной недостаточности (повышение уровня общего билирубина более чем в 3,0 раза выше ВГН и любое значение АСТ).

Дети

При монотерапии ниволумабом у подростков 12 лет и старше с массой тела не менее 50 кг ожидается, что воздействие ниволумаба в рекомендуемой дозе будет сопоставимо с воздействием у взрослых пациентов. Подросткам в возрасте 12 лет и старше с массой тела менее 50 кг рекомендован режим дозирования в зависимости от массы тела.

Для ниволумаба в комбинации с ипилимумабом ожидается, что воздействие ниволумаба и ипилимумаба у подростков 12 лет и старше будет сопоставимо с воздействием у взрослых пациентов в рекомендуемой дозе.

Применение

Показания

Препарат Нивокад® показан к применению у взрослых и детей в возрасте от 12 до 18 лет для терапии при следующих заболеваниях:

Меланома

В качестве монотерапии или в комбинации и ипилимумабом для лечения неоперабельной или метастатической меланомы.

В качестве монотерапии в качестве адъювантной терапии с полностью резецированной меланомой стадий IIB, IIC, III или IV.

Препарат Нивокад® показан к применению у взрослых для терапии при следующих заболеваниях:

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)

В качестве монотерапии при местнораспространенном или метастатическом немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) после платиносодержащей химиотерапии.

В комбинации с ипилимумабом и двумя циклами платиносодержащей химиотерапии показан при метастатическом немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) при отсутствии мутаций в генах EGFR (epidermal growth factor receptor - рецептор эпителиального фактора роста) или ALK (anaplastic lymphoma kinase - киназа анапластической лимфомы) у пациентов, ранее не получавших лечения.

В комбинации с ипилимумабом при метастатическом или рецидивирующем немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) при отсутствии мутаций в генах EGFR или ALK у пациентов, ранее не получавших лечения.

Неоадъювантная терапия немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ)

В комбинации с платиносодержащей химиотерапией при неоадъювантном лечении пациентов с операбельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ).

Почечно-клеточный рак (ПКР)

В качестве монотерапии при распространенном почечно-клеточном раке (ПКР) после предшествующей системной терапии.

В комбинации с ипилимумабом при распространенном почечно-клеточном раке (ПКР) у пациентов с промежуточным или плохим прогнозом, ранее не получавших лечения.

В комбинации с кабозантинибом при распространенном почечно-клеточном раке (ПКР) у пациентов, ранее не получавших лечения.

Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ)

В качестве монотерапии при рецидивирующей или рефрактерной классической лимфоме Ходжкина (кЛХ) после предшествующей аутологичной трансплантации стволовых клеток (аутоТСК) и терапии с использованием брентуксимаба ведотина или после 3-х и более линий системной терапии, включающей аутологичную трансплантацию стволовых клеток (аутоТСК).

Рак головы и шеи

В качестве монотерапии при рецидивирующем или метастатическом плоскоклеточном раке головы и шеи после платиносодержащей терапии.

Уротелиальный рак

В качестве монотерапии при местнораспространенном неоперабельном или метастатическом уротелиальном раке после платиносодержащей терапии, а также с прогрессированием в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии.

Адъювантная терапия мышечно-инвазивного уротелиального рака (МИУР)

В качестве монотерапии при адъювантном лечении мышечно-инвазивного уротелиального рака (МИУР) у пациентов с высоким риском рецидива после радикальной резекции и с экспрессией опухолевыми клетками PD-L1 ≥ 1 %.

Гепатоцеллюлярный рак

В комбинации с ипилимумабом при лечении пациентов с гепатоцеллюлярным раком после предшествующей терапии сорафенибом.

Колоректальный рак

В качестве монотерапии при метастатическом колоректальном раке с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) или дефицитом репарации ошибок репликации ДНК (dMMR) после терапии с использованием фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана.

В комбинации с ипилимумабом при метастатическом колоректальном раке с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) или дефицитом репарации ошибок репликации ДНК (dMMR) после терапии с использованием фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана.

Мезотелиома плевры

В комбинации с ипилимумабом показан при неоперабельной злокачественной мезотелиоме плевры у пациентов, ранее не получавших лечения.

Адъювантная терапия рака пищевода или пищеводно-желудочного перехода

В качестве монотерапии показан при адъювантном лечении пациентов с раком пищевода или пищеводно-желудочного перехода с микроскопической резидуальной опухолью после предшествующей неоадъювантной химиолучевой терапии.

Рак желудка или пищеводно-желудочного перехода, или аденокарцинома пищевода

В комбинации с фторпиримидин- и платиносодержащей химиотерапией показан в качестве первой линии терапии у пациентов с HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком желудка, пищеводно-желудочного перехода или аденокарциномой пищевода с экспрессией лиганда рецептора запрограммированной гибели (PD-L1) (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS)) CPS ≥ 5.

Плоскоклеточный рак пищевода

В качестве монотерапии показан при лечении пациентов с неоперабельным, распространенным, рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком пищевода после предшествующей химиотерапии на основе фторпиримидина и платины.

В комбинации с ипилимумабом показан в качестве первой линии терапии у пациентов с неоперабельным, распространенным, рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком пищевода с экспрессией PD-L1 ≥ 1 %.

В комбинации с фторпиримидин- и платиносодержащей химиотерапией показан в качестве первой линии терапии у пациентов с неоперабельным, распространенным, рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком пищевода с экспрессией PD-L1 ≥ 1 %.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ниволумабу или к любому из вспомогательных веществ.
Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

Нет данных

Беременность и лактация

Женщины с детородным потенциалом

Во время лечения и на период как минимум 5 месяцев после последнего введения ниволумаба женщинам детородного возраста рекомендуется применение средств контрацепции.

Беременность

Исследований применения ниволумаба у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность ниволумаба. Иммуноглобулин IgG4 может проникать через плацентарный барьер, поэтому вероятно воздействие препарата на плод. Применение препарата Нивокад® при беременности противопоказано.

Лактация

Исследований касательно проникновения ниволумаба в грудное молоко женщин в период лактации не проводилось. Согласно общим сведениям, попадание антител в грудное молоко возможно, поэтому нельзя исключить риск для новорожденного при применении препарата в период грудного вскармливания. Ввиду потенциальной опасности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, применение препарата Нивокад® в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Нет данных

Инструкция по использованию

Инструкции по приготовлению и введению препарата

Приготовление раствора для инфузий

Приготовление растворов для инфузий должно проводиться в асептических условиях.

Проводят визуальный контроль раствора на наличие механических включений и изменение цвета.

Удаляют защитную пластиковую крышку с флакона. Пробку флакона протирают стерильной ватой, смоченной в спирте.

Переносят необходимый объем препарата (концентрация 10 мг/мл) с помощью стерильного шприца во флакон стерильной инфузионной системы.

Разведение проводят с помощью стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий или стерильного 5 % раствора декстрозы для инфузий:

концентрация разведенного раствора должна быть от 1 до 10 мг/мл;
конечный объем разведенного препарата, предназначенный для введения, не должен превышать 160 мл;
для пациентов с весом менее 40 кг конечный объем разбавленного препарата, предназначенный для введения, не должен превышать 4 мл/кг массы тела.

Для упрощения приготовления раствора для инфузий исходный препарат может быть перенесен непосредственно во флаконы для инфузий, уже содержащие соответствующие количества стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий или стерильного 5 % раствора декстрозы для инфузий.

Приготовленный раствор перемешивают пут ем осторожного переворачивания емкости для инфузий.

Не встряхивать флакон с препаратом!

При хранении в холодильнике перед применением температура препарата во флаконах и/или инфузионных контейнерах для в/в вливаний должна быть доведена до комнатной температуры.

Перед введением необходимо провести визуальный контроль приготовленного раствора препарата на наличие механических включений и изменение цвета. Раствор препарата Нивокад® представляет собой прозрачную или опалесцирующую от бесцветного до светложелтого или светло-коричневого цвета жидкость.

Не смешивать препарат Нивокад® с другими лекарственными препаратами в одном флаконе или системе для инфузий и не вводить его одновременно с другими препаратами для инфузий.

Нельзя вводить препарат при наличии в нем посторонних частиц, а также если раствор стал мутным или его цвет изменился.

Препарат Нивокад® совместим со следующими материалами, используемыми для введения препарата:

Контейнеры для в/в вливаний: полипропилен, стекло.
Инфузионные фильтры с размером пор 0,2-1,2 мкм.

Побочные эффекты

При применении ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом чаще всего были зарегистрированы развитие иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Большинство таких нежелательных реакций, вне зависимости от степени выраженности, купировались при проведении соответствующей терапии или при отмене препарата.

Ниволумаб в качестве монотерапии

Резюме профиля безопасности

В объединенном наборе данных по применению ниволумаба в качестве монотерапии при различных типах опухолей (n = 4646) со сроками наблюдения от 2,3 до 28 месяцев наиболее частыми нежелательными реакциями (≥10 %) были усталость (44 %), скелетно-мышечная боль (28 %), диарея (26 %), сыпь (24 %), кашель (22 %), тошнота (22 %), зуд (19 %), снижение аппетита (17 %), артралгия (17 %), запор (16 %), диспноэ (16 %), боль в животе (15 %), инфекция верхних дыхательных путей (15 %), пирексия (13 %), головная боль (13 %), анемия (13 %), рвота (12 %). Большинство нежелательных реакций были легкими или умеренно выраженными (степень тяжести 1 или 2). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести составила 44 %, из них в 0,3 % была зарегистрирована гибель пациента. При 63-месячном последующем наблюдении за пациентами с НМРЛ новых сигналов безопасности зафиксировано не было.

Адъювантная терапия меланомы

В клиническом исследовании применения ниволумаба в качестве монотерапии в дозе 3 мг/кг терапия была прекращена у 9 % пациентов по причине развития нежелательных реакций, 28 % пациентов пропустили по меньшей мере один прием ниволумаба по причине развития нежелательных реакций. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести были зафиксированы у 25 % пациентов, получавших ниволумаб.

Наиболее частыми нежелательными реакциями 3 и 4 степени тяжести зарегистрированными у 2 % пациентов, были диарея и транзиторное повышение уровня липазы и амилазы.

Серьезные нежелательные реакции были зафиксированы у 18 % пациентов, получавших терапию ниволумабом. Самыми распространенными нежелательными реакциями (у 20 % пациентов, получавших адъювантную терапию меланомы ниволумабом) были усталость, диарея, сыпь, скелетно-мышечные боли, артралгия, нейтропения, зуд, головная боль, тошнота, инфекция верхних дыхательных путей, боль в животе, гипотиреоз. Самыми распространенными иммуноопосредованными нежелательными реакциями были сыпь (16 %), диарея/колит (6 %) и гепатит (3 %).

Табличное резюме нежелательных реакций

Ниже перечислены нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших терапию ниволумабом (n=4646).

Нежелательные реакции систематизированы относительно каждого системно-органного класса MedDRA с использованием следующей классификации частоты встречаемости:

очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100, но <1/10);

нечасто (≥1/1 000, но <1/100);

редко (≥1/10 000, но <1/1 000);

очень редко (<1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 4. Нежелательные реакции ниволумаба в качестве монотерапии

Системно-органный класс	Частота	Нежелательная реакция
Инфекции и инвазии	Очень часто	Инфекция верхних дыхательных путей
	Часто	Пневмония^a, бронхит
	Редко	Асептический менингит
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Редко	Гистиоцитарный некротизирующий лимфаденит (лимфаденит Кикучи)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Лимфопения^b, анемия^b^,ⁱ, лейкопения^b, нейтропения^a^,^b, тромбоцитопения^b
	Нечасто	Эозинофилия
	Частота неизвестна	Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Нарушения со стороны иммунной системы	Часто	Инфузионная реакция, гиперчувствительность (включая анафилактические реакции)
	Нечасто	Саркоидоз
	Частота неизвестна	Отторжение трансплантата солидных органов^f
Эндокринные нарушения	Часто	Гипотиреоз, гипертиреоз, тиреоидит
	Нечасто	Недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, сахарный диабет
	Редко	Диабетический кетоацидоз, гипопаратиреоз
Нарушения метаболизма и питания	Очень часто	Снижение аппетита, гипергликемия^b
	Часто	Обезвоживание, снижение массы тела, гипогликемия^b
	Нечасто	Метаболический ацидоз
	Частота неизвестна	Синдром лизиса опухоли^g
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
	Часто	Периферическая нейропатия, головокружение
	Нечасто	Полинейропатия, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов)
	Редко	Синдром Гийена-Барре, демиелинизация, миастенический синдром, энцефалит^a^,^k
Нарушения со стороны органа зрения	Часто	Нечеткость зрения, сухость глаз
	Нечасто	Увеит
	Частота неизвестна	Синдром Фогта-Коянаги-Харада^f
Нарушения со стороны сердца	Часто	Тахикардия, мерцательная аритмия
Нарушения со стороны сердца	Нечасто	Миокардит^a, заболевания перикарда^h, аритмия (включая желудочковую аритмию)
Нарушения со стороны сосудов	Часто	Гипертензия
Нарушения со стороны сосудов	Редко	Васкулит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто	Одышка^a, кашель
	Часто	Пневмонит^a, плевральный выпот
	Нечасто	Инфильтрация легких
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Диарея, рвота, тошнота, боль в животе, запор
	Часто	Колит^a, стоматит, сухость во рту
	Нечасто	Панкреатит, гастрит
	Редко	Язва двенадцатиперстной кишки
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Нечасто	Гепатит, холестаз
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто	Сыпь^с, зуд
	Часто	Витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция, крапивница
	Нечасто	Псориаз, розацеа, многоформная эритема
	Редко	Токсический эпидермальный некролиз^а,^d, синдром Стивенса-Джонсона^а
	Частота неизвестна	Склеротический лишай^g, другие лишаи
Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани	Очень часто	Скелетно-мышечная боль^е, артралгия
	Часто	Артрит
	Нечасто	Ревматическая полимиалгия
	Редко	Синдром Шегрена, миопатия, миозит (включая полимиозит)^а, рабдомиолиз^а,^d
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Часто	Почечная недостаточность (включая острую почечную недостаточность)^a
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Редко	Тубулоинтерстициальный нефрит, цистит неинфекционный
Общие нарушения и реакции в месте введения	Очень часто	Усталость, повышение температуры тела отек1 (включая периферические отеки)
Общие нарушения и реакции в месте введения	Часто	Боль, боль в груди
Лабораторные и инструментальные данные	Очень часто	Повышение уровней АСТ, гипонатриемия, гипоальбуминемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня креатинина, повышение уровня АЛТ, повышение уровня липазы, гиперкалиемия, повышение уровня амилазы, гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкальциемия
Лабораторные и инструментальные данные	Часто	Повышение общего билирубина, гипернатриемия, гипермагниемия

Частота нежелательных реакций, представленная в таблице, может быть не полностью связана с монотерапией ниволумабом, поскольку может также зависеть от основного заболевания.

^а Случаи летального исхода были зарегистрированы в завершенных или продолжающихся клинических исследованиях.

^b Частота лабораторных терминов отражает долю пациентов, у которых наблюдалось ухудшение лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем. См. «Описание отдельных нежелательных реакций, отклонений лабораторных показателей от нормы» ниже.

^c Сыпь представляет собой собирательный термин, который обозначает макулопапулезную сыпь, эритематозную сыпь, зудящую сыпь, фолликулярную сыпь, макулярную сыпь, морбиллиформную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, везикулярную сыпь, эксфолиативную сыпь, дерматит, акнеформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазиформный дерматит, лекарственную сыпь и пемфигоид.

^d Были зарегистрированы также в исследованиях, не включенных в объединенный набор данных. Частота основана на воздействии препарата в рамках в рамках всего жизненного цикла препарата.

^e Скелетно-мышечная боль представляет собой собирательный термин, который включает боль в спине, боль в костях, боль в грудной клетке, скелетно-мышечный дискомфорт, миалгию, межреберную миалгию, боль в шее, боль в конечностях и боль в позвоночнике.

^f Явление наблюдалось в рамках пострегистрационного применения препарата.

^g Были зарегистрированы в рамках клинических исследований и в условиях пострегистрационного применения.

^hНарушения со стороны перикарда представляет собой собирательный термин, который включает перикардит, перикардиальный выпот, тампонаду сердца и синдром Дресслера.

ⁱ Анемия представляет собой собирательный термин, который включает, среди прочих причин, гемолитическую анемию и аутоиммунную анемию, анемию, снижение уровня гемоглобина, железодефицитную анемию и снижение количества эритроцитов.

^j Включает надпочечниковую недостаточность, острую надпочечниковую недостаточность и вторичную надпочечниковую недостаточность.

^k Включает энцефалит и энцефалит с поражением лимбической системы.

¹ Отек представляет собой собирательный термин, который периферический отек, периферическую припухлость и припухлость.

Ниволумаб в комбинации с ипилимумабом

Резюме профиля безопасности

Меланома

В клинических исследованиях, включавших пациентов с меланомой, получавших терапию ниволумабом в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 3 мг/кг, наиболее частыми (≥10 %) нежелательными реакциями были сыпь (52 %), усталость (46 %), диарея (43 %), зуд (36 %), тошнота (26 %), гипертермия (19 %), снижение аппетита (16 %), гипотиреоз (16 %), колит (15 %), рвота (14 %), боли в животе (13 %), артралгия (13 %), головная боль (11 %), одышка (10 %). В большинстве случаев нежелательные реакции были выражены от легкой до средней степени тяжести (степень 1 и 2).

Гепатоцеллюлярный рак у пациентов, ранее не получавших лечения

В клиническом исследовании, включавшим пациентов с гепатоцеллюлярным раком, получавших терапию ниволумабом в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 3 мг/кг (n = 49), наиболее частыми нежелательными реакциями (≥10 %) были сыпь (47 %), зуд (45 %), диарея (25 %), гипотиреоз (20 %), усталость (20 %), надпочечниковая недостаточность (14 %), снижение аппетита (12 %), недомогание (12 %) и тошнота (10 %).

Большинство нежелательных реакций были от легкой до умеренной степени тяжести (1 или 2 степени).

Почечно-клеточный рак у пациентов, ранее не получавших лечения

В клиническом исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, получавших терапию ниволумабом в дозе 3 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг (n=547), при минимальном периоде наблюдения 17,5 месяцев наиболее частыми нежелательными реакциями (≥10 %) были: усталость (48 %), сыпь (34 %), кожный зуд (28 %), диарея (27 %), тошнота (20 %), гипотиреоз (16 %), скелетно-мышечная боль (15 %), артралгия (14 %), снижение аппетита (14 %), гипертиреоз (14 %), рвота (11 %) и гипертиреоз (11 %). Большинство нежелательных явлений реакции были от легкой до умеренной степени тяжести (степень 1 или 2).

Колоректальный рак у пациентов, ранее получавших терапию с использованием фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана

В клиническом исследовании, включавшем пациентов с колоректальным раком, получавшим терапию ниволумабом в дозе 3 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг (n=119), наиболее частыми нежелательными реакциями (≥10 %) были усталость (21,8 %), диарея (22,7 %), сыпь (19,3 %), повышение трансаминаз (18,5 %), кожный зуд (16,8 %), гипертермия (15,1 %), гипотиреоз (13,4 %), тошнота (13,4 %) и гипертиреоз (10,9 %).

Большинство нежелательных реакций были от легкой до умеренной степени тяжести (степень 1 или 2).

Немелкоклеточный рак легкого

В клинических исследованиях, включавших пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших терапию ниволумабом в дозе 3 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг (n=576) наиболее частыми нежелательными реакциями (≥10 %) были сыпь (28 %), усталость (24 %), диарея (17 %), зуд (14 %), снижение аппетита (13 %), гипотиреоз (13 %) и тошнота (10 %). Большинство нежелательных реакций были от легкой до умеренной степени тяжести (степень 1 или 2). Средняя продолжительность терапии ниволумабом в комбинации с ипилимумабом составила 4,19 месяца (95 % CI (Confidential Interval - Доверительный Интервал) 3,71; 5,09) и 2,63 месяца (95 % CI 2,56; 2,79) для химиотерапии.

Мезотелиома плевры, Плоскоклеточный рак пищевода

В клинических исследованиях, включавших пациентов с мезотелиомой плевры и плоскоклеточным раком пищевода, получавших терапию ниволумабом в дозе 3 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг (n =622) с периодом наблюдения от 13,1 до 22,1 месяцев наиболее частыми нежелательными реакциями (≥10 %) были усталость (32 %), сыпь (31 %), диарея (27 %), тошнота (23 %), снижение аппетита (20 %), мышечно-скелетная боль (20 %), зуд (19 %), гипотиреоз (14 %). Большинство нежелательных реакций были от легкой до умеренной степени тяжести (степень 1 или 2). Число нежелательных реакций 35 степени тяжести составляло 62 % при терапии ниволумабом в комбинации с ипилимумабом и средней продолжительности терапии 3,79 месяца (95 % CI: 3,52; 4,60).

Табличные резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших терапию ниволумабом в комбинации с ипилимумабом при лечении меланомы (n = 448), почечноклеточного рака (n = 547), колоректального рака (n = 119), немелкоклеточного рака легкого (n = 576), представлены в таблице 5 ниже.

Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших терапию ниволумабом в комбинации с ипилимумабом при лечении мезотелиомы плевры (n = 300) и плоскоклеточного рака пищевода (n = 322), представлены в таблице 6 ниже.

очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100, но <1/10);

нечасто (≥1/1 000, но <1/100);

редко (≥1/10 000, но <1/1 000);

очень редко (<1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

В рамках каждой категории частоты встречаемости нежелательные реакции представлены в порядке убывания степени серьёзности.

Таблица 5. Нежелательные реакции, возникающие на фоне терапии ниволумабом, в комбинации с ипилимумабом у пациентов с меланомой, почечно-клеточным раком и немелкоклеточным раком легких

	Ниволумаб 1мг/кг в комбинации с ипилимумабом 3 мг/кг при меланоме *	Ниволумаб 3 мг/кг в комбинации с ипилимумабом 1 мг/кг при почечно-клеточном раке**	Ниволумаб 3 мг/кг в комбинации с ипилимумабом 1 мг/кг при колоректальном раке**	Ниволумаб 3 мг/кг в комбинации с ипилимумабом 1 мг/кг при НМРЛ ***
Инфекции и инвазии
Часто	Пневмония, инфекция верхних дыхательных путей	Пневмония, инфекция верхних дыхательных путей
Нечасто	Бронхит	Бронхит, асептический менингит	Вирусная инфекция верхних дыхательных путей	Пневмония, бронхит, инфекция верхних дыхательных путей
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто	Эозинофилия
Нечасто		Эозинофилия		Эозинофилия
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто	Инфузионные реакции, гиперчувствительность	Инфузионные реакции, гиперчувствительность	Саркоидоз	Инфузионные реакции
Нечасто	Саркоидоз		Гиперчувствительность	Гиперчувствительность
Эндокринные нарушения
Очень часто	Гипотиреоз	Гипотиреоз, гипертиреоз	Гипотиреоз, гипертиреоз	Гипотиреоз
Часто	Недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, гипертиреоз, тиреоидит	Недостаточность функции надпочечников, гипофизит, тиреоидит, сахарный диабет	Недостаточность функции надпочечников, тиреоидит, гипофизит, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, гипопитуитаризм	Недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, гипертиреоз, сахарный диабет
Нечасто	Диабетический кетоацидоз, сахарный диабет	Диабетический кетоацидоз, гипопитуитаризм	Вторичная адренокортикальная недостаточность	Тиреоидит
Нарушения метаболизма и питания
Очень часто	Снижение аппетита	Снижение аппетита		Снижение аппетита
Часто	Обезвоживание	Обезвоживание	Снижение аппетита, обезвоживание	Обезвоживание
Нечасто		Метаболический ацидоз		Гипергликемия
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль
Часто	Периферическая нейропатия, головокружение	Головная боль, периферическая нейропатия, головокружение	Головная боль, периферическая нейропатия, головокружение	Головная боль
Нечасто	Синдром Гийена-Барре, полинейропатия, неврит, паралич малоберцового нерва, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов), энцефалит	Полинейропатия, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов), миастения гравис	Энцефалит, парестезия	Периферическая нейропатия, головокружение, энцефалит, нейропатии (в том числе лицевого и отводящего нерва пареза), миастения гравис
Нарушения со стороны органа зрения
Часто	Увеит, нечеткость зрения	Нечеткость зрения
Нечасто		Увеит	Нечеткость зрения	Увеит, нечеткость зрения
Нарушения со стороны сердца
Часто	Тахикардия	Тахикардия
Нечасто	Аритмия (включая желудочковую аритмию)^а, фибрилляция предсердий, миокардит^а,с	Аритмия (включая желудочковую аритмию), миокардит		Фибрилляция предсердий, миокардит^а
Нарушения со стороны сосудов
Часто	Повышение артериального давления	Повышение артериального давления
Нечасто			Повышение артериального давления	Повышение артериального давления
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто	Одышка
Часто	Пневмонит^а, тромбоэмболия легочной артерии^а, кашель	Пневмонит, одышка, плевральный выпот, кашель	Пневмонит, одышка	Пневмонит^а, одышка, кашель
Нечасто	Плевральный выпот		Кашель	Плевральный выпот
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Колиты ^а, диарея, рвота, тошнота, боль в животе	Диарея, рвота, тошнота	Диарея, тошнота	Диарея, тошнота
Часто	Стоматит, панкреатит, запор, сухость во рту	Колит, стоматит, боль в животе, запор, сухость во рту	Боль в животе, рвота, сухость во рту, диспепсия, колит, запор, стоматит	Колит, рвота, стоматит, боль в животе, запор, сухость во рту, панкреатит
Нечасто	Перфорация кишечника ^а, гастрит, дуоденит	Гастрит	Панкреатит	Гастрит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто	Гепатит	Гепатит	Гепатит	Гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто	Сыпь^b, кожный зуд	Сыпь^b, кожный зуд	Сыпь^b, кожный зуд	Сыпь^b, кожный зуд
Часто	Витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция, крапивница	Сухость кожи, эритема, крапивница	Сухость кожи, алопеция, эритема	Сухость кожи, эритема
Нечасто	Псориаз	Синдром Стивенса-Джонсона, витилиго, эритема многоформная, псориаз	Псориаз	Крапивница, эритема многоформная, витилиго, алопеция
Редко	Токсический эпидермальный некролиз^а,^c синдром Стивенса-Джонсона^c
Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани
Очень часто	Артралгия	Скелетно-мышечная боль^d, артралгия
Часто	Скелетно-мышечная боль^d	Артрит, мышечные спазмы, мышечная слабость	Скелетно-мышечная боль^d, артралгия, скованность суставов	Скелетно-мышечная боль^d, артралгия, артрит
Нечасто	Спондилоартропатия, синдром Шегрена, артрит, миопатия, миозит(включая полимиозит)^а, c, рабдомиолиз^а,^c	Ревматическая полимиалгия, миозит (включая полимиозит), рабдомиолиз	Артрит, некротизирующий миозит	Ревматическая полимиалгия, миозит (включая полимиозит), рабдомиолиз
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто	Почечная недостаточность (включая острую почечную недостаточность)^а	Почечная недостаточность (включая острую почечную недостаточность)	Острая почечная недостаточность	Почечная недостаточность (включая острую почечную недостаточность)^c
Нечасто	Тубулоинтерстициальный нефрит	Тубулоинтерстициальный нефрит		Тубулоинтерстициальный нефрит
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто	Усталость, повышение температуры тела	Усталость, повышение температуры тела	Усталость, повышение температуры тела	Усталость
Часто	Отек (включая периферические отеки), боль	Отек (включая периферические отеки), боль, боль в груди, озноб	Гриппоподобное заболевание, озноб, отек лица, отек, боль	Повышение температуры тела, отеки (включая периферические отеки)
Нечасто	Боль в груди		Боль в груди	Боль в груди
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто	Анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, нейтропения, повышение щелочной фосфатазы, повышение АСТ, повышение АЛТ, повышение общего билирубина, повышение креатинина, повышение общей амилазы, повышение общей липазы, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипергликемия, гипогликемия	Анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, нейтропения, повышение щелочной фосфатазы, повышение АСТ, повышение АЛТ, повышение общего билирубина, повышение уровня креатинина, повышение общей амилазы, повышение общей липазы, гиперкальциемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипергликемия, гипогликемия	Анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, нейтропения, повышение щелочной фосфатазы, повышение АСТ, повышение АЛТ, повышение общего билирубина, повышение креатинина, повышение общей амилазы, повышение общей липазы, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипергликемия, гипогликемия	Анемия, тромбоцитопения, лимфопения, повышение щелочной фосфатазы, повышение АСТ, повышение АЛТ, повышение общего билирубина, повышение креатинина, повышение общей амилазы, повышение общей липазы, гиперкальциемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипермагниемия, гипомагниемия, гипонатриемия
Часто	Гипермагниемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, снижение массы тела	Гипермагниемия, гипернатриемия, снижение массы тела	Гипермагниемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, снижение массы тела	Лейкопения, нейтропения, гипернатриемия, снижение массы тела

* Ниволумаб в комбинации с ипилимумабом в течение первых 4 ведений, затем следует монотерапия ниволумабом при меланоме.

** Ниволумаб в комбинации с ипилимумабом в течение первых 4 доз, затем с последующей монотерапией ниволумабом при почечно-клеточном раке и колоректальном раке.

*** Ниволумаб каждые 2 недели в комбинации с ипилимумабом каждые 6 недель при НМРЛ.

^a - В отчетах завершенных и текущих клинических исследований были зарегистрированы летальные случаи

^b - Включая макулопапулезную сыпь, эритематозную сыпь, зудящую сыпь, везикулярную сыпь, макулярную сыпь, морбиллиформную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, папуло-плоскоклеточную сыпь, везикулярную сыпь, генерализованную сыпь, эксфолиативную сыпь, дерматит, акнеформный дерматит, аллергический дерматит буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазиформный дерматит, лекарственная сыпь.

^c - Сообщается также в исследованиях, не входящих в объединенный набор данных.

Указанная частота основана на экспозиции в масштабе всей клинической программы.

^d - Включая боль в спине, боль в костях, скелетно-мышечную боль в груди, скелетно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, боль в спине.

Общий профиль безопасности ниволумаба, применяемого в дозе 1 мг/кг в сочетании с ипилимумабом в дозе 3 мг/кг для лечения гепатоцеллюлярного рака (n = 49), соответствовал таковому, для разных типов опухолей, при которых проводилась комбинированная терапия ниволумаба с ипилимумабом.

Таблица 6. Нежелательные реакции ниволумаба в комбинации с ипилимумабом при мезотелиоме плевры и плоскоклеточном раке пищевода

Системно-органный класс	Частота	Нежелательная реакция
Инфекции и инвазии	Очень часто	Пневмония
Инфекции и инвазии	Часто	Инфекция верхних дыхательных путей
Нарушения со стороны иммунной системы	Часто	Реакции, связанные с введением, гиперчувствительность
Эндокринные нарушения	Очень часто	Гипотиреоз
Эндокринные нарушения	Часто	Гипертиреоз, надпочечниковая недостаточность, гипофизит, гипопитуитаризм, тиреоидит
Нарушения метаболизма и питания	Очень часто	Снижение аппетита
Нарушения со стороны нервной системы	Нечасто	Энцефалит
Нарушения со стороны органа зрения	Нечасто	Увеит
Нарушения со стороны сердца	Нечасто	Миокардит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто	Пневмонит^а
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Диарея, тошнота, запор
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто	Колит, панкреатит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто	Гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто	Сыпь^b, кожный зуд
Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани	Очень часто	Скелетно-мышечная боль^с
	Часто	Артрит
	Нечасто	Миозит
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Часто	Почечная недостаточность (включая острую травму почек)
Общие нарушения и реакции в месте введения	Очень часто	Усталость, повышение температуры тела
Лабораторные и инструментальные данные	Очень часто	Анемия, тромбоцитопения, лимфопения, повышение щелочной фосфатазы, повышение АСТ, повышение АЛТ, повышение общего билирубина, повышение креатинина, повышение общей амилазы, повышение общей липазы, гипонатриемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипермагниемия, гипомагниемия, гипергликемия
Лабораторные и инструментальные данные	Часто	Лейкопения, нейтропения, гипернатриемия, гипогликемия

^a - В отчетах завершенных и текущих клинических исследований были зарегистрированы летальные случаи.

^c - Включая боль в спине, боль в костях, скелетно-мышечную боль в груди, скелетно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, боль в спине.

Ниволумаб в комбинации с ипилимумабом и химиотерапией

Резюме профиля безопасности

Немелкоклеточный рак легкого

В клиническом исследовании, включавшем пациентом с немелкоклеточным раком легкого, получавшим ниволумаб в дозе 360 мг в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг и двумя циклами химиотерапии (n=358) наиболее частыми нежелательными реакциями (более чем у 10 % пациентов) были: усталость (36 %), тошнота (26 %), сыпь (25 %), диарея (20 %), зуд (18 %), снижение аппетита (16 %), гипотиреоз (15 %) и рвота (13 %). Большинство нежелательных реакций были от легкой до средней степени тяжести (1 или 2 степени). Средняя продолжительность терапии составила 6,1 месяца (95 % CI 4,93, 7,06) для ниволумаба в комбинации с ипилимумабом и 2,4 месяца (95 % CI 2,30, 2,83) для химиотерапии на основе платины.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с ипилимумабом и химиотерапией на основе платины, представлены в таблице 7.

очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100, но <1/10);

нечасто (≥1/1 000, но <1/100);

редко (≥1/10 000, но <1/1 000);

очень редко (<1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 7. Нежелательные реакции ниволумаба в комбинации с ипилимумабом и химиотерапией*

Системно-органный класс	Частота	Нежелательная реакция
Инфекции и инвазии	Часто	Конъюнктивит, пневмония, инфекция дыхательных путей
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Фебрильная нейтропения
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Нечасто	Эозинофилия
Нарушения со стороны иммунной системы	Часто	Реакция, связанная с инфузией, гиперчувствительность
Эндокринные нарушения	Очень часто	Гипотиреоз
	Часто	Гипертиреоз, надпочечниковая недостаточность, гипофизит, тиреоидит
	Нечасто	Гипопитуитаризм, гипопаратиреоз
Нарушения метаболизма и питания	Очень часто	Снижение аппетита
Нарушения метаболизма и питания	Часто	Обезвоживание, гипоальбуминемия, гипофосфатемия
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Периферическая нейропатия, головокружение
Нарушения со стороны нервной системы	Нечасто	Полинейропатия, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов), энцефалит
Нарушения со стороны органа зрения	Часто	Сухость глаз
Нарушения со стороны органа зрения	Нечасто	Нечеткость зрения, эписклерит
Нарушения со стороны сердца	Нечасто	Тахикардия, фибрилляция предсердий, брадикардия
Нарушения со стороны сосудов	Нечасто	Гипертония
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто	Пневмонит, одышка, кашель
	Нечасто	Плевральный выпот
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота, диарея, рвота
	Часто	Запор, стоматит, боли в животе, колит, сухость во рту, панкреатит
	Нечасто	Гастрит, перфорация кишечника, дуоденит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто	Гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто	Сыпь^а, зуд
	Часто	Алопеция, сухость кожи, эритема, крапивница
	Нечасто	Псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, витилиго
Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани	Часто	Скелетно-мышечная боль^b, артралгия, артрит
	Нечасто	Мышечная слабость, мышечные спазмы, ревматическая полимиалгия
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Часто	Почечная недостаточность (включая острое повреждение почек)
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Нечасто	Нефрит
Общие нарушения и реакции в месте введения	Очень часто	Усталость
	Часто	Гипертермия, отеки (включая периферические отеки)
	Нечасто	Озноб, боль в груди
Лабораторные и инструментальные данные	Очень часто	Анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, нейтропения, повышение щелочной фосфатазы, повышение АСТ, повышение АЛТ, повышение креатинина, повышение общей амилазы, повышение общей липазы, гиперкальциемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипермагниемия, гипомагниемия, гипергликемия, гипогликемия
	Часто	Увеличение общего билирубина, гипернатриемия, повышение тиреотропного гормона
	Нечасто	Повышение гамма-глутамилтрансферазы

* Ниволумаб каждые 3 недели в комбинации с ипилимумабом каждые 6 недель и химиотерапия на основе платины каждые 3 недели в течение 2 циклов, затем ниволумаб каждые 3 недели в комбинации с ипилимумабом каждые 6 недель при НМРЛ.

^a Сыпь - это собирательный термин, который включает макулопапулезную сыпь, эритематозную сыпь, зудящую сыпь, макулярную сыпь, морбиллиформную сыпь, папулезную сыпь, генерализованную сыпь, дерматит, угревой дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит и лекарственную сыпь.

^b Скелетно-мышечная боль - это собирательный термин, который включает боль в спине, боль в костях, скелетно-мышечную боль в груди, миалгию, боль в шее, боль в конечностях и боль в спине.

Ниволумаб в комбинации с кабозантинибом

Резюме профиля безопасности

Почечно-клеточный рак

В клинических исследованиях, включавших пациентов с почечно-клеточным раком, получавших терапию ниволумабом в дозе 240 мг каждые 2 недели в комбинации с кабозантинибом в дозе 40 мг один раз в сутки (n=320) с минимальным периодом наблюдения 10,6 месяцев наиболее частыми нежелательными реакциями (≥10 %) были диарея (63,8 %), усталость (50,6 %), ладонно-подошвенный синдром (40,0 %), стоматит (36,6 %), гипертония (35,6 %), сыпь (35,6 %), гипотиреоз (34,1 %), скелетно-мышечная боль (33,4 %), снижение аппетита (28,1 %), тошнота (26,6 %), дисгевзия (23,8 %), боль в животе (21,9 %), инфекция верхних дыхательных путей (20,0 %), дисфония (17,2 %), рвота (17,2 %), головная боль (15,6 %), диспепсия (15,0 %), головокружение (12,8 %), запор (12,2 %), гипертермия (12,2 %), мышечный спазм (11,9 %), отек (11,6 %), одышка (10,6 %), протеинурия (10,3 %) и гипертиреоз (10,0 %).

Большинство нежелательных реакций были от легкой до умеренной степени тяжести (степень 1 или 2).

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших ниволумаб в дозе 240 мг в комбинации с кабозантинибом в дозе 40 мг (n=320), представлены в таблице 8.

очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100, но <1/10);

нечасто (≥1/1 000, но <1/100);

редко (≥1/10 000, но <1/1 000);

очень редко (<1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 8. Нежелательные реакции ниволумаба в комбинации с кабозантинибом

Системно-органный класс	Частота	Нежелательная реакция
Инфекции и инвазии	Часто	Инфекция верхних дыхательных путей
Инфекции и инвазии	Нечасто	Пневмония
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Нечасто	Эозинофилия
Нарушения со стороны иммунной системы	Часто	Гиперчувствительность (включая анафилактические реакции)
Нарушения со стороны иммунной системы	Нечасто	Реакции, связанные с введением
Эндокринные нарушения	Очень часто	Гипотиреоз, гипертиреоз
	Часто	Надпочечниковая недостаточность
	Нечасто	Гипофизит, тиреоидит
Нарушения метаболизма и питания	Очень часто	Снижение аппетита
Нарушения метаболизма и питания	Часто	Обезвоживание
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто	Дисгевзия, головная боль, головокружение
	Часто	Периферическая нейропатия
	Нечасто	Аутоиммунный энцефалит, синдром Гийена-Барре, миастенический синдром
Нарушения со стороны органа зрения	Часто	Сухость глаз, нечеткость зрения
Нарушения со стороны органа зрения	Нечасто	Увеит
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта	Нечасто	Шум в ушах
Нарушения со стороны сердца	Часто	Фибрилляция желудочков, тахикардия
Нарушения со стороны сердца	Нечасто	Миокардит
Нарушения со стороны сосудов	Очень часто	Гипертензия
Нарушения со стороны сосудов	Часто	Тромбоз^a
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто	Дисфония, одышка, кашель
	Часто	Пневмонит, легочная эмболия, носовое кровотечение, плевральный выпот
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Диарея, тошнота, стоматит, рвота, запор, абдоминальная боль, диспепсия
	Часто	Колит, сухость во рту, гастрит, боль в полости рта, геморрой
	Нечасто	Панкреатит, перфорация тонкой кишки^b, глоссодиния
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто	Гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто	Сыпь^c, кожный зуд
Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани	Очень часто	Артралгия, мышечный спазм, скелетно-мышечная боль^d
	Часто	Артрит
	Нечасто	Миопатия, остеонекроз челюсти, фистула
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Очень часто	Протеинурия
	Часто	Почечная недостаточность, острая травма почек
	Нечасто	Нефрит
Общие нарушения и реакции в месте введения	Очень часто	Усталость, отек, гипертермия
Общие нарушения и реакции в месте введения	Часто	Боль, боль в груди
Лабораторные инструментальные данные	Очень часто	Анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, нейтропения, повышенная щелочная фосфатаза, повышенный АСТ, повышенный АЛТ, повышенный общий билирубин, повышенный креатинин, повышенный амилаза, повышенная липаза, гипернатриемия, гипонатриемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипермагниемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипергликемия, гипогликемия
Лабораторные инструментальные данные	Часто	Снижение массы тела, гиперкальциемия

^a Тромбоз - это собирательный термин, который включает тромбоз воротной вены, тромбоз легочной вены, тромбоз легочной артерии, тромбоз аорты, артериальный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз тазовой вены, тромбоз полой вены, венозный тромбоз, венозный тромбоз конечностей.

^b Были зарегистрированы случаи с летальным исходом.

^c Сыпь - это собирательный термин, который включает дерматит, угревой дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативную сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, морбиллическую сыпь, зуд, лекарственную сыпь.

^d Скелетно-мышечная боль - это собирательный термин, который включает боль в спине, боль в костях, скелетно-мышечную боль в груди, скелетно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, боль в спине.

Ниволумаб в комбинации с химиотерапией

Резюме профиля безопасности

Неоадъювантная терапия НМРЛ

В клинических исследованиях, включавших пациентов с НМРЛ, получавших терапию ниволумабом в дозе 360 мг в комбинации с платиносодержащей химиотерапией в течение 1 циклов в качестве неоадъювантного лечения операбельного НМРЛ (n=176) наиболее частыми нежелательными реакциями (≥10 %) были тошнота (38 %), запор (34 %), усталость (26 %), сыпь (21 %), снижение аппетита (21 %), недомогание (15 %), периферическая нейропатия (13 %), рвота (11 %) и алопеция (11 %). Частота нежелательных реакций 3-5 степени тяжести составила 41 % при применении ниволумаба в комбинации с платиносодержащей химиотерапией и 44 % при применении платиносодержащей химиотерапии.

Рак желудка или пищеводно-желудочного перехода или аденокарцинома пищевода

В клинических исследованиях, включавших пациентов с раком желудка и пищеводножелудочного перехода или аденокарциномой пищевода, получавших терапию ниволумабом в дозе 240 мг или 360 мг в сочетании с фторпиримидин- и платиносодержащей химиотерапией (n=782) с минимальным периодом наблюдения 12,1 месяца наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 10 %) были периферическая нейропатия (53 %), тошнота (48 %), усталость (44 %), диарея (39 %), рвота (31 %), снижение аппетита (29 %), боли в животе (27 %), запор (25 %), скелетно-мышечная боль (20 %), гипертермия (19 %), сыпь (18 %), стоматит (17 %), повышение липазы (14 %), ладонно-подошвенный синдром (13 %), повышение щелочной фосфатазы (13 %), кашель (13 %), отеки (включая периферические отеки) (12 %), повышение уровня амилазы (12 %), головная боль (11 %) и инфекция верхних дыхательных путей (10 %). Средняя продолжительность терапии составляла 6,75 месяцев (95 % CI: 6,11, 7,36) для ниволумаба в комбинации с химиотерапией и 4,86 месяцев (95 % CI: 4,47; 5,29) для химиотерапии.

Плоскоклеточный рак пищевода

В клинических исследованиях, включавших пациентов с плоскоклеточным раком пищевода, получавших терапию ниволумабом в дозе 240 мг каждые 2 недели в сочетании с химиотерапией (n = 310), с минимальным периодом наблюдения 12,9 месяцев, наиболее частыми нежелательными реакциями были тошнота (65 %), снижение аппетита (51 %), запор (44 %), стоматит (44 %), усталость (32 %), диарея (29 %), рвота (23 %), пирексия (19 %), периферическая нейропатия (18 %), отек (17 %), сыпь (16 %), кашель (16 %), пневмония (13 %), скелетно-мышечная боль (11 %), зуд (11 %) и алопеция (10 %). Частота нежелательных реакций 3-5 степени тяжести составила 75 % для ниволумаба в сочетании с химиотерапией, а медиана продолжительности курса терапии составила 5,68 месяца (95 % CI: 5,09; 6,28).

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, указанные в наборе данных пациентов, получавших терапию ниволумабом в дозе 360 мг в комбинации с платиносодержащей химиотерапией для лечения операбельного НМРЛ (n = 176), получавших ниволумаб в дозе 240 мг или 360 мг в комбинации с фторпиримидин- и платиносодержащей химиотерапией (n = 782), а также получавших терапию ниволумабом в дозе 240 мг в комбинации с фторпиримидин- и платиносодержащей химиотерапией (n = 310), представлены в таблице 9.

очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100, но <1/10);

нечасто (≥1/1 000, но <1/100);

редко (≥1/10 000, но <1/1 000);

очень редко (<1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 9. Нежелательные реакции ниволумаба в комбинации с химиотерапией НМРЛ, раке желудка или пищеводно-желудочного перехода или аденокарциноме пищевода и плоскоклеточном раке пищевода

	Ниволумаб 360 мг в комбинации с платиносодержащей химиотерапией при НМРЛ	Ниволумаб 240 мг или 360 мг в комбинации с фторпиримидин- и платиносодержащей химиотерапией при раке желудка или пищеводножелудочного перехода или аденокарциноме пищевода	Ниволумаб 240 мг в комбинации с фторпиримидин- и платиносодержащей химиотерапией при плоскоклеточном раке пищевода
Инфекции и инвазии
Очень часто		Инфекция верхних дыхательных путей	Пневмония
Часто	Инфекция верхних дыхательных путей, пневмония	Пневмония	Инфекция верхних дыхательных путей
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто	Фебрильная нейтропения	Фебрильная нейтропения, эозинофилия	Фебрильная нейтропения
Нечасто			Эозинофилия
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто	Гиперчувствительность (включая анафилактические реакции), реакции, связанные с введением	Гиперчувствительность (включая анафилактические реакции), реакции, связанные с введением	Гиперчувствительность (включая анафилактические реакции), реакции, связанные с введением
Эндокринные нарушения
Часто	Гипотиреоз, гипертиреоз, сахарный диабет, тиреоидит	Гипотиреоз, гипертиреоз	Гипотиреоз, гипертиреоз, надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет
Нечасто		Гипопитуитаризм, надпочечниковая недостаточность, гипофизит, сахарный диабет	Гипопитуитаризм
Нарушения метаболизма и питания
Очень часто	Снижение аппетита	Снижение аппетита	Снижение аппетита
Часто	Гипоальбуминемия, гипофосфатемия		Гипоальбуминемия, гипофосфатемия
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Периферическая нейропатия	Периферическая нейропатия, головная боль	Периферическая нейропатия
Часто	Головная боль, головокружение	Парестезия, головокружение	Головная боль, головокружение
Нечасто	Парестезия	Синдром Гийена-Барре	Парестезия
Нарушения со стороны органа зрения
Часто		Сухость глаз, нечеткость зрения	Сухость глаз, нечеткость зрения
Нечасто	Сухость глаз	Увеит	Увеит
Нарушения со стороны сердца
Часто	Фибрилляция предсердий	Тахикардия
Нечасто		Миокардит	Тахикардия
Нарушения со стороны сосудов
Часто	Тромбоз, васкулит, гипертензия	Тромбоз, гипертензия	Тромбоз, гипертензия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто		Кашель	Кашель
Часто	Кашель, пневмонит, одышка	Пневмонит^а, одышка	Пневмонит, одышка
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Тошнота, рвота, запор	Диарея, тошнота, стоматит, рвота, абдоминальная боль, запор	Диарея, тошнота, стоматит, рвота, запор
Часто	Диарея, абдоминальная боль, стоматит, сухость во рту	Колит, сухость во рту	Колит
Нечасто		Панкреатит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто		Гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто	Сыпь^b, алопеция	Ладонно-подошвенный синдром, сыпь^b	Сыпь^b, кожный зуд, алопеция
Часто	Кожный зуд, эритема	Кожный зуд, гиперпигментация кожи, сухость кожи, алопеция, эритема	Сухость кожи, эритема
Нечасто	Сухость кожи		Ладонно-подошвенный синдром, гиперпигментация кожи
Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани
Очень часто		Скелетно-мышечная боль^с	Скелетно-мышечная боль^с
Часто	Скелетно-мышечная боль^с, артралгия, мышечная слабость	Артралгия, мышечная слабость	Артралгия
Нечасто			Мышечная слабость
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто	Почечная недостаточность	Почечная недостаточность	Почечная недостаточность
Нечасто		Нефрит
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто	Усталость, недомогание	Усталость, гипертермия, отек (включая периферические отеки)	Усталость, гипертермия, отек (включая периферические отеки)
Часто	Гипертермия, отек
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто	Анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, нейтропения, повышенный АСТ, повышенный АЛТ, повышенный общий билирубин, повышенный креатинин, гипернатриемия, гипонатриемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипергликемия, гипогликемия	Повышенная липаза, повышенная щелочная фосфатаза, повышенная амилаза, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, нейтропения, повышенный АСТ, повышенный АЛТ, повышенный общий билирубин, повышенный креатинин, гипернатриемия, гипонатриемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипергликемия, гипогликемия	Анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, нейтропения, повышенный АСТ, повышенный АЛТ, повышенный общий билирубин, повышенный креатинин, гипернатриемия, гипонатриемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипергликемия, гипогликемия
Нечасто	Повышенная щелочная фосфатаза, гипокальциемия, гиперкальциемия	Гипокальциемия, гиперкальциемия	Гипокальциемия, гиперкальциемия

^a Были зарегистрированы случаи с летальным исходом в отчетах завершенных и текущих клинических исследований.

^b Сыпь - это собирательный термин, который включает макулопапулезную сыпь, эритематозную сыпь, зудящую сыпь, макулярную сыпь, морбиллиформную сыпь, папулезную сыпь, генерализованную сыпь, дерматит, угревой дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, эксфолиативный дерматит, лекарственную сыпь, узелковая сыпь, везикулярную сыпь.

^c Скелетно-мышечная боль - это собирательный термин, который включает боль в спине, боль в костях, скелетно-мышечную боль в груди, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, боль в спине и скелетномышечный дискомфорт.

Пострегистрационные данные для ниволумаба и ниволумаба в комбинации с ипилимумабом

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ), аутоиммунная гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: отторжение трансплантата солидного органа, реакция «трансплантат против хозяина» (ТПХ).

Нарушения со стороны органа зрения: синдром Фогта-Коянаги-Хорада.

Нарушения со стороны сердца: перикардит.

Описание отдельных нежелательных реакций

Применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с другими терапевтическими средствами может приводить к развитию иммуноопосредованных нежелательных реакций. При проведении этиологической медикаментозной терапии иммуноопосредованные нежелательные реакции в большинстве случаев были купированы. Прекращение терапии на постоянной основе обычно было необходимо большей доли пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с другими средствами, чем у пациентов, получавших монотерапию ниволумабом. В таблице 11 представлена доля пациентов в процентах с иммуноопосредованными нежелательными реакциями, у которых терапия была отменена на постоянной основе, по режиму дозирования.

Кроме того, среди пациентов, у которых возникли НЯ, в таблице 10 представлена доля пациентов в процентах, которым потребовались высокие дозы кортикостероидов (по меньшей мере 40 мг в сутки аналогов преднизона), по режиму дозирования.

Таблица 10. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, приводящие к полной отмене терапии или требующих применения высоких доз кортикостероидов (монотерапия ниволумабом, ниволумаб в комбинации с ипилимумабом (с химиотерапией или без нее), ниволумаб в комбинации с химиотерапией или ниволумаб в комбинации с кабозантинибом)

	Монотерапия ниволумабом, %	Ниволумаб в комбинации с ипилимумабом (с химиотерапией или без нее), %	Ниволумаб в комбинации с химиотерапией, %	Ниволумаб в комбинации с кабозантинибом, %
Иммуноопосредованная нежелательная реакция, приводящая к отмене терапии на постоянной основе
Пневмонит	1,5	2,5	2,1	2,5
Колит	1,0	6	2,1	2,5
Гепатит	0,9	5	1,0	4,1
Нефрит и нарушение функции почек	0,3	1,2	3,0	0,6
Эндокринопатия	0,3	2,0	0,5	1,3
Кожа	0,6	1,0	1,1	2,2
Гиперчувствительность и инфузионная реакция	0,1	0,3	2,3	0
Иммуноопосредованная нежелательная реакция, требующая применения высоких доз кортикостероидов ^a^,^b
Пневмонит	65	59	59	56
Колит	14	32	8	8
Гепатит	20	37	8	23
Нефрит и нарушение функции почек	22	7	9	9
Эндокринопатия	6	20	5	4,2
Кожа	4	8	6	8
Гиперчувствительность и инфузионная реакция	18	16	23	0

^а По меньшей мере 40 мг в сутки аналогов преднизона.

^b Частота основана на количестве пациентов, у которых была зарегистрирована иммуноопосредованная нежелательная реакция.

Иммуноопосредованный пневмонит

У пациентов, получавших монотерапию ниволумабом, частота развития пневмонита, включая интерстициальное заболевание легких и инфильтрацию легких, составляла 3,6 % (147/4122).

Большинство случаев были 1 или 2 степени тяжести у 0,9 % (38/4122) и 1,8 % (74/4122) пациентов соответственно. Случаи 3 и 4 степени тяжести были зарегистрированы у 0,8 % (32/4122) и <0,1 % (1/4122) пациентов, соответственно. У шести пациентов (0,1 %) был зафиксирован летальный исход. Медиана времени до развития нежелательной реакции (НР) составила 14,4 недели (диапазон: 0,7-85,1). НР разрешились у 100 пациентов (68,0 %) со средним временем разрешения 6,6 недели (диапазон: 0,1+ - 109,1+); + обозначает цензурированное наблюдение.

У пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с ипилимумабом (с химиотерапией или без нее), частота развития пневмонитов, включая интерстициальное заболевание легких, составляла 6,9 % (145/2094). Случаи 2, 3 и 4 степени тяжести были зарегистрированы у 3,5 % (73/2094), 1,1 % (24/2094) и 0,4 % (8/2094) пациентов, соответственно. У четырех пациентов (0,2 %) был зафиксирован летальный исход. Медиана времени до начала заболевания составила 2,7 месяца (диапазон: 0,1-56,8). НР разрешились у 119 пациентов (82,1 %) со средним временем разрешения 6,1 недели (диапазон: 0,3-149,3+).

У пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с химиотерапией, частота пневмонитов, включая интерстициальное заболевание легких, составляла 4,8 % (61/1268).

Случаи 2, 3 и 4 степени тяжести были зарегистрированы у 2,4 % (31/1268), 1,0 % (13/1268) и 0,2 % (3/1268) пациентов, соответственно. У двух пациентов (0,2 %) был зафиксирован летальный исход. Медиана времени до развития НР составила 24,1 недели (диапазон: 1,696,9).

НР разрешились у 42 пациентов (68,9 %) со средним временем разрешения 10,4 недели (диапазон: 0,3-121,3+).

У пациентов, получавших терапию ниволумабом в комбинации с кабозантинибом, частота развития пневмонитов, включая интерстициальное заболевание легких, составляла 5,6 % (18/320).

Случаи 2 и 3 степени тяжести были зарегистрированы у 1,9 % (6/320) и 1,6 % (5/320) пациентов, соответственно. Медиана времени до развития НР составила 26,9 недели (диапазон: 12,3-74,3 недель). НР разрешились у 14 пациентов (77,8 %) со средним временем разрешения 7,5 недели (диапазон: 2,1-60,7+ недель).

Иммуноопосредованный колит

У пациентов, получавших монотерапию ниволумабом, частота возникновения диареи, колита или частых актов дефекации составила 15,3 % (631/4122). Большинство случаев были 1 или 2 степени тяжести у 9,9 % (409/4122) и 3,9 % (160/4122) пациентов, соответственно. Случаи 3 и 4 степени тяжести были зарегистрированы у 1,5% (61/4122) и <0,1 % (1/4122) пациентов соответственно. Медиана времени до развития НР составила 7,9 недели (диапазон: 0,1-115,6). НР разрешились у 565 пациентов (90,5 %) со средним временем разрешения 2,4 недели (диапазон: 0,1-124,4+).

У пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с ипилимумабом (с химиотерапией или без нее), частота развития диареи или колита, составляла 27,7 % (580/2094). Случаи 2, 3 и 4 степени тяжести были зарегистрированы у 8,8 % (184/2094), 6,8 % (142/2094) и 0,1 % (3/2094) пациентов, соответственно. У одного пациента (<0,1 %) был зафиксирован летальный исход. Медиана времени до развития НР составила 1,4 месяца (диапазон: 0,048,9). НР разрешились у 577 пациентов (90,8 %) со средним временем разрешения 2,7 недели (диапазон: 0,1- 159,4+). Среди пациентов, получавших ниволумаб в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 3 мг/кг, частота диареи или колита составляла 46,7 %, включая степень тяжести 2 (13,6 %), степень тяжести 3 (15,8 %) и степень тяжести 4 (0,4 %).

У пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с химиотерапией, частота развития диареи или колита, составляла 26,4 % (335/1268). Случаи 2, 3 и 4 степени тяжести были зарегистрированы у 8,2 % (104/1268), 3,5 % (45/1268) и 0,5 % (6/1268) пациентов соответственно. У одного пациента (<0,1 %) был зафиксирован летальный исход. Медиана времени до начала заболевания составила 4,3 недели (диапазон: 0,1-93,6). НР разрешились у 293 пациентов (88,0 %) со средним временем разрешения 1,4 недели (диапазон: 0,1117,6+).

У пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с кабозантинибом, частота возникновения диареи, колита, частых актов дефекации или энтерита составила 59,1 % (189/320). Случаи 2 и 3 степени тяжести были зарегистрированы у 25,6 % (82/320) и 6,3 % (20/320) пациентов, соответственно. Случаи 4 степени тяжести были зарегистрированы у 0,6 % (2/320) пациентов. Медиана времени до развития НР составила 12,9 недели (диапазон: 0,3-110,9 недель). НР разрешились у 143 пациентов (76,1 %) со средним временем разрешения 12,9 недели (диапазон: 0,1-139,7+ недель).

Иммуноопосредованный гепатит

У пациентов, получавших монотерапию ниволумабом, частота отклонений биохимических показателей функции печени от нормы составила 7,4 % (306/4122). Большинство случаев были 1 или 2 степени тяжести у 4,0 % (165/4122) и 1,7 % (70/4122) пациентов, соответственно. Случаи 3 и 4 степени тяжести были зарегистрированы у 1,4 % (59/4122) и 0,3 % (12/4122) пациентов, соответственно. Медиана времени до развития НР составила 10,0 недели (диапазон: 0,1-120,0). НР разрешились у 240 пациентов (79,5 %) со средним временем разрешения 6,1 недели (диапазон: 0,1-126,4+).

У пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с ипилимумабом (с химиотерапией или без нее), частота отклонений биохимических показателей функции печени от нормы составляла 19,2 % (402/2094). Случаи 2, 3 и 4 степени тяжести были зарегистрированы у 4,2 % (88/2094), 7,8 % (163/2094) и 1,2 % (25/2094) пациентов, соответственно. Медиана времени до развития НР составила 1,9 месяца (диапазон: 0,0-36,6). НР разрешились у 351 пациента (87,8 %) со средним временем разрешения 5,3 недели (диапазон: 0,1-175,9+).

Среди пациентов, получавших ниволумаб в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 3 мг/кг, частота отклонений биохимических показателей функции печени от нормы составляла 30,1 %, включая степень тяжести 2 (6,9 %), степень тяжести 3 (15,8 %) и степень тяжести 4 (1,8 %).

У пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с химиотерапией, частота отклонений от нормы биохимических показателей функции печени составила 20 % (253/1268). Случаи 2, 3 и 4 степени тяжести были зарегистрированы у 6,2 % (78/1268), 2,9 % (37/1268) и <0,1 % (1/1268) пациентов, соответственно. Медиана времени до развития НР составила 7,0 недели (диапазон: 0,1-84,1). НР разрешились у 202 пациентов (81,1 %) со средним временем разрешения 7,4 недели (диапазон: 0,4-150,6+).

У пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с кабозантинибом, частота отклонений от нормы биохимических показателей функции печени составила 41,6 % (133/320). Случаи 2, 3 и 4 степени тяжести были зарегистрированы у 14,7 % (47/320), 10,3 % (33/320) и 0,6 % (2/320) пациентов соответственно. Медиана времени до развития НР составила 8,3 недели (диапазон: 0,1-107,9 недель). НР разрешились у 101 пациента (75,9 %) со средним временем разрешения 9,6 недели (диапазон: 0,1-89,3+ недель).

Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек

У пациентов, получавших монотерапию ниволумабом, частота нефрита или нарушения функции почек составила 2,7 % (112/4122). Большинство случаев были 1 или 2 степени тяжести у 1,6 % (66/4122) и 0,7 % (28/4122) пациентов соответственно. Случаи 3 и 4 степени тяжести были зарегистрированы у 0,4 % (17/4122) и <0,1 % (1/4122) пациентов соответственно.

Медиана времени до развития НР составила 11,3 недели (диапазон: 0,1-79,1). НР разрешились у 74 пациентов (69,2 %) со средним временем разрешения 8,0 недели (диапазон: 0,3-79,1+).

У пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с ипилимумабом (с химиотерапией или без нее), частота нефрита или нарушения функции почек, составляла 6,1 % (128/2094).

Случаи 2, 3 и 4 степени тяжести были зарегистрированы у 2,3 % (49/2094), 1,0 % (20/2094) и 0,5 % (10/2094) пациентов соответственно. У двух пациентов (<0,1 %) был зафиксирован летальный исход. Медиана времени до развития НР составила 2,5 месяца (диапазон: 0,034,8). НР разрешились у 97 пациентов (75,8 %) со средним временем разрешения 6,3 недели (диапазон: 0,1-172,1+).

У пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с химиотерапией, частота нефрита или нарушения функции почек, составляла 8,8 % (112/1268). Случаи 2, 3 и 4 степени тяжести были зарегистрированы у 3,3 % (42/1268), 1,0 % (13/1268) и 0,2 % (2/1268) пациентов соответственно. У одного пациента (<0,1 %) был зафиксирован летальный исход. Медиана времени до развития НР составила 9,6 недели (диапазон: 0,7-60,7). НР разрешились у 72 пациентов (64,3 %) со средним временем разрешения 11,1 недели (диапазон: 0,1- 191,1+).

У пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с кабозантинибом, частота возникновения нефрита, иммуноопосредованного нефрита, почечной недостаточности, острого повреждения почек, повышения уровня креатинина в крови или мочевины в крови составляла 10,0 % (32/320). Случаи 2 и 3 степени тяжести были зарегистрированы у 3,4 % (11/320) и 1,3 % (4/320) пациентов соответственно. Медиана времени до развития НР составила 14,2 недели (диапазон: 2,1-87,1 недель). НР разрешились у 18 пациентов (58,1 %) со средним временем разрешения 10,1 недели (диапазон: 0,6-90,9+ недель).

Иммуноопосредованные эндокринопатии

У пациентов, получавших монотерапию ниволумабом, частота возникновения заболеваний щитовидной железы, включая гипотиреоз или гипертиреоз, составила 12,5 % (516/4122).

Большинство случаев были 1 или 2 степени тяжести у 6,1 % (253/4122) и 6,2 % (256/4122) пациентов соответственно. Нарушения со стороны щитовидной железы 3 степени тяжести были зарегистрированы у 0,2 % (7/4122) пациентов. Были зарегистрированы случаи развития гипофизита (3 случая 1 степени тяжести, 5 случаев 2 степени тяжести, 7 случаев 3 степени тяжести и 1 случай 4 степени тяжести), гипопитуитаризме (5 случаев 2 степени тяжести и 1 случай 3 степени тяжести), недостаточности надпочечников (включая вторичную недостаточность коры надпочечников и острую недостаточность коры надпочечников) (1 случай 1 степени тяжести, 17 случаев 2 степени тяжести и 8 случаев 3 степени тяжести), сахарном диабете (включая сахарный диабет I типа и диабетический кетоацидоз) (1 случай 1 степени тяжести, 4 случая 2 степени тяжести, 5 случаев 3 степени тяжести и 2 случая 4 степени тяжести). Медиана времени до развития данных НР составила 11,1 недели (диапазон: 0,1-126,7). НР разрешились у 278 пациентов (49,8 %).

Медиана времени до разрешения составила 44,1 недели (диапазон: 0,4-204,4+).

У пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с ипилимумабом (с химиотерапией или без нее), частота нарушений со стороны щитовидной железы, составляла 22,9 % (479/2094).

Нарушения со стороны щитовидной железы 2 и 3 степени тяжести были зарегистрированы у 12,5 % (261/2094) и 1,0 % (21/2094) пациентов соответственно.

Гипофизит 2 и 3 степени тяжести (включая лимфоцитарный гипофизит) был зарегистрирован у 2,0 % (42/2094) и 1,6 % (33/2094) пациентов, соответственно. Гипопитуитаризм 2 и 3 степени тяжести был зарегистрирован у 0,8 % (16/2094) и 0,5 % (11/2094) пациентов соответственно.

Надпочечниковая недостаточность 2, 3 и 4 степени тяжести (включая вторичную недостаточность коры надпочечников) была зарегистрирована у 2,3 % (49/2094), 1,5 % (32/2094) и 0,2 % (4/2094) пациентов, соответственно. Сахарный диабет 1, 2, 3 и 4 степени тяжести развился у 0,1 % (1/2094), 0,2 % (4/2094), <0,1 % (1/2094) и 0,1 (3/2094) пациентов соответственно, а диабетический кетоацидоз 4 степени тяжести был зарегистрирован у <0,1 % (2/2094) пациентов.

Медиана времени до развития данных НР составила 2,1 месяца (диапазон: 0,0-28,1). НР разрешились у 201 пациента (40,7 %). Время до разрешения составило от 0,3 до 257,1 недели и более.

У пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с химиотерапией, частота нарушений со стороны щитовидной железы, составляла 10,8 % (137/1268). Нарушения со стороны щитовидной железы 2 степени тяжести были зарегистрированы у 4,8 % (61/1268) пациентов. Гипофизит 3 степени тяжести был зарегистрирован у <0,1 % (1/1268) пациентов. Гипопитуитаризм 2 и 3 степени тяжести зарегистрирован у 0,2 % (3/1268) и 0,2 % (3/1268) пациентов соответственно. Недостаточность коры надпочечников 2, 3 и 4 степени тяжести была зарегистрирована у 0,6 % (8/1268), 0,2 % (2/1268) и <0,1 % (1/1268) пациентов соответственно. Были зарегистрированы случаи развития сахарного диабета, включая сахарный диабет 1 типа и молниеносный сахарный диабет 1 типа (2 случая 2 степени тяжести, 2 случая 3 степени тяжести и 1 случай 4 степени тяжести), а также о диабетическом кетоацидозе (1 случай 4 степени тяжести). Медиана времени до развития данных НР составила 13,0 недели (диапазон: 2,0-124,3). НР разрешились у 63 пациентов (40,9 %). Время до разрешения составило от 0,4 до 221,6 недели и более.

У пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с кабозантинибом, частота нарушений со стороны щитовидной железы, составляла 43,1 % (138/320). Нарушения со стороны щитовидной железы 2 и 3 степени тяжести были зарегистрированы у 23,1 % (74/320) и 0,9 % (3/320) пациентов соответственно. Гипофизит 2 степени тяжести был зарегистрирован у 0,6 % (2/320) пациентов. Надпочечниковая недостаточность (включая вторичную недостаточность коры надпочечников) наблюдалась у 4,7 % (15/320) пациентов. Недостаточность коры надпочечников 2 и 3 степени тяжести была зарегистрирована у 2,2 % (7/320) и 1,9 % (6/320) пациентов соответственно. Медиана времени до развития данных НР составила 12,3 недели (диапазон: 2,0-89,7 недель). НР разрешились у 50 пациентов (35,2 %). Время до разрешения составило от 0,9 до 132,0 недели и более.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции со стороны кожи

У пациентов, получавших монотерапию ниволумабом, частота сыпи составила 29,5 % (1215/4122). Большинство случаев были 1 степени тяжести: 22,4 % (924/4122) пациентов.

Случаи 2 и 3 степени тяжести были зарегистрированы у 5,7 % (235/4122) и 1,4 % (56/4122) пациентов соответственно. Медиана времени до развития НР составила 6,3 недели (диапазон: 0,1-121,1). НР разрешились у 779 пациентов (64,6 %) со средним временем разрешения 18,1 недели (0,1-192,7+).

У пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с ипилимумабом (с химиотерапией или без нее), частота сыпи, составляла 46,2 % (968/2094). Случаи 2, 3 и 4 степени тяжести были зарегистрированы у 14,1 % (296/2094), 4,6 % (97/2094) и <0,1 % (2/2094) пациентов соответственно. Медиана времени до развития НР составила 0,7 месяца (диапазон: 0,033,8). НР разрешились у 671 пациента (69,6 %) со средним временем разрешения 11,1 недели (диапазон: 0,1-268,7+). Среди пациентов, получавших ниволумаб в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 3 мг/кг, частота сыпи составляла 65,2 %, включая степень тяжести 2 (20,3 %) и степень тяжести 3 (7,8 %).

У пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с химиотерапией, частота сыпи, составляла 24,1 % (306/1268). Случаи 2 и 3 степени тяжести были зарегистрированы у 6,4 % (81/1268) и 2,4 % (31/1268) пациентов соответственно. Медиана времени до развития НР составила 6,6 недели (диапазон: 0,1-97,4). НР разрешились у 205 пациентов (67,0 %) со средним временем разрешения 13,6 недели (диапазон: 0,1-188,1+).

У пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с кабозантинибом, частота сыпи, составляла 62,8 % (201/320). Случаи 2 и 3 степени тяжести были зарегистрированы у 23,1 % (74/320) и 10,6 % (34/320) пациентов соответственно. Медиана времени до развития НР составила 6,14 недели (диапазон: 0,1-104,4 недель). НР разрешились у 137 пациентов (68,2 %) со средним временем разрешения 18,1 недели (диапазон: 0,1-130,6+ недель).

Наблюдались редкие случаи ССД и ТЭН, некоторые из них с летальным исходом.

Инфузионные реакции

У пациентов, получавших монотерапию ниволумабом, частота реакций гиперчувствительности/инфузионных реакций составила 3,9 % (160/4122), включая 9 случаев 3 степени тяжести и 3 случая 4 степени тяжести.

У пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с ипилимумабом (с химиотерапией или без нее), частота реакций гиперчувствительности/инфузионных реакций, составляла 4,9 % (103/2094). Случаи 1, 2, 3 и 4 степени тяжести были зарегистрированы у 2,1 % (44/2094), 2,5 % (53/2094), 0,2 % (5/2094) и <0,1 % (1/2094) пациентов соответственно. Среди пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры, получавших ниволумаб в дозе 3 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг, частота реакций гиперчувствительности/инфузионных реакций составила 12 %.

У пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с химиотерапией, частота реакций гиперчувствительности/инфузионных реакций, составляла 9,8 % (124/1268). Случаи 2, 3 и 4 степени тяжести были зарегистрированы у 5,7 % (72/1268), 1,4 % (18/1268) и 0,2 % (3/1268) пациентов соответственно.

У пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с кабозантинибом, частота реакций гиперчувствительности/инфузионных реакций, составляла 2,5 % (8/320). У всех 8 пациентов явления были 1 или 2 степени тяжести. Случаи 2 степени тяжести были зарегистрированы у 0,3 % (1/320) пациентов.

Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при классической лимфоме Ходжкина

Зарегистрированы случаи быстрого развития РТПХ при применении ниволумаба до и после аллогенной ТГСК.

У 62 обследованных пациентов из двух исследований классической лимфомы Ходжкина, перенесших аллогенную ТГСК после прекращения монотерапии ниволумабом, острая РТПХ 3 или 4 степени тяжести была зарегистрирована у 17/62 пациентов (27,4 %). Гиперострая РТПХ, определяемая как острая РТПХ, возникающая в течение 14 дней после инфузии стволовых клеток, была зарегистрирована у четырех пациентов (6 %). В течение первых 6 недель после трансплантации у шести пациентов (12 %) был зарегистрирован лихорадочный синдром, требующий применения стероидов, без выявленной инфекционной причины.

Стероиды использовались у четырех пациентов, и три пациента ответили на стероиды.

Печеночная веноокклюзионная болезнь развилась у двух пациентов, один из которых умер от РТПХ и полиорганной недостаточности. Девятнадцать из 62 пациентов (30,6 %) умерли от осложнений аллогенной ТГСК после ниволумаба. Медиана последующего наблюдения у 62 пациентов после последующей аллогенной ТГСК составила 38,5 месяца (диапазон: 068 месяцев).

Повышение уровня печеночных ферментов при сочетании ниволумаба с кабозантинибом при ПКР

В клиническом исследовании ранее не леченных пациентов с ПКР, получавших ниволумаб в комбинации с кабозантинибом, наблюдалась более высокая частота повышения уровня АЛТ 3 и 4 степени тяжести (10,1 %) и повышения уровня АСТ (8,2 %) по сравнению с монотерапией ниволумабом у пациентов с распространенным ПКР. У пациентов с повышением АЛТ или АСТ степени ≥2 (n=85) медиана времени до развития НР составила 10,1 недели (диапазон: от 2,0 до 106,6 недель), 26 % получали кортикостероиды в течение медианной продолжительности 1,4 недели (диапазон: от 0,9 до 75,3 недели), разрешение до степени 0-1 произошло в 91 % случаев с медианным временем разрешения 2,3 недели (диапазон: от 0,4 до 108,1+ недель). Среди 45 пациентов с повышенным уровнем АЛТ или АСТ ≥2 степени, которым повторно назначили ниволумаб (n=10) или кабозантиниб (n=10) в качестве монотерапии или комбинированной терапии (n=25), рецидив повышенного уровня АЛТ или АСТ ≥2 степени наблюдался у 3 пациентов, получавших ниволумаб, 4 пациентов, получавших кабозантиниб, и 8 пациентов, получавших ниволумаб и кабозантиниб.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

У пациентов, получавших монотерапию ниволумабом, доля пациентов, у которых наблюдались отклонения лабораторных показателей от нормы от исходного уровня до 3 или 4 степени тяжести, была следующей: 3,9 % для анемии (все 3 степени), 0,7 % для тромбоцитопении, 0,8 % для лейкопении, 9,6 % для лимфопении, 1,0 % для нейтропении, 1,9 % для повышенного уровня щелочной фосфатазы, 2,7 % для повышенного уровня АСТ, 2,4 % для повышенного уровня АЛТ, 0,9 % для повышенного общего билирубина, 0,7 % для повышенного креатинина, 2,7 % для гипергликемии, 1,2 % для гипогликемии, 4,2 % для повышенной амилазы, 7,4 % для повышенной липазы, 5,2 % для гипонатриемии, 1,7 % для гиперкалиемии, 1,4 % для гипокалиемии, 1,2 % для гиперкальциемии, 0,7 % для гипермагниемии, 0,4 % для гипомагниемии, 0,7 % для гипокальциемии, 0,9 % для гипоальбуминемии и <0,1 % для гипернатриемии.

У пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с ипилимумабом (с химиотерапией или без нее), доля пациентов, у которых наблюдалось ухудшение от исходного уровня отклонения лабораторных показателей от нормы 3 или 4 степени тяжести, была следующей: 4,9 % для анемии, 1,5 % для тромбоцитопении, 2,3 % для лейкопении, 7,3 % для лимфопении, 3,4 % для нейтропении, 2,9 % для повышенной щелочной фосфатазы, 7,3 % для повышенного уровня АСТ, 8,4 % для повышенного уровня АЛТ, 1,2 % для повышенного общего билирубина, 1,6 % для повышенного креатинина, 5,8 % для гипергликемии, 8,4 % для повышенной амилазы, 16,7 % для повышенной липазы, 0,8 % для гипокальциемии, 0,2 % для гипернатриемии, 1,0 % для гиперкальциемии, 1,9 % для гиперкалиемии, 0,5 % для гипермагниемии, 3,4 % для гипокалиемии и 9,8 % для гипонатриемии. Среди пациентов, получавших ниволумаб в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 3 мг/кг, у большей части наблюдалось ухудшение от исходного уровня до повышения уровня АЛТ 3 или 4 степени тяжести (15,3 %).

У пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с химиотерапией, доля пациентов, у которых наблюдалось ухудшение от исходного уровня отклонения лабораторных показателей от нормы 3 или 4 степени тяжести, была следующей: 14,5 % для анемии, 5,4 % для тромбоцитопении, 10,7 % для лейкопении, 14,0 % для лимфопении, 25,7 % для нейтропении, 2,4 % для повышенного уровня щелочной фосфатазы, 3,6 % для повышенного уровня АСТ, 2,7 % для повышенного уровня АЛТ, 1,9 % для повышенного билирубина, 1,2 % для повышенного креатинина, 4,6 % для повышенной амилазы, 5,6 % для повышенной липазы, 0,5 % для гипернатриемии, 7,8 % для гипонатриемии, 1,6 % для гиперкалиемии, 6,4 % для гипокалиемии, 0,9 % для гиперкальциемии, 1,8 % для гипокальциемии, 1,7 % для гипомагниемии, 3,4 % для гипергликемии и 0,6 % для гипогликемии.

У пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с кабозантинибом, доля пациентов, у которых наблюдалось ухудшение от исходного уровня отклонения лабораторных показателей от нормы 3 или 4 степени тяжести, была следующей: 3,5 % для анемии (все 3 степени), 0,3 % для тромбоцитопении, 0,3 % для лейкопении, 7,5 % для лимфопении, 3,5 % для нейтропении, 3,2 % для повышенного уровня щелочной фосфатазы, 8,2 % для повышенного уровня АСТ, 10,1 % для повышенного уровня АЛТ, 1,3 % для повышенного общего билирубина, 1,3 % для повышенного креатинина, 11,9 % для повышенной амилазы, 15,6 % для повышенной липазы, 3,5 % для гипергликемии, 0,8 % для гипогликемии, 2,2 % для гипокальциемии, 0,3 % для гиперкальциемии, 5,4 % для гиперкалиемии, 4,2 % для гипермагниемии, 1,9 % для гипомагниемии 3,2 % для гипокалиемии, 12,3 % для гипонатриемии и 21,2 % для гипофосфатемии.

Иммуногенность

Наблюдаемая частота развития антител к лекарственному препарату в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализов. Разница в аналитических методиках не позволяют провести значимое сравнение частоты развития антител к лекарственному препарату в нижеописанных исследованиях с таковой в других исследованиях, в том числе касающихся ниволумаба и других препаратов с действующим веществом ниволумаб.

Антитела к лекарственным препаратам и нейтрализующие антитела контролировались в ходе терапии с оценкой отношения риск-польза. Частота развития антител к лекарственному препарату и нейтрализующих антител представлена в таблице 1 1.

Таблица 11. Частота развития антител к лекарственному препарату (АЛП) и нейтрализующих антител (НАт) на фоне терапии ниволумабом

Схема терапии	Показание(-я)	АЛП	Нат^a
Ниволумаб в качестве монотерапии	Несколько препаратов ^b	11 % (229/2085)	7 % (15/229)
Ниволумаб + ипилимумаб (4 дозы) с последующей монотерапией ниволумабом	Меланома	38 % (149/394)	12 % (18/149)
	ГЦР	56 % (27/48)	41 % (11/27)
	ПКР и КРР	26 % (132/516)	3 % (4/132)
Комбинация ниволумаб + ипилимумаб	Злокачественная мезотелиома плевры	26 % (69/269)	2,9 % (2/69)
Комбинация ниволумаб + ипилимумаб	НМРЛ	37 % (180/491)	3,9 % (7/180)
Ниволумаб + ипилимумаб и 2 курса двухкомпонентной химиотерапии на основе препаратов платины	НМРЛ	34 % (104/308)	8 % (8/104)

^a Частота развития НАт зарегистрирована в подгруппе пациентов с положительным результатом анализа на АЛП.

^b Сюда относятся следующие показания: неоперабельная или метастатическая меланома, метастатический НМРЛ, распространенный ПКР, КХЛ, рецидивирующий или метастатический ПКРГШ, УР.

АЛП - антитела к лекарственному препарату; НАт - нейтрализующие антитела; ГЦР — гепатоцеллюлярный рак; ПКР - почечно-клеточный рак; КРР - колоректальный рак; НМРЛ - немелкоклеточный рак легкого.

Влияние антител к лекарственному препарату

Наличие антител к ниволумабу, появившихся в ходе лечения, повышало клиренс ниволумаба до 20 % после его назначения в качестве монотерапии или в комбинации с ипилимумабом. Данные фармакокинетические изменения не считались клинически значимыми. Также не было установлено клинически значимого влияния антител на частоту возникновения инфузионных реакций. Влияние наличия антител к ниволумабу на его эффективность не установлено.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Адрес: 109012, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550-99-03.

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://roszdravnadzor.gov.ru

Республика Армения

«Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий» ГНКО

Адрес: 0051, г. Ереван, пр. Комитаса 49/5.

Телефоны: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05

Электронная почта: info@ampra.am. vigilance@pharm.am

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://pharm.am/

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Адрес: 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а

Телефон: +375 (17) 242-00-29.

Факс: +375 (17) 242-00-29.

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.rceth.by/

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства Здравоохранения Республики Казахстан.

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13

Телефон: +7 (7172) 235-135.

Электронная почта: pdlc@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.ndda.kz/

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий

Адрес: 720044, Чуйская область, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, 25

Телефоны: 0 (800) 800-26-26; +996 (312) 21-05-08.

Электронная почта: dlomt@pharm.kg

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://dlsmi.kg

Передозировка

Симптомы

Случаев передозировки выявлено не было.

Лечение

При передозировке лечение должно заключаться в проведении симптоматической лекарственной терапии в соответствии с возникающими нежелательными реакциями при тщательном наблюдении за пациентом.

Взаимодействия

Рассчитать риски фармакотерапии

Фармакокинетические взаимодействия

Ниволумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело. Ввиду того, что антитела не подвергаются метаболизму при участии изоферментов цитохрома Р450 и других изоферментов, ингибирование или индукция этих ферментов при совместном применении с другими лекарственными препаратами не оказывают влияние на фармакокинетику ниволумаба.

Другие формы взаимодействий

Системная иммуносупрессия

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения системных глюкокортикостероидов и других иммунодепрессантов перед началом терапии ниволумабом. После начала терапии ниволумабом глюкокортикостероидов и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуноопосредованных нежелательных реакций, вызванных воздействием препарата на иммунную систему. Применение системной глюкокортикостероидной терапии после начала лечения препаратом не снижает эффективности ниволумаба.

Несовместимость

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Особые указания

▼ Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к специалистам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Прослеживаемость

В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует регистрировать наименование и серию введенного препарата в медицинской документации.

Нежелательные реакции, связанные с влиянием на иммунную систему

Ниволумаб или ниволумаб в комбинации с ипилимумабом может вызывать тяжелые, в том числе с летальным исходом, нежелательные реакции, вызванные влиянием на иммунную систему и обусловленные специфическим механизмом его действия. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем (как минимум 5 месяцев после введения последней дозы), так как нежелательные реакции, обусловленные воздействием ниволумаба или ипилимумаба, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии. При подозрении на развитие иммуноопосредованной нежелательной реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения или исключения иной этиологии. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом должно быть прекращено с последующим его возобновлением или без последующего возобновления с назначением терапии глюкокортикостероидами.

В случае проведения иммуносупрессивной терапии глюкокортикостероидами, предназначенной для устранения нежелательных реакций, после улучшения состояния пациента снижение дозы глюкокортикостероидов проводят медленно, в течение, по меньшей мере, 1 месяца. Быстрое снижение дозы может привести к ухудшению состояния или развитию нежелательных реакций. Иммуносупрессивная терапия препаратами, отличными от глюкокортикостероидов, назначается в случае ухудшения состояния пациента или отсутствия улучшения состояния пациента на фоне проведения терапии глюкокортикостероидов.

Применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом следует прекратить во время получения пациентом иммуносупрессивной терапии глюкокортикостероидами или проведения другой иммуносупрессивной терапии.

Если ниволумаб применяется в комбинации с ипилимумабом, перед началом лечения прочтите ОХЛП препарата ипилимумаб. Оба препарата могут вызывать нежелательные реакции со стороны иммунной системы. В клинических исследованиях нежелательные реакции со стороны иммунной системы при применении ниволумаба в комбинации с ипилимумабом, возникали чаще, чем при применении ниволумаба в качестве монотерапии. Большая часть нежелательных реакций со стороны иммунной системы при должном лечении, включая применение глюкокортикостероидов и модификацию лечения, разрешились или состояние, вызванное ими, улучшилось.

Ниволумаб или ниволумаб в комбинации с ипилимумабом должен быть отменен при повторном развитии иммуноопосредованных нежелательных реакций средней и тяжелой степени выраженности и отменен при развитии иммуноопосредованного пневмонита и иммуноопосредованного гепатита тяжелой степени без последующего возобновления терапии, а также при развитии жизнеугрожающих иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Необходимо прибегнуть к назначению антибиотиков для профилактики развития оппортунистических инфекций у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию.

Пациентам с НМРЛ с наличием активирующих мутаций гена EGFR или транслокации ALK рекомендуется назначать терапию ниволумабом после получения ими соответствующей таргетной терапии.

Применение ниволумаба у пациентов с быстрым прогрессированием меланомы

Врач должен принимать во внимание эффект отсроченного действия ниволумаба при принятии решения о начале терапии у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием.

Иммуноопосредованный пневмонит

При терапии ниволумабом или ниволумабом в комбинации с ипилимумабом были зарегистрированы случаи развития тяжелого пневмонита или интерстициального заболевания легких, включая случаи с летальным исходом. Пациенты должны наблюдаться с целью выявления признаков и симптомов пневмонита, таких как рентгенографические изменения (например, затемнение по типу матового стекла, очаги воспаления), одышка и гипоксия.

Важно проведение дифференциальной диагностики иммуноопосредованного пневмонита с инфекционными заболеваниями легких и симптомами с ним связанными. При развитии пневмонита 3 или 4 степени тяжести применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом следует отменить без последующего возобновления и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 2-4 мг/кг/сут метилпреднизолона.

При развитии пневмонита 2 степени тяжести (симптоматической) применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1 мг/кг/сут метилпреднизолона.

При наступлении улучшения применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом может быть продолжено после того, как начато медленное снижение дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 2-4 мг/кг/сут метилпреднизолона, и применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом должно быть отменено без последующего возобновления терапии.

Иммуноопосредованный колит

При терапии ниволумабом или ниволумабом в комбинации с ипилимумабом были зарегистрированы случаи развития тяжелой диареи или колита. Пациенты должны наблюдаться с целью выявления признаков диареи и дополнительных симптомов колита, таких как боль в животе, слизь или кровь в стуле. Важно проведение дифференциальной диагностики иммуноопосредованного колита с инфекционными заболеваниями кишечника и симптомами с ними связанными. Развитие цитомегаловирусной инфекции/реактивация инфекции было зарегистрировано у пациентов с иммуноопосредованным колитом, рефрактерным к терапии глюкокортикостероидами. Обследования с целью выявления инфекций (включая цитомегаловирус, прочие культуры вирусной этиологии, Clostridium difficile, простейшие и яйца глистов) должны быть выполнены при жалобах на диарею или при подозрении на развитие колита для исключения инфекционной или другой альтернативной этиологии. При диарее или колите 4 степени тяжести применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом следует отменить окончательно и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 1-2 мг/кг/сут метилпреднизолона. При диарее 3 степени тяжести применение ниволумаба в комбинации с ипилимумабом следует отменить окончательно и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 1-2 мг/кг/сут метилпреднизолона. При диарее или колите 3 степени тяжести применение ниволумаба в качестве монотерапии следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозеэквивалентной 1-2 мг/кг/сут метилпреднизолона. При улучшении состояния пациента применение ниволумаба в качестве монотерапии может быть продолжено после того, как начато медленное снижение я дозы глюкокортикостероидов. В случае ухудшения состояния пациента или отсутствия улучшения, несмотря на прием глюкокортикостероидов, применение ниволумаба в качестве монотерапии должно быть отменено без последующего возобновления терапии. При диарее или колите 2 степени тяжести применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом следует приостановить. Персистирующую диарею или колит следует корректировать путем начала терапии глюкокортикостероидами в дозе эквивалентной 0,5-1 мг/кг/сут метилпреднизолона. При улучшении состояния пациента применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом может быть продолжено после того, как начато медленное снижение дозы глюкокортикостероидов. В случае ухудшения состояния пациента или отсутствия улучшения несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1-2 мг/кг/сут метилпреднизолона, и применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом должно быть отменено без последующего возобновления терапии. Добавление альтернативной иммуносупрессивной терапии к глюкокортикостероидами или смену терапии глюкокортикостероидами следует рассматривать у пациентов с иммуноопосредованным колитом, рефрактерным к терапии глюкокортикостероидами в случае, если исключены все другие причины его развития (включая цитомегаловирусную инфекцию/реактивацию инфекции, подтвержденную методом ПЦР после биопсии и другую вирусную, бактериальную и паразитарную этиологию).

Иммуноопосредованный гепатит

При терапии ниволумабом или ниволумабом в комбинации с ипилимумабом были зарегистрированы случаи развития тяжелого гепатита. Пациенты должны наблюдаться с целью выявления признаков и симптомов гепатита, таких как повышение уровня трансаминаз и общего билирубина. Важно проведение дифференциальной диагностики иммуноопосредованного гепатита с инфекционными заболеваниями печени и симптомами с ним связанными.

При повышении уровня трансаминаз и уровня общего билирубина 3 или степени тяжести применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом следует отменить без последующего возобновления терапии начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1-2 мг/кг/сут метилпреднизолона.

При повышении уровня трансаминаз и уровня общего билирубина 2 степени тяжести применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом следует приостановить. Персистирующий подъем уровня этих лабораторных показателей должен быть скорректирован при помощи введения глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 0,5-1 мг/кг/сут метилпреднизолона. При наступлении улучшения состояния пациента применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом может быть продолжено после того, как начато медленное снижение дозы глюкокортикостероидов. В случае ухудшения состояния пациента или отсутствия улучшения, несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1-2 мг/кг/сут метилпреднизолона, и применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом должно быть отменено без последующего возобновления терапии.

Ниволумаб в сочетании с кабозантинибом может приводить к развитию гепатотоксичности с более высокой частотой повышения уровней АЛТ и АСТ 3 и 4 степени тяжести по сравнению с монотерапией ниволумабом и монотерапией кабозантинибом. Перед началом лечения и в течение всего периода лечения следует контролировать уровень печеночных ферментов. Следует соблюдать медицинские рекомендации по применению обоих препаратов (см. ОХЛП кабозантиниба).

Контроль повышенного уровня трансаминаз у пациентов с гепатоцеллюлярным раком

У пациентов с гепатоцеллюлярным раком применение ниволумаба следует временно приостановить или отменить без последующего возобновления, начав терапию глюкокортикостероидами в дозе эквивалентной 1-2 мг/кг/сут метилпреднизолона, на основании следующих критериев:

при уровне трансаминаз от 1 до 3-х ВГН в начале лечения с повышением в течение лечения от 5 до 10-ти ВГН - применение ниволумаба следует приостановить.
при уровне трансаминаз от 3 до 5-ти ВГН в начале лечения с повышением в течение лечения от 8 до 10-ти ВГН - применение ниволумаба следует приостановить.
независимо от уровня трансаминаз в начале лечения - при повышении в течение лечения уровня трансаминаз до >10-х ВГН или повышении уровня общего билирубина 3 или 4 степени тяжести - применение ниволумаба следует отменить без последующего возобновления терапии.

Иммуноопосредованные нефрит и почечная дисфункция

При терапии ниволумабом или ниволумабом в комбинации с ипилимумабом были зарегистрированы случаи тяжелого нефрита и почечной дисфункции, поэтому пациенты должны наблюдаться с целью выявления их признаков и симптомов. У большинства пациентов было зарегистрировано бессимптомное повышение уровня сывороточного креатинина. При этом должны быть исключены любые другие причины иммуноопосредованного нефрита. При повышении уровня сывороточного креатинина 4 степени тяжести (от 6-ти ВГН) применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом следует отменить окончательно и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 1-2 мг/кг/сут метилпреднизолона.

При повышении уровня сывороточного креатинина 2 (от 1,5 до 3-х ВГН) или 3 (от 3 до 6-ти ВГН) степени тяжести применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 0,5-1 мг/кг/сут метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом может быть продолжено после того, как начато медленное снижение снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1-2 мг/кг/сут метилпреднизолона и применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом должно быть отменено без последующего возобновления терапии. Иммуноопосредованная эндокринопатия

При терапии ниволумабом или ниволумабом в комбинации с ипилимумабом были зарегистрированы случаи тяжелой эндокринопатии, включая гипотиреоз, гипертиреоз, недостаточность коры надпочечников (включая вторичную недостаточность коры надпочечников), гипофизит (включая гипопитуитаризм), сахарный диабет и диабетический кетоацидоз.

Пациенты должны наблюдаться с целю выявления признаков и симптомов эндокринопатий и изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически во время лечения и основываясь на клинической оценке). У пациентов может развиться усталость, головная боль, изменение психического состояния, боль в животе, необычный ритм работы кишечника и гипотензия или неспецифические симптомы, которые могут иметь сходство с другими состояниями, такими как метастазы в головной мозг или сопутствующие заболевания. В случае отсутствия выявления иной этиологии, развившуюся эндокринопатию следуют считать иммуноопосредованной.

При симптоматическом гипотиреозе применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и, в случае необходимости провести заместительную терапию гормонами щитовидной железы. При симптоматическом гипертиреозе применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и в случае необходимости провести терапию антитиреоидными препаратами. В случае острого тиреоидита должны назначаться глюкокортикостероиды в дозе, эквивалентной 1-2 мг/кг/сут метилпреднизолона. При улучшении состояния пациента применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом может быть продолжено после того, как начато медленное снижение снижения дозы глюкокортикостероидов. Необходимо продолжать наблюдение за функцией щитовидной железы для контроля адекватности проводимой заместительной гормональной терапии гормонами щитовидной железы. При развитии жизнеугрожающего (4 степени тяжести) гипертиреоза и гипотиреоза применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом должно быть отменено.

При симптоматической недостаточности коры надпочечников 2 степени тяжести применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и, в случае необходимости, провести физиологическое замещение глюкокортикостероидов. При тяжелой (3 степени тяжести) или жизнеугрожающей (4 степени тяжести) недостаточности коры надпочечников применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом следует отменить окончательно.

Необходимо продолжать наблюдение за функцией надпочечников и уровнем гормонов для контроля адекватности проводимой заместительной терапии глюкокортикостероидами.

При симптоматическом гипофизите 2-3 степени тяжести применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и провести, в случае необходимости, гормонозаместительную терапию. В случае острого гипофизита назначаются глюкокортикостероиды в дозе , эквивалентной 1-2 мг/кг/сут метилпреднизолона. При улучшении состояния пациента применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом может быть продолжено после того, как начато медленное снижение снижения дозы глюкокортикостероидов. При жизнеугрожающем гипофизите 4 степени терапия ниволумабом или ниволумабом в комбинации с ипилимумабом должна быть отменена окончательно. Необходимо продолжать наблюдение за функцией гипофиза и уровнем гормонов для контроля адекватности проводимой гормонозаместительной терапии.

При симптоматическом диабете применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и провести, в случае необходимости, заместительную терапию инсулином. Необходим мониторинг уровня сахара в крови для контроля адекватности проводимой заместительной терапии инсулином. При развитии жизнеугрожающего диабета 4 степени тяжести применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом должно быть отменено окончательно.

Иммуноопосредованные кожные реакции

При терапии ниволумабом были зарегистрированы случаи развития тяжелой формы сыпи.

При терапии ниволумабом в комбинации с ипилимумабом тяжелые формы сыпи развивались чаще. Применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом следует приостановить при сыпи 3 степени тяжести и отменить без восстановления при 4 степени тяжести. При сыпи тяжелой степени назначается лечение глюкокортикостероидами в дозе, эквивалентной 1-2 мг/кг/сут метилпреднизолона.

Ниволумаб или ниволумаб в комбинации с ипилимумабом следует назначать с осторожностью у пациентов, у которых ранее были зарегистрированы тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами.

Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из них с летальным исходом. При возникновении симптомов или признаков синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом следует приостановить, а пациента необходимо перевести в специализированное отделение для мониторинга состояния и лечения. При подтвержденном синдроме Стивенса-Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе, пациенту рекомендуется полное прекращение применения ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом.

Иммуноопосредованный энцефалит

При терапии ниволумабом или ниволумабом в комбинации с ипилимумабом были зарегистрированы случаи иммуноопосредованного энцефалита при отсутствии ясной альтернативной этиологии. Обследование пациентов с неврологическими симптомами может включать консультацию невролога, МРТ (магнитно-резонансную томографию) головного мозга и люмбальную пункцию (но не ограничиваться ими).

Применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом следует приостановить у пациентов с впервые возникшими неврологическими признаками или симптомами умеренной или тяжелой степени и провести обследование для исключен ия инфекции или других причин неврологических нарушений умеренной или тяжелой степени. При исключении другой этиологии энцефалита, пациентам с иммуноопосредованным энцефалитом следует назначить кортикоиды в дозе, эквивалентной 1-2 мг/кг/сут преднизона, с последующим постепенным снижением дозы глюкокортикостероидов. При развитии иммуноопосредованного энцефалита ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом следует полностью отменить.

Иные иммуноопосредованные нежелательные реакции

Следующие иммуноопосредованные нежелательные реакции были зарегистрированы у менее, чем у 1 % пациентов, получавших лечение ниволумабом или ниволумабом в комбинации с ипилимумабом во время проведения клинических исследований при любом дозировании и типе опухоли: панкреатит, увеит, ирит, ревматическая полимиалгия, демиелинизация, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов), синдром Гийена-Барре, гипопитуитаризм, синдром системного воспалительного ответа, миастенический синдром, энцефалит, гастрит, саркоидоз, дуоденит, двигательная дисфункция, миозит, миокардит, рабдомиолиз, лимфаденит Кикучи, васкулит, апластическая анемия, перикардит. В пострегистрационных наблюдениях на фоне терапии ниволумабом или ниволумабом в комбинации с ипилимумабом были зарегистрированы случаи развития синдрома Фогта-Коянаги-Хорада, гипопаратиреоз и неинфекционный цистит.

При подозрении на развитие иммуноопосредованных нежелательных реакций должна быть проведена их адекватная оценка для подтверждения этиологии и исключения иных причин их появления. Исходя из тяжести нежелательной реакции, применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и начать терапию глюкокортикостероидами. При улучшении состояния пациента прием ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом может быть продолжен после того, как начато медленное снижение дозы глюкокортикостероидов. Ниволумаб или ниволумаб в комбинации с ипилимумабом должен быть отменен без последующего возобновления при проявлении любых рецидивирующих тяжелых иммуноопосредованных нежелательных реакций и любых жизнеугрожающих иммуноопосредованных нежелательных реакций.

При применении ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом были зарегистрированы случаи развития миотоксичности (миозит, миокардит, рабдомиолиз) некоторые со летальным исходом.

Ввиду того, что в некоторых случаях миокардит может протекать бессимптомно, диагностика миокардита требует пристального внимания со стороны лечащего врача. В связи с этим, пациенты с сердечными или сердечно-легочными симптомами должны пройти неотложное диагностическое обследование для оценки состояния миокарда с последующим мониторингом. Тропонин является чувствительным, но не диагностическим маркером миокардита. При подозрении на развитие миокардита безотлагательно начинают лечение высокими дозами глюкокортикостероидов (преднизолоном в дозе 1-2 мг/кг/сут или метилпреднизолоном в дозе 1-2 мг/кг/сут), и проводят срочную консультацию кардиолога с диагностическим обследованием, включающим проведение электрокардиографии, эхокардиографии, а также определение уровня тропонина. Исходя из заключения кардиолога, может понадобиться дополнительное исследование, включающее проведение МРТ сердца.

В случае подтверждения диагноза иммуноопосредованного миокардита применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом должно быть приостановлено. При миокардите 3 степени тяжести применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом должно быть прекращено (см. также таблицу 1).

Отторжение трансплантата солидного органа было зарегистрировано в пострегистрационных наблюдениях у пациентов, получавших терапию PD-1/PD-L1 ингибиторами. Лечение ниволумабом может увеличивать риск отторжения у реципиентов трансплантата солидного органа.

Случаи развития гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ) были зарегистрированы при применении ниволумаба в качестве монотерапии и ниволумаба в комбинации с ипилимумабом. Следует соблюдать осторожность при назначении ниволумаба в качестве монотерапии или в комбинации с ипилимумабом. В случае подтверждения ГЛГ, применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом должно быть прекращено и начато лечение ГЛГ.

Внезапно возникающие и тяжелые реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ), иногда с летальным исходом, были зарегистрированы в пострегистрационных наблюдениях у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию стволовых клеток и впоследствии получавших PD-1/PD-L1 ингибиторы.

Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) после лечения ингибиторами PD-1/PD-L1

Применение ингибиторов PD-1/PD-L1, включая ниволумаб, назначаемых перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), может ассоциироваться с повышенным риском развития связанных с трансплантацией осложнений, включая реакцию ТПХ. Случаи летального исхода были зарегистрированы в рамках клинических исследований. Необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов перенёсших алло-ТГСК для раннего выявления возможных-осложнений, связанных с трансплантацией, на ранних этапах.

Инфузионные реакции

Во время клинических исследований были зарегистрированы случаи развития тяжелых инфузионных реакций.

В случае развития тяжелых или жизнеугрожающих инфузионных реакций, введение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом должно быть прекращено с назначением соответствующей лекарственной терапии. Пациенты с легкой или умеренной степенью выраженности инфузионной реакции могут продолжать терапию ниволумабом или ниволумабом в комбинации с ипилимумабом под непрерывным наблюдением и проведением премедикации в соответствии с действующими стандартами профилактики развития инфузионных реакций.

Особые группы пациентов

Пациенты с симптомами наличия метастатического поражения головного мозга, (или лептоменингеальными метастазами), аутоиммунными заболеваниями в фазе обострения или острой фазе, пациенты, получающие терапию системную иммуносупрессивную терапию, а также пациенты с исходным функциональным статусом по шкале ECOG (Eastern cooperative oncology group - Восточная совместная группа по изучению онкологический заболеваний) ≥ 2 были исключены из всех регистрационных исследований ниволумаба и ниволумаба в комбинации с ипилимумабом. В виду отсутствия данных эффективности и безопасности применения ниволумаба у данных групп пациентов препарат следует применять с осторожностью у данных групп пациентов после тщательной оценки соотношения польза-риск, основанной на индивидуальных показателях.

Вспомогательные вещества

Натрий

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу 480 мг, то есть, по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.

Препарат Нивокад® или препарат Нивокад® в комбинации с ипилимумабом может оказывать несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Из-за возможных нежелательных реакций, таких как усталость, пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или работе с механизмами, пока они не убедятся, что ниволумаб не оказывает на них негативного влияния.

Упаковка

По 4,0 или 10,0 мл препарата помещают во флакон из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренный бромбутиловой резиновой пробкой, с обкаткой алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой типа «flip-off». На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 1 флакону с листком-вкладышем помещают в пачку из картона или по 1 флакону в контурной ячейковой упаковке из ПВХ пленки с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Допускается наклеивание этикетки контроля первого вскрытия на пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке (пачке картонной) для защиты от света при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

Условия транспортирования

Нет данных

Утилизация

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в установленном порядке.

Срок годности

Невскрытый флакон

3 года.

Приготовленный раствор

Химическая и физическая стабильность готового к применению лекарственного препарата подтверждена в течение 168 часов (7 дней) при 2-8 °C, из которых хранение при температуре не выше 25 °С не должно превышать 24 часа.

С микробиологической точки зрения, если метод вскрытия (восстановления, разведения) не препятствует микробной контаминации, лекарственный препарат подлежит немедленному применению.

Если лекарственный препарат не введен немедленно, хранение готового к применению лекарственного препарата и обеспечение условий является обязанностью пользователя.

Условия отпуска

По рецепту

Регистрационные данные

Номер регистрационного удостоверения РФ

ЛП-№(015719)-(РГ-RU)

Дата регистрации

2026-07-08

Дата переоформления

Нет данных

Статус регистрации

Действующий

Производитель

Владелец

ПК-137 ООО

Представительство

БИОКАД АО

Дата окончания действия

2031-07-08

Дата аннулирования

Нет данных

Дата обновления информации

2026-08-24

Показание	Рекомендованная доза препаратов	Длительность терапии
Неоперабельная или метастатическая меланома: - в комбинации с ипилимумабом	Взрослые пациенты и дети в возрасте 12 лет и старше: 1 мг/кг каждые 3 недели² с ипилимумабом 3 мг/кг²	Комбинированная терапия с ипилимумабом - 4 введения. По завершении 4 введений комбинированной терапии, лечение препаратом Нивокад® продолжается в режиме монотерапии до прогрессирования заболевания или развития у пациента непереносимой токсичности.
	Взрослые пациенты и дети в возрасте 12 лет и старше с массой тела ≥40 кг: 240 мг каждые 2 недели² или 480 мг каждые 4 недели²
	Взрослые пациенты и дети в возрасте 12 лет и старше с массой тела меньше 40 кг: 3 мг/кг каждые 2 недели² или 6 мг/кг каждые 4 недели²
Немелкоклеточный рак легкого: - в комбинации с ипилимумабом	3 мг/кг каждые 2 недели² с ипилимумабом 1 мг/кг каждые 6 недель² или 360 мг каждые 3 недели² с ипилимумабом 1 мг/кг каждые 6 недель²	В комбинации с ипилимумабом до прогрессирования заболевания или развития у пациента непереносимой токсичности или не более 24 месяцев у пациентов без прогрессирования заболевания.
Немелкоклеточный рак легкого: - в комбинации с ипилимумабом и платиносодержащей химиотерапией ⁴	360 мг каждые 3 недели² с ипилимумабом 1 мг/кг каждые 6 недель² и платиносодержащей химиотерапией каждые 3 недели	В комбинации с ипилимумабом и платиносодержащей химиотерапией в течение 2 циклов до прогрессирования заболевания или развития у пациента непереносимой токсичности или не более 24 месяцев у пациентов без прогрессирования заболевания.
Неоадъювантное лечение немелкоклеточного рака легкого: - в комбинации с платиносодержащей химиотерапией	360 мг² с платиносодержащей химиотерапией каждые 3 недели	В комбинации с платиносодержащей химиотерапией в течение 3 циклов.
Почечно-клеточный рак: - в комбинации с ипилимумабом	3 мг/кг каждые 3 недели² с ипилимумабом 1 мг/кг²	Комбинированная терапия с ипилимумабом - 4 введения. По завершении 4 введений комбинированной терапии, лечение препаратом Нивокад® продолжается в режиме монотерапии¹ до прогрессирования заболевания или развития у пациента непереносимой токсичности.
Почечно-клеточный рак: - в комбинации с кабозантинибом	240 мг каждые 2 недели² или 480 мг каждые 4 недели² с кабозантинибом 40 мг внутрь один раз в день	В комбинации с кабозантинибом лечение препаратом Нивокад® должно продолжаться до прогрессирования заболевания, до непереносимой токсичности или до 24 месяцев у пациентов без прогрессирования заболевания. Лечение кабозантинибом следует продолжать до прогрессирования заболевания или до развития у пациента непереносимой токсичности.
Гепатоцеллюлярный рак: - в комбинации с ипилимумабом	1 мг/кг каждые 3 недели² с ипилимумабом 3 мг/кг²	Комбинированная терапия с ипилимумабом - 4 введения. По завершении 4 введений комбинированной терапии, лечение препаратом Нивокад® продолжается в режиме монотерапии¹ до прогрессирования заболевания или развития у пациента непереносимой токсичности.
Колоректальный рак: - в комбинации с ипилимумабом	3 мг/кг каждые 3 недели²с ипилимумабом 1 мг/кг²	Комбинированная терапия с ипилимумабом - 4 введения. По завершении 4 введений комбинированной терапии, лечение препаратом Нивокад® продолжается в режиме монотерапии¹ до прогрессирования заболевания или развития у пациента непереносимой токсичности.
Мезотелиома плевры: - в комбинации с ипилимумабом	360 мг каждые 3 недели² с ипилимумабом 1 мг/кг каждые 6 недель²	В комбинации с ипилимумабом до прогрессирования заболевания, развития непереносимой токсичности или не более 24 месяцев у пациентов без прогрессирования заболевания.
Рак желудка или пишеводно-желудочного перехода или аденокарцинома пищевода: - в комбинации с фторпиримидин- и платиносодержащей химиотерапией.	360 мг с фторпиримидин- и платиносодержащей химиотерапией каждые 3 недели²или 240 мг с фторпиримидин- и платиносодержащей химиотерапией каждые 2 недели²	В комбинации с химиотерапией до прогрессирования заболевания, развития непереносимой токсичности или не более 24 месяцев у пациентов без прогрессирования заболевания.
Плоскоклеточный рак пищевода: - в комбинации с фторпиримидин- и платиносодержащей химиотерапией	240 мг с фторпиримидин- и платиносодержащей химиотерапией каждые 2 недели²или 480 мг с фторпиримидин- и платиносодержащей химиотерапией каждые 4 недели²	В комбинации с химиотерапией до прогрессирования заболевания, развития непереносимой токсичности или не более 24 месяцев у пациентов без прогрессирования заболевания.
Плоскоклеточный рак пищевода: - в комбинации с ипилимумабом	3 мг/кг каждые 2 недели² с ипилимумабом 1 мг/кг каждые 6 недель² или 360 мг каждые 3 недели² с ипилимумабом 1 мг/кг каждые 6 недель²	В комбинации с ипилимумабом до прогрессирования заболевания, развития непереносимой токсичности или не более 24 месяцев у пациентов без прогрессирования заболевания.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции	Тяжесть	Модификация лечения
Иммуноопосредованный пневмонит	Пневмонит 2 степени тяжести.	Приостановить прием препарата Ниволумаб или препарата Ниволумаб с ипилимумабом до исчезновения симптомов, положительной рентгенологической динамики и купирования нежелательных реакций на фоне терапии глюкокортикостероидами.
Иммуноопосредованный пневмонит	Пневмонит 3 или 4 степени тяжести	Отмена препарата Нивокад® или препарата Нивокад® с ипилимумабом без последующего возобновления терапии.
Иммуноопосредованный колит	Диарея или колит 2 степени тяжести	Приостановить прием препарата Нивокад® или препарата Нивокад® с ипилимумабом до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций на фоне терапии глюкокортикостероидами в случае необходимости.
	Диарея или колит 3 степени тяжести (монотерапия ниволумабом)	Приостановить прием препарата Нивокад® до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций на фоне терапии глюкокортикостероидами.
	Диарея или колит 3 степени тяжести (ниволумаб в комбинации с ипилимумабом)	Отмена обоих препаратов без последующего возобновления терапии.
	Диарея или колит 4 степени тяжести	Отмена препарата Нивокад® или препарата Нивокад® с ипилимумабом без последующего возобновления терапии.
Иммуноопосредованный гепатит Примечание: для пациентов с почечно-клеточным раком с повышенным уровнем печеночных ферментов, получающих препарат Нивокад® в комбинации с кабозантинибом, см. Рекомендации по отмене и пропуску дозы, приведенные в этом разделе.	Пациенты с нормальными уровнями аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и уровнем билирубина на момент начала лечения:
	Повышение уровней АСТ, АЛТ или уровня общего билирубина 2 степени тяжести	Приостановить прием препарата Нивокад® или препарата Нивокад® с ипилимумабом до возвращения лабораторных показателей к исходному уровню и купирования нежелательных реакций на фоне терапии глюкокортикостероидами в случае необходимости.
	Повышение уровня АСТ, АЛТ от или уровня общего билирубина 3 или 4 степени тяжести	Отмена препарата Нивокад® или препарата Нивокад® с ипилимумабом без последующего возобновления терапии.
	Пациенты с гепатоцеллюлярным раком с повышенными уровнями АСТ/АЛТ на момент начала лечения:
	- АСТ/АЛТ от 1 до 3-х ВГН (верхняя граница нормы) на момент начала лечения с повышением в течение лечения от 5 до 10-ти ВГН - АСТ/АЛТ от 3 до 5-ти ВГН на момент начала лечения с повышением в течение лечения от 8 до 10-ти ВГН	Приостановить прием препарата Нивокад® до возвращения лабораторных показателей к исходному уровню и купирования нежелательных реакций на фоне терапии глюкокортикостероидами.
	Повышение уровней АСТ/АЛТ в течение лечения до 10-ти ВГН (независимо от уровня в начале лечения) или повышение уровня общего билирубина 3 или 4 степени тяжести	Отмена препарата Нивокад® без последующего возобновления терапии.
Иммуноопосредованные нефрит и почечная дисфункция	Повышение уровня креатинина от 1,5 до 3-х ВГН (2 степени тяжести) или от 3 до 6-ти ВГН (3 степени тяжести)	Приостановить прием препарата Нивокад® или препарата Нивокад® с ипилимумабом до возвращения уровня креатинина к исходному уровню и купирования нежелательных реакций на фоне терапии глюкокортикостероидами.
Иммуноопосредованные нефрит и почечная дисфункция	Повышение уровня креатинина от 6-ти ВГН (4 степени тяжести)	Отмена препарата Нивокад® или препарата Нивокад® с ипилимумабом без последующего возобновления терапии.
Иммуноопосредованная эндокринопатия	Симптоматическая эндокринопатия 2 или 3 степени тяжести (включая гипотиреоз, гипертиреоз, гиаофизит) Недостаточность коры надпочечников 2 степени тяжести Диабет 3 степени тяжести	Приостановить прием препарата Нивокад® или препарата Нивокад® с ипилимумабом до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций на фоне терапии глюкокортикостероидами (в случае необходимости снятия симптомов острого воспаления). Прием препарата Нивокад® или препарата Нивокад® с ипилимумабом следует продолжать при наличии адекватной заместительной гормональной терапии при условии отсутствия симптомов нежелательных реакций.
Иммуноопосредованная эндокринопатия	Эндокринопатия 4 степени тяжести (включая гипотиреоз, гипертиреоз, гипофизит) Недостаточность коры надпочечников 3 или 4 степени тяжести Диабет 4 степени тяжести	Отмена препарата Нивокад® или препарата Нивокад® с ипилимумабом без последующего возобновления терапии.
Иммуноопосредованные кожные реакции	Сыпь 3 степени тяжести.	Приостановить прием препарата Нивокад® или препарата Нивокад® с ипилимумабом до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций на фоне терапии глюкокортикостероидами.
	Подозрение на синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз	Приостановить прием препарата Нивокад® или препарата Нивокад® с ипилимумабом.
	Сыпь 4 степени тяжести Подтвержденный синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз	Отмена препарата Нивокад® или препарата Нивокад® с ипилимумабом без последующего возобновления терапия.
Иммуноопосредованный энцефалит	Впервые выявленные неврологические признаки или симптомы от умеренной до тяжелой степени тяжести	Приостановить прием препарата Нивокад® или препарата Нивокад® с ипилимумабом до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций на фоне терапии глюкокортикостероидами.
Иммуноопосредованный энцефалит	Иммуноопосредованный энцефалит	Отмена препарата Нивокад® или препарата Нивокад® с ипилимумабом без последующего возобновления терапия.
Иммуноопосредованный миокардит	Миокардит 2 степени тяжести	Приостановить прием препарата Нивокад® или препарата Нивокад® с ипилимумабом до купирования симптомов и завершения лечения глюкокортикостероидами. После восстановления может быть рассмотрен вопрос о возобновлении терапии.
Иммуноопосредованный миокардит	Миокардит 3 степени тяжести	Отмена препарата Нивокад® или препарата Нивокад® с ипилимумабом без последующего возобновления терапии.
Прочие иммуноопосредованные нежелательные реакции	Нежелательные реакции 3 степени тяжести (впервые выявленные)	Приостановить прием препарата Нивокад® или препарата Нивокад® с ипилимумабом до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций на фоне терапии глюкокортикостероидами.
Прочие иммуноопосредованные нежелательные реакции	Нежелательные реакции 4 степени тяжести или повторные случаи нежелательных реакций 3 степени тяжести. Сохранение нежелательных реакций 2 или 3 степени тяжести несмотря на модификацию лечения. Невозможность снижения суточной дозы глюкокортикостероидов до эквивалентной 10 мг преднизона.	Отмена препарата Нивокад® или препарата Нивокад® с ипилимумабом без последующего возобновления терапии.

Нивокад® (Nivocad)

Общая информация

Устаревшее наименование

Владелец

Номер регистрационного удостоверения РФ

Действующее вещество (МНН)

Лекарственная форма ГРЛС

Форма выпуска / дозировка

Состав

Описание препарата

Фармако-терапевтическая группа

Входит в перечень

Характеристика

Коды и индексы

АТХ код

МКБ-10 код

DrugBank ID

Фармакологическое действие

Механизм действия

Иммунологические свойства

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Применение

Показания

Противопоказания

С осторожностью

Беременность и лактация

Фертильность

Рекомендации по применению

Инструкция по использованию

Побочные эффекты

Передозировка

Взаимодействия

Особые указания

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.

Упаковка

Условия хранения

Условия транспортирования

Утилизация

Срок годности

Условия отпуска

Регистрационные данные

Номер регистрационного удостоверения РФ

Дата регистрации

Дата переоформления

Статус регистрации

Производитель

Владелец

Представительство

Дата окончания действия

Дата аннулирования

Дата обновления информации